Sagrada®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SAGRADE® (SAGRADA)

Composición:

Principio activo: prasugrel;

1 tableta contiene prasugrel 10 mg;

Excipientes: crospovidona (tipo A); lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; celulosa microcristalina (E 460); estearato de sacarosa.

Mezcla de recubrimiento: Opadry II 32K230012 Orange*.

* La mezcla seca para recubrimiento contiene: hipromelosa (E 464) (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, con superficie biconvexa y con la inscripción «F2» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Prasugrel.

Código ATC B01AC22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Prasugrel es un inhibidor de la activación y agregación plaquetaria mediante la unión irreversible de su metabolito activo a los receptores de ADP de clase P2Y12 en las plaquetas. Dado que las plaquetas participan en la aparición y/o progresión de complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica, la supresión de la función plaquetaria puede conducir a una reducción en la frecuencia de eventos cardiovasculares, como muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Tras una dosis de carga de prasugrel de 60 mg, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP ocurre a los 15 minutos con ADP 5 μM y a los 30 minutos con ADP 20 μM. La inhibición máxima de la agregación plaquetaria inducida por ADP con prasugrel es del 83 % con ADP 5 μM y del 79 % con ADP 20 μM. En ambos casos, al menos el 50 % de inhibición de la agregación plaquetaria se alcanza en el 89 % de sujetos sanos y pacientes con aterosclerosis estable dentro de la primera hora. La inhibición mediada por prasugrel de la agregación plaquetaria muestra una baja variabilidad interindividual (9 %) e intra-individual (12 %), tanto con ADP 5 μM como con ADP 20 μM. La inhibición media en estado estacionario de la agregación plaquetaria fue del 74 % y 69 %, respectivamente, para ADP 5 μM y ADP 20 μM, alcanzándose entre los días 3 y 5 tras la administración de la dosis de mantenimiento de prasugrel 10 mg tras una dosis de carga previa de 60 mg. Más del 98 % de los sujetos presentaron ≥ 20 % de inhibición de la agregación plaquetaria durante la terapia de mantenimiento.

La agregación plaquetaria tras la finalización del tratamiento con prasugrel vuelve gradualmente a los valores basales: entre 7 y 9 días tras una dosis única de carga de prasugrel de 60 mg y dentro de los 5 días tras la interrupción de la dosis de mantenimiento en estado de equilibrio.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

Tras la administración de 75 mg de clopidogrel una vez al día durante 10 días, 40 voluntarios sanos fueron cambiados a prasugrel 10 mg una vez al día, con o sin dosis de carga de 60 mg. Se observó una inhibición de la agregación plaquetaria similar o mayor con prasugrel. El cambio con dosis de carga de prasugrel 60 mg favorece una inhibición más rápida y potente de las plaquetas. Tras una dosis de carga de clopidogrel (con ácido acetilsalicílico) de 900 mg, 56 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) recibieron prasugrel 10 mg una vez al día o clopidogrel 150 mg una vez al día durante 14 días, seguido de clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg durante otros 14 días. Se observó una inhibición más potente de la agregación plaquetaria en los pacientes que cambiaron a prasugrel 10 mg en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel 150 mg. En un estudio con 276 pacientes con SCA (síndrome coronario agudo) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), el cambio desde una dosis de carga inicial de 600 mg de clopidogrel o placebo administrado al ingreso hospitalario antes de la angiografía coronaria a una dosis de carga de prasugrel 60 mg administrada durante la intervención coronaria percutánea resultó en un aumento similar de la inhibición de la agregación plaquetaria durante las 72 horas del estudio.

Eficacia y seguridad clínicas.

Síndrome coronario agudo (SCA)

En el estudio TRITON de fase 3, se comparó prasugrel con clopidogrel, ambos administrados junto con ácido acetilsalicílico (AAS) y otros medicamentos según las prácticas estándar de tratamiento. TRITON es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, que incluyó a 13 608 pacientes con SCA de riesgo moderado o alto de desarrollar angina inestable (AI)/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAM sin ST) e infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAM con ST), a quienes se realizó ICP.

Los pacientes con AI/IAM sin ST dentro de las 72 horas desde el inicio de los síntomas, o IAM con ST entre 12 horas y 14 días desde el inicio de los síntomas, fueron seleccionados aleatoriamente tras la evaluación de la anatomía coronaria. Los pacientes con IAM con ST dentro de las 12 horas desde el inicio de los síntomas, para quienes se planificó ICP primaria, pudieron ser seleccionados sin evaluación previa de la anatomía coronaria. A todos los pacientes se administró la dosis de carga en cualquier momento entre la aleatorización y hasta una hora después de salir del laboratorio de cateterismo.

Los pacientes seleccionados recibieron prasugrel (dosis de carga de 60 mg, seguida de 10 mg una vez al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg una vez al día), con una duración media del tratamiento de 14,5 meses (máximo 15 meses, mínimo 6 meses). Todos los pacientes también recibieron AAS (75–325 mg una vez al día). El criterio de exclusión fue el uso de cualquier tiopiridina en los 5 días previos a la inclusión en el estudio. Otros tratamientos, como heparina e inhibidores de GPIIb/IIIa, se administraron según criterio médico. Aproximadamente el 40 % de los pacientes (en cada grupo de tratamiento) recibieron inhibidores de GPIIb/IIIa durante la ICP (no se dispone de información sobre el tipo específico de inhibidor de GPIIb/IIIa utilizado). Aproximadamente el 98 % de los pacientes (en cada grupo de tratamiento) recibieron antitrombínicos (heparina, heparina de bajo peso molecular, bivalirudina u otros agentes) directamente durante la ICP.

El criterio de eficacia fue el tiempo hasta el primer evento de infarto de miocardio no mortal (IAM), accidente cerebrovascular no mortal o muerte por causa cardiovascular. El análisis del punto final combinado en toda la población de pacientes con SCA (población combinada de AI/IAM sin ST e IAM con ST) mostró una ventaja estadísticamente significativa de prasugrel frente a clopidogrel en el grupo de pacientes con AI/IAM sin ST (p < 0,05).

Población total con SCA

Prasugrel demostró mayor eficacia que clopidogrel en la reducción de la frecuencia del punto final combinado primario, así como de los puntos finales secundarios, incluyendo trombosis de stent (ver tabla 1). Las ventajas del uso de prasugrel se observaron desde los primeros 3 días y se mantuvieron hasta el final del estudio. Esta mayor eficacia se asoció con un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). En la población de pacientes, el 92 % eran de raza caucásica, el 26 % mujeres y el 39 % tenían ≥ 65 años. La eficacia de prasugrel no dependió del tratamiento concomitante, incluyendo heparina/heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina, inhibidores intravenosos de GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La eficacia de prasugrel tampoco dependió de la dosis de AAS (75–325 mg una vez al día). El uso de anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios no estudiados y antiinflamatorios no esteroideos (uso prolongado) no estuvo permitido en el estudio TRITON. En toda la población con SCA, prasugrel se asoció con una menor frecuencia de muerte cardiovascular, IAM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en comparación con clopidogrel, independientemente de las características basales como edad, sexo, peso corporal, región geográfica, uso de inhibidores de GPIIb/IIIa o tipo de stent.

La ventaja se debió principalmente a una reducción significativa en los casos de IAM no mortal (ver tabla 1). En pacientes con diabetes, también se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado primario y de todos los puntos finales combinados secundarios.

Las ventajas del tratamiento con prasugrel son menos evidentes en pacientes ≥ 75 años en comparación con pacientes < 75 años. Los pacientes ≥ 75 años tuvieron un mayor riesgo de hemorragias, incluyendo hemorragias fatales (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Para pacientes ≥ 75 años con diabetes, IAM con ST, alto riesgo de trombosis de stent o recurrencia de enfermedad, el beneficio del uso de prasugrel fue más evidente.

En pacientes con antecedentes de ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular isquémico ocurrido más de 3 meses antes del inicio del tratamiento con prasugrel, no se observó una reducción del punto final combinado primario.

Tabla 1

Pacientes con resultados en el análisis primario de TRITON

En toda la población con SCA, el análisis de cada uno de los puntos finales secundarios mostró ventajas significativas (p < 0,001) de prasugrel frente a clopidogrel. Entre ellos se incluyen la incidencia de trombosis de stent definida como clara o probable al final del estudio (0,9 % y 1,8 %, respectivamente; razón de riesgo 0,498; IC 0,364, 0,683); muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o necesidad de revascularización de urgencia de la arteria diana durante los 30 días siguientes (5,9 % y 7,4 %, respectivamente; HR 0,784; IC 0,688, 0,894); todos los casos de muerte, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal hasta el final del estudio (10,2 % y 12,1 %, respectivamente; RR [razón de riesgos] 0,831; IC 0,751, 0,919); muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o rehospitalización por episodio isquémico cardiaco hasta el final del estudio (11,7 % y 13,8 %, respectivamente; RR 0,838; IC 0,762, 0,921). El análisis de muertes por todas las causas no mostró diferencias significativas entre prasugrel y clopidogrel en toda la población de pacientes con SCA (2,76 % y 2,90 %, respectivamente), en la población de pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (2,58 % y 2,41 %, respectivamente) ni en la población de pacientes con infarto con elevación del segmento ST (3,28 % y 4,31 %, respectivamente).

El tratamiento con prasugrel se asocia con una reducción del 50 % en la probabilidad de trombosis de stent durante el período de observación de 15 meses. La reducción en la probabilidad de trombosis de stent con prasugrel se observó tanto durante los primeros 30 días como después de los 30 días, tanto para stents metálicos como para stents con recubrimiento medicado.

En pacientes que sobrevivieron a eventos isquémicos, el tratamiento con prasugrel se asoció con una reducción en la frecuencia de puntos finales primarios posteriores (7,8 % para prasugrel y 11,9 % para clopidogrel).

Aunque con prasugrel se observó un aumento en las hemorragias, el análisis del punto final combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y hemorragia mayor no relacionada con derivación aortocoronaria (DAC), según la clasificación de TIMI (TIMI: Comité de Investigación sobre Trombólisis en Infarto de Miocardio), mostró ventaja de prasugrel frente a clopidogrel (razón de riesgos 0,87, IC 95 % 0,79–0,95, p = 0,004).

En el estudio TRITON, por cada 1000 pacientes que tomaron prasugrel hubo 22 pacientes menos con infarto de miocardio y 5 más con hemorragias mayores según la clasificación de TIMI, no relacionadas con DAC, en comparación con los pacientes que tomaron clopidogrel.

Los resultados de un estudio farmacodinámico/farmacogenómico con 720 pacientes asiáticos con ECV demostraron que prasugrel logra un mayor grado de inhibición plaquetaria en comparación con clopidogrel, y que el régimen de dosis de carga de 60 mg / dosis de mantenimiento de 10 mg es adecuado para sujetos asiáticos con peso inferior a 60 kg y edad inferior a 75 años (ver sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio de 30 meses (TRILOGY-ACS) con 9326 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST que recibieron tratamiento médico sin revascularización (indicación no aprobada), prasugrel no redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con clopidogrel. La frecuencia de hemorragias mayores según la clasificación de TIMI (incluyendo hemorragias amenazantes para la vida, mortales e intracraneales) fue similar en pacientes que recibieron prasugrel y clopidogrel. En el estudio, mediante aleatorización ciega, se seleccionaron pacientes mayores de 75 años o con peso corporal inferior a 60 kg (N = 3022), que tomaron 5 mg de prasugrel. Al igual que en pacientes menores de 75 años y con peso corporal ≥ 60 kg que recibieron 10 mg de prasugrel, no hubo diferencias en la frecuencia de eventos cardiovasculares entre los pacientes que tomaron 5 mg de prasugrel y los que tomaron 75 mg de clopidogrel. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en pacientes que recibieron 5 mg de prasugrel y en aquellos que recibieron 75 mg de clopidogrel. Prasugrel 5 mg tuvo un efecto antiagregante mayor que clopidogrel 75 mg. Prasugrel debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 75 años y en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En un estudio de 30 días (ACCOAST) con 4033 pacientes con infarto sin elevación del segmento ST y niveles elevados de troponina, a quienes se planeaba realizar coronariografía seguida de ICP en un plazo de 2 a 48 horas tras la aleatorización, los sujetos que recibieron prasugrel con dosis de carga de 30 mg aproximadamente 4 horas antes de la coronariografía y una dosis adicional de carga de 30 mg durante la ICP (n = 2037) tuvieron un mayor riesgo de hemorragia postprocedimiento no relacionada con DAC y no obtuvieron beneficios adicionales en comparación con los pacientes que recibieron dosis de carga completa de 60 mg durante la ICP (n = 1996). En particular, prasugrel no redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, revascularización de urgencia o tratamiento con inhibidores de glucoproteína (GP) IIb/IIIa durante los 7 días posteriores a la aleatorización en los sujetos que recibieron prasugrel antes de la coronariografía, en comparación con aquellos que recibieron dosis de carga completa de prasugrel durante la ICP. El grado de logro del objetivo principal de seguridad respecto a hemorragias mayores según la clasificación de TIMI (DAC y complicaciones no relacionadas con DAC) durante los 7 días posteriores a la aleatorización en todos los pacientes tratados fue significativamente peor en los sujetos que recibieron prasugrel antes de la coronariografía en comparación con aquellos que recibieron dosis de carga completa durante la ICP. Por lo tanto, en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST a quienes se realiza coronariografía dentro de las 48 horas posteriores al ingreso, la dosis de carga debe administrarse durante la ICP (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Población pediátrica

En un estudio se evaluó el uso de prasugrel (n = 171) frente a placebo (n = 170) en pacientes de 2 a 18 años con anemia falciforme para reducir la crisis vasooclusiva en un estudio de fase III. El estudio no alcanzó ninguno de los puntos finales primarios ni secundarios. En general, no se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de prasugrel (como monoterapia) en este grupo de pacientes.

Farmacocinética.

Prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente in vivo a metabolitos activos e inactivos. El área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) muestra una variabilidad interindividual media y baja (27 %) y una variabilidad intra-individual baja (19 %). Los parámetros farmacocinéticos de prasugrel son similares en voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes que han sido sometidos a ICP.

Absorción

Tras la administración oral, prasugrel se absorbe y metaboliza rápidamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) del metabolito activo en plasma es de aproximadamente 0,5 horas tras la dosis. La AUC del metabolito activo aumenta proporcionalmente con la dosis terapéutica del fármaco.

En voluntarios sanos, una comida rica en grasas y calorías no afecta la AUC del metabolito activo, pero reduce la Cmáx en un 49 % y aumenta el Tmáx de 0,5 a 1,5 horas. En el estudio TRITON, prasugrel se administró independientemente de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, prasugrel puede tomarse con o sin alimentos, aunque la administración de la dosis de carga en ayunas puede proporcionar un inicio de acción más rápido (ver sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

La unión del metabolito activo de prasugrel al albúmina plasmática humana es del 98 %.

Metabolismo

Prasugrel no se detecta en plasma tras la administración oral. Prasugrel se hidroliza rápidamente en el intestino a un tiolactona, que luego se convierte en el metabolito activo principalmente por isoformas del citocromo P450, como CYP3A4 y CYP2B6, y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo se transforma en dos metabolitos inactivos mediante metilación S o conjugación con cisteína.

En voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes con SCA que tomaron prasugrel, no se observó influencia de las variaciones genéticas en las isoformas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 sobre los parámetros farmacocinéticos de prasugrel ni sobre la inhibición de la agregación plaquetaria.

Eliminación

Aproximadamente el 68 % de prasugrel se excreta por orina y aproximadamente el 27 % por heces en forma de metabolitos inactivos. La vida media de eliminación (T1/2) del metabolito activo es de aproximadamente 7,4 horas (intervalo de 2 a 15 horas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Un estudio realizado muestra que en voluntarios sanos de 20 a 80 años, la farmacocinética de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria no dependen de la edad del paciente. La AUC del metabolito activo es un 19 % mayor en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) en comparación con pacientes menores de 75 años. Prasugrel debe usarse con precaución en pacientes de 75 años o más debido al riesgo potencial de hemorragia en esta población (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). En un estudio con pacientes con enfermedad aterosclerótica estable, el valor de AUC del metabolito activo en pacientes de 75 años o más que tomaron 5 mg de prasugrel fue aproximadamente la mitad que en pacientes de 65 años que tomaron 10 mg de prasugrel, y en los pacientes que tomaron 5 mg de prasugrel se observó una reducción de su efecto antiagregante.

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según la escala de Child-Pugh). La farmacocinética de prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y en voluntarios sanos. La farmacocinética y farmacodinámica de prasugrel no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh). El uso de prasugrel está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con insuficiencia renal terminal (IRT). La farmacocinética de prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia renal moderada (velocidad de filtración glomerular de 30–50 ml/min/1,73 m² de superficie corporal) y en voluntarios sanos. La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por prasugrel también fue comparable en pacientes con IRT que requieren hemodiálisis y en voluntarios sanos, aunque en los pacientes con IRT la Cmáx y la AUC del metabolito activo se redujeron en un 51 % y 42 %, respectivamente.

Peso corporal. La AUC del metabolito activo de prasugrel es aproximadamente un 30–40 % mayor en voluntarios sanos y pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 60 kg. Prasugrel debe usarse con precaución en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg debido al riesgo potencial de hemorragia en esta población (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio con pacientes con aterosclerosis estable, la AUC media del metabolito activo en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg que tomaron 5 mg de prasugrel fue un 38 % menor que en pacientes con peso corporal ≥ 60 kg que tomaron 10 mg de prasugrel, aunque el efecto antiagregante con la dosis de 5 mg de prasugrel fue similar al de la dosis de 10 mg.

Origen étnico. En estudios farmacológicos clínicos, la AUC del metabolito activo (ajustada por peso corporal) fue aproximadamente un 19 % mayor en individuos de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. No se observaron diferencias entre individuos de nacionalidad china, japonesa y coreana. En individuos de raza negra y de origen latinoamericano, la exposición fue comparable a la de individuos de raza caucásica. No se requiere ajuste de dosis según el origen étnico.

Sexo. En voluntarios sanos y pacientes, los parámetros farmacocinéticos de prasugrel no difieren entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes menores de 18 años. La farmacocinética y farmacodinámica de prasugrel no se han estudiado en niños y adolescentes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prasugrel en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de complicaciones aterotrombóticas en adultos con síndrome coronario agudo [es decir, angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMS-STEMI) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMC-STEMI)], a quienes se realiza una intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o diferida.

El medicamento Sagrada® 10 mg se administra a adultos con un peso corporal superior a 60 kg y edad inferior a 75 años.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hemorragia activa.

Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).

Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Warfarina. No se ha estudiado la administración concomitante de prasugrel con derivados de cumarina distintos de la warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, warfarina (u otros derivados de cumarina) y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No se ha estudiado la interacción con AINE (uso prolongado). Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, los AINE (uso prolongado), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prasugrel puede administrarse simultáneamente con medicamentos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluyendo estatinas), o con medicamentos que son inductores o inhibidores de las enzimas P450. Prasugrel también puede administrarse simultáneamente con AAS, heparina, digoxina y medicamentos que aumentan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones e inhibidores de los receptores H2. Aunque prasugrel no ha sido estudiado en ensayos específicos de interacción, en estudios clínicos de fase 3 fue administrado conjuntamente con heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina e inhibidores GP IIb/IIIa (no se dispone de información sobre el tipo de inhibidor GP IIb/IIIa utilizado), sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Efecto de otros medicamentos sobre prasugrel

AAS. Prasugrel debe tomarse junto con AAS. Aunque la interacción farmacodinámica con AAS puede aumentar el riesgo de hemorragia, la eficacia y seguridad del prasugrel han sido demostradas en pacientes que recibieron prasugrel junto con AAS.

Heparina. La administración intravenosa única en bolo de heparina no fraccionada (100 UI/kg) no altera significativamente la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel. Asimismo, prasugrel no modifica significativamente el efecto de la heparina sobre la coagulación. Por lo tanto, ambos medicamentos pueden administrarse conjuntamente. Sin embargo, el riesgo de hemorragia puede aumentar con la administración concomitante de prasugrel y heparina.

Estatinas. La atorvastatina (80 mg/día) no alteró la farmacocinética de prasugrel ni la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel. Por consiguiente, no se espera que las estatinas, que son sustratos del CYP3A, afecten la farmacocinética de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico. La administración diaria conjunta de ranitidina (bloqueador de los receptores H2) o lansoprazol (inhibidor de la bomba de protones) no alteró el AUC ni el Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero redujo la Cmax en un 14 % y un 29 %, respectivamente. En estudios clínicos de fase 3, prasugrel fue administrado independientemente de la administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones o un bloqueador de los receptores H2. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg sin inhibidores de la bomba de protones puede proporcionar un inicio de acción más rápido.

Inhibidores del CYP3A. La ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor selectivo y potente del CYP3A4 y CYP3A5, no afectó la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel ni el AUC y el Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero redujo la Cmax entre un 34 % y un 46 %. Por lo tanto, los inhibidores del CYP3A, como los antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino y jugo de pomelo, no deberían tener un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolito activo.

Inductores del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/día), un potente inductor del CYP3A y CYP2B6 y un inductor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP2C8, no altera significativamente la farmacocinética de prasugrel. Por lo tanto, se espera que los inductores conocidos del CYP3A, como la rifampicina, la carbamazepina y otros inductores del citocromo P450, no afecten significativamente la farmacocinética del metabolito activo.

Morfina y otros opioides. Se observa un retraso y una reducción del efecto de los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo prasugrel y su metabolito activo, en pacientes con SCA que recibieron morfina. Esta interacción puede estar relacionada con la disminución de la motilidad gastrointestinal y podría afectar a otros opioides. La relevancia clínica es desconocida, pero los datos disponibles sugieren una posible reducción de la eficacia de prasugrel cuando se administra junto con morfina. En pacientes con SCA que requieran morfina y en quienes una inhibición rápida de P2Y12 sea crítica, debe considerarse el uso de un inhibidor de P2Y12 por vía parenteral.

Efecto de prasugrel sobre otros medicamentos

Digoxina. Prasugrel no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9. Prasugrel no inhibe el CYP2C9, ya que no afectó la farmacocinética de la S-warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, warfarina y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos metabolizados por el CYP2B6. Prasugrel es un inhibidor débil del CYP2B6. En voluntarios sanos, prasugrel redujo el efecto de la hidroxibupropiona, metabolito de bupropión mediado por CYP2B6, en un 23 %. Este efecto probablemente solo represente un problema clínico si prasugrel se administra junto con medicamentos para los que CYP2B6 es la única vía metabólica y que tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclofosfamida, efavirenz).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

En estudios clínicos de fase III (TRITON), los criterios clave de exclusión fueron riesgo elevado de hemorragia; anemia; trombocitopenia; antecedentes de lesiones intracraneales patológicas. Los pacientes con SCA que habían sufrido un IAM y que recibieron prasugrel junto con AAS presentaron un mayor riesgo de hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI. Por lo tanto, el uso de prasugrel en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe considerarse únicamente cuando el beneficio en la prevención de eventos isquémicos supere el riesgo de hemorragias graves. Esto incluye los siguientes grupos de pacientes:

• con edad ≥ 75 años (ver más abajo);
• con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a trauma reciente, cirugía reciente, hemorragia gastrointestinal reciente o recurrente o enfermedad ulcerosa activa);
• con peso corporal < 60 kg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Para estos pacientes, no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg; debe usarse una dosis de mantenimiento de 5 mg;
• que toman simultáneamente medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia, incluyendo anticoagulantes orales, clopidogrel, AINEs y fármacos fibrinolíticos.

En pacientes con hemorragia activa que requieran reversión del efecto farmacológico de prasugrel, puede ser conveniente la transfusión de plaquetas.

El uso de prasugrel en pacientes de 75 años o más generalmente no se recomienda y debe emplearse con precaución y solo tras una evaluación individual cuidadosa del balance beneficio/riesgo, en la que el médico haya determinado que los beneficios en la prevención de eventos isquémicos superan el riesgo de hemorragias graves. En estudios clínicos de fase III, este grupo de pacientes presentó un mayor riesgo de hemorragia, incluyendo hemorragias fatales, en comparación con pacientes menores de 75 años. Si es necesario, debe usarse una dosis de mantenimiento más baja (5 mg); no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos en diálisis, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada. Estos pacientes pueden tener un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, prasugrel debe usarse con precaución en estos pacientes.

Los pacientes deben ser informados de que puede requerirse más tiempo de lo habitual para detener una hemorragia cuando toman prasugrel (en combinación con AAS), y deben informar a su médico sobre cualquier hemorragia inusual (lugar o duración).

Riesgo de hemorragia relacionado con el momento de administración de la dosis de carga en pacientes con IAM con elevación del segmento ST

En un estudio clínico en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (estudio ACCOAST), en los que se planeaba realizar angiografía coronaria entre 2 y 48 horas tras la aleatorización, la dosis de carga de prasugrel administrada aproximadamente 4 horas antes de la angiografía coronaria incrementó el riesgo de hemorragias mayores y menores periprocedimiento en comparación con la dosis de carga de prasugrel administrada durante la angioplastia. Por lo tanto, en pacientes con SCA/IAM con elevación del segmento ST en los que la angiografía coronaria se realiza dentro de las 48 horas posteriores al ingreso, la dosis de carga debe administrarse durante la angioplastia (ver secciones «Farmacodinamia», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Cirugía

Los pacientes deben informar a su médico, incluyendo al dentista, sobre el uso de prasugrel antes de planificar intervenciones quirúrgicas o al iniciar nuevos medicamentos.

Si un paciente necesita someterse a una cirugía programada y el efecto antiagregante no es deseado, debe suspenderse el tratamiento con prasugrel 7 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes sometidos a una cirugía de revascularización miocárdica (CABG), puede observarse un aumento (hasta 3 veces) en la frecuencia y gravedad de las hemorragias durante los 7 días posteriores a la suspensión de prasugrel.

El beneficio y el riesgo del uso de prasugrel deben evaluarse cuidadosamente en pacientes en los que no se ha definido la anatomía coronaria y en los que podría ser necesaria una CABG de urgencia.

Hipersensibilidad, incluyendo angioedema

Se han notificado casos de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, en pacientes que recibieron prasugrel, incluso en aquellos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a otras tiopiridinas.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Se han notificado casos de PTT asociados al tratamiento con prasugrel. La PTT es una enfermedad grave que puede provocar consecuencias fatales y requiere tratamiento inmediato.

Lactosa

Si el paciente tiene diagnosticada una intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Morfina y otros opioides

Se ha observado una reducción en la eficacia de prasugrel en pacientes que toman prasugrel junto con morfina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Embarazo. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos sobre el curso del embarazo, ni sobre el desarrollo embrionario o posnatal. Prasugrel solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Periodo de lactancia. No se sabe si prasugrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado excreción de prasugrel en la leche materna. Durante la lactancia, no se recomienda el uso de este medicamento.

Fertilidad. Prasugrel no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de machos y hembras en ratas tras la administración oral a una dosis 240 veces superior a la dosis diaria recomendada de mantenimiento para humanos (ajustada por mg/m²).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha establecido que prasugrel afecte la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

El tratamiento con prasugrel comienza con una dosis de carga única de 60 mg. Posteriormente, se administra una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg. Los pacientes con SCA/IM con elevación del segmento ST, a quienes se realiza angiografía coronaria dentro de las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario, deben recibir la dosis de carga únicamente durante la realización de la ICP. Los pacientes que toman prasugrel también deben recibir ácido acetilsalicílico (AAS) diariamente (75–325 mg/día).

En pacientes con SCA sometidos a ICP, la interrupción prematura de cualquier antiagregante, incluido el prasugrel, puede aumentar el riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debida a la enfermedad de base. Se recomienda continuar el tratamiento hasta por 12 meses, salvo que existan razones para suspender el prasugrel (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes de 75 años o más.

El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes con un peso corporal inferior a 60 kg.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con insuficiencia renal en estadio terminal. La experiencia con el uso de prasugrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según Child-Pugh). Existe experiencia limitada en el uso de prasugrel en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Precauciones de uso»). El prasugrel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh).

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. No se debe partir la tableta antes de su administración. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg en ayunas puede proporcionar el inicio de acción más rápido.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del prasugrel en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas: posible prolongación del tiempo de sangrado y complicaciones asociadas.

Tratamiento: no existe información sobre la reversibilidad del efecto farmacológico del prasugrel; sin embargo, si se requiere una reducción urgente del tiempo de sangrado, puede realizarse transfusión de concentrado de plaquetas y/o de otros productos sanguíneos.

Reacciones adversas.

La seguridad en pacientes con síndrome coronario agudo que habían sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) fue evaluada en un estudio controlado con clopidogrel (TRITON), en el cual 6741 pacientes recibieron prasugrel (dosis de carga de 60 mg y dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día) durante un promedio de 14,5 meses (5802 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses, 4136 pacientes fueron tratados durante más de 1 año). La frecuencia de interrupción del fármaco investigado debido a eventos adversos fue del 7,2 % para prasugrel y del 6,3 % para clopidogrel. La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente para ambos fármacos, que condujo a la interrupción del tratamiento (2,5 % para prasugrel y 1,4 % para clopidogrel).

Hemorragias

Hemorragias no relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria (CABG)

La frecuencia de hemorragias no relacionadas con CABG se muestra en el estudio TRITON (tabla 2). La frecuencia de hemorragias mayores según la clasificación TIMI, no relacionadas con CABG, incluyendo hemorragias que ponen en peligro la vida y las letales, así como las hemorragias menores según la clasificación TIMI, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con prasugrel en comparación con clopidogrel, tanto en los pacientes con angina inestable/infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (UA/NSTEMI) como en la población total con síndrome coronario agudo (SCA). No se observó una diferencia significativa en la población de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Las hemorragias espontáneas más frecuentes fueron las del tracto gastrointestinal (1,7 % en el grupo de prasugrel y 1,3 % en el grupo de clopidogrel); el sitio más común de hemorragia provocada fue el lugar de punción arterial (índice del 1,3 % en el grupo de prasugrel y 1,2 % en el grupo de clopidogrel).

Tabla 2

Frecuencia de complicaciones y hemorragias no relacionadas con CABG (% de pacientes)

a – Casos registrados definidos según los criterios de la clasificación del Comité de Investigación sobre Trombólisis en Infarto de Miocardio (TIMI).

b – Se utilizó otra terapia estándar cuando fue necesario. En los estudios clínicos de fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

c – Cualquier hemorragia intracraneal o sangrado con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución de hemoglobina ≥ 5 g/dL.

d – Hemorragias amenazantes para la vida: subgrupo de hemorragias mayores según la clasificación TIM 1, que incluye, entre otros, los tipos de sangrado indicados a continuación. Un paciente puede incluirse en más de una categoría.

e – Hemorragia intracraneal (HIC).

f – Sangrados con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución de hemoglobina ≥ 3 g/dL, pero < 5 g/dL.

En pacientes mayores de 75 años, la frecuencia de hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionadas con la cirugía de revascularización miocárdica (CABG), fue la siguiente:

Tabla 3

* Estudio TRITON en pacientes con SCA sometidos a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes no sometidos a ICP.

a 10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si el peso corporal <60 kg.

Tabla 4

Pacientes <60 kg. Frecuencia de sangrados mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionados con la CACQ.

* Estudio TRITON en pacientes con SCA que se sometieron a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes que no se sometieron a ICP.

a 10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si ≥75 años.

Pacientes con peso corporal ≥60 kg y edad superior a 75 años

En pacientes ≥60 kg y menores de 75 años, las hemorragias mayores o menores relacionadas con CACG según la clasificación TIMI fueron del 3,6 % con prasugrel y del 2,8 % con clopidogrel; la frecuencia de hemorragias fatales fue del 0,2 % en el grupo prasugrel y del 0,1 % en el grupo clopidogrel.

Hemorragias relacionadas con CACG

En los ensayos clínicos de fase 3, se realizó CACG en 437 pacientes. La frecuencia de hemorragias mayores o menores según la clasificación TIMI relacionadas con CACG en estos pacientes fue del 14,1 % en el grupo prasugrel y del 4,5 % en el grupo clopidogrel. El riesgo más alto de hemorragia en pacientes que recibieron prasugrel persistió hasta 7 días después de la última dosis del fármaco en estudio. En pacientes que recibieron tienopiridinas durante los 3 días previos a la CACG, la frecuencia de hemorragia mayor o menor según la clasificación TIMI fue del 26,7 % (12 de 45 pacientes) en el grupo prasugrel, en comparación con el 5,0 % (3 de 60 pacientes) en el grupo clopidogrel. En pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina entre 4 y 7 días antes de la CACG, la frecuencia descendió al 11,3 % (9 de 80 pacientes) en el grupo prasugrel y al 3,4 % (3 de 89 pacientes) en el grupo clopidogrel.

En pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina más de 7 días antes de la CACG, la frecuencia de hemorragias relacionadas con CACG fue similar entre los grupos de tratamiento.

Hemorragias relacionadas con el momento de administración de la dosis de carga en pacientes con IAM con elevación del segmento ST

En un estudio clínico con pacientes con IAM con elevación del segmento ST (estudio ACCOAST), en el que a los pacientes se les programó una angiografía coronaria entre 2 y 48 horas tras la aleatorización, se administró una dosis de carga de 30 mg en promedio 4 horas antes de la angiografía coronaria, seguida de otra dosis de carga de 30 mg durante la ICP. Este esquema de administración presentó un mayor riesgo de hemorragia periprocedimental (no relacionada con CACG) y no mostró ningún beneficio adicional en comparación con los pacientes que recibieron una dosis de carga de 60 mg durante la ICP (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

La frecuencia de hemorragias no relacionadas con CACG a los 7 días en los pacientes fue la siguiente:

Tabla 5

a Se utilizó terapia estándar adicional según necesidad. En los estudios clínicos de fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

b Cualquier hemorragia intracraneal o cualquier hemorragia clínicamente evidente asociada a una caída de la hemoglobina ≥ 5 g/dl.

c Hemorragias amenazantes para la vida: subgrupo de hemorragias mayores según la clasificación de TIMI, que incluye, entre otros, los tipos de hemorragia indicados a continuación. Los pacientes pueden incluirse en más de una categoría.

d HIC: hemorragia intracraneal.

e Hemorragias con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución de la hemoglobina ≥ 3 g/dl, pero < 5 g/dl.

Tabla resumida de reacciones adversas

En la Tabla 6 se presenta información sobre reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas (del estudio TRITON) o aquellas notificadas espontáneamente, clasificadas por frecuencia y por categoría de órganos y sistemas. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6

Reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas

En pacientes con antecedentes de AIT o ictus, o sin ellos, la frecuencia de aparición de ictus en la fase 3 del ensayo clínico fue la siguiente (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»):

*HIC — hemorragia intracraneal.

Notificación de reacciones adversas no deseadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado para la Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 3 años desde la fecha de fabricación in bulk.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

PAC «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Kiev, calle Saksaganского, 139, 01032, Ucrania.