Риеоко

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЬЕКО (RYEQO®)

Состав:

действующие вещества: релуголикс, эстрадиол (в виде гемигидрата эстрадиола), ацетат норэтистерона;

1 таблетка содержит релуголикса 40 мг, эстрадиола (в виде гемигидрата эстрадиола) 1 мг и ацетата норэтистерона 0,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II желтый (гипромеллоза 2910, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин, оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «415» на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Антигонадотропин-рилизинг гормоны. Код АТХ H01C C54.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Релуголикс — это непептидный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который связывается с рецепторами ГнРГ в передней доле гипофиза и блокирует их. У человека блокирование рецепторов ГнРГ приводит к дозозависимому снижению высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза, в результате чего уменьшаются концентрации ЛГ и ФСГ в крови. Снижение уровня ФСГ препятствует росту и созреванию фолликулов, тем самым уменьшая выработку эстрогена. Блокирование высвобождения ЛГ подавляет овуляцию и развитие жёлтого тела, что препятствует выработке прогестерона. Таким образом, препарат Рие́ко обеспечивает адекватную контрацепцию при применении в течение не менее 1 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эстрадиол идентичен эндогенному гормону и является мощным агонистом ядерных подтипов рецепторов эстрогена. Вводимый экзогенно эстрадиол облегчает симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, такие как вазомоторные реакции и потеря минеральной плотности костной ткани.

Ацетат норэтистерона является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, при их применении без противодействия прогестагенов возрастает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Применение прогестагена в сочетании с эстрогенами снижает обусловленный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Влияние на гормоны гипофиза и яичников

После введения релуголикса наблюдается быстрое дозозависимое снижение концентраций ЛГ, ФСГ и эстрадиола в крови. Почти максимальное снижение концентрации эстрадиола отмечается при дозе 40 мг и достигает значений, характерных для постменопаузального периода. В ходе клинических исследований средние концентрации эстрадиола постоянно оставались как минимум на 10 пг/мл выше при применении препарата Рие́ко по сравнению с монотерапией релуголиксом. В фазе 3 клинических исследований препарата Рие́ко у пациенток с миомой матки через 24 недели средние концентрации эстрадиола перед приемом дозы составляли приблизительно 33 пг/мл, а у женщин с эндометриозом — около 38 пг/мл, что соответствует концентрациям эстрадиола в ранней фолликулярной фазе менструального цикла. При применении препарата Рие́ко уровень прогестерона в обеих популяциях оставался на уровне < 3,0 нг/мл.

Влияние на овуляторную функцию

В одном когортном исследовании у здоровых женщин в пременопаузе применение препарата Рие́ко один раз в сутки в течение 84 дней значительно подавляло рост фолликулов на протяжении всего 84-дневного периода лечения (средний размер доминантного фолликула составлял около 6 мм), а овуляция ингибировалась у 100 % женщин по оценке по шкале Хогланда — Скуби. После прекращения лечения у всех обследованных женщин (66 из 67) овуляция восстанавливалась в течение 43 дней (в среднем через 23,5 дня).

Миома матки

Эффективность и безопасность в течение 24 недель

Эффективность и безопасность однократного ежедневного применения препарата Рие́ко у пациенток с миомой матки оценивали в двух повторных, 24-недельных, многонациональных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, проведённых с участием женщин в возрасте от 18 до 50 лет с тяжёлыми менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки (исследования L1 и L2). У пациенток миома матки была подтверждена ультразвуком, а менструальная кровопотеря (МК) составляла ≥ 80 мл по методу щелочного гематина.

В обоих исследованиях было 3 группы лечения: женщин рандомизировали для приема релуголикса 40 мг + эстрадиола 1 мг и ацетата норэтистерона 0,5 мг (Рие́ко) в течение 24 недель, или плацебо в течение 24 недель, или релуголикса 40 мг в течение 12 недель с последующим применением релуголикса 40 мг одновременно с эстрадиолом и ацетатом норэтистерона в течение 12 недель. Средний возраст женщин составлял 42 года, а средний индекс массы тела — 31,7 кг/м². Около 49,4 % женщин были негроидной расы, 44,7 % — европеоидной расы и 5,9 % — представителями других рас.

Снижение тяжёлых менструальных кровотечений

В обоих исследованиях наблюдался статистически значимо более высокий процент респондентов, определяемых по показателям объёма МК < 80 мл и снижения объёма МК как минимум на 50 % от исходного уровня, в пользу женщин, получавших препарат Рие́ко, по сравнению с теми, кто получал плацебо (см. таблицу 1). Снижение объёма МК наблюдалось уже при первой оценке (4-я неделя). Результаты по другим вторичным конечным точкам, связанным с кровотечением, приведены в таблице 1. Все ключевые вторичные конечные точки были альфа-контролируемыми.

Таблица 1

Результаты первичных и отдельных вторичных оценок эффективности в исследовании L1 и исследовании L2 (миома матки)

а Ответчица — это женщина, у которой показатели МК < 80 мл и снижение объёма МК по меньшей мере на 50 % по сравнению с исходным уровнем за последние 35 дней лечения.

b p-значение < 0,0001 — это сравнение препарата Риеко и плацебо, стратифицированное по исходному объёму МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) и географическому региону (Северная Америка, остальной мир).

c Аменорея определяется как зарегистрированная аменорея, мажущие выделения или незначительное кровотечение (МК < 5 мл) при подтверждении комплаентности в электронном дневнике в течение 2 последовательных визитов.

d У пациенток с исходным уровнем гемоглобина ≤ 10,5 г/дл.

e У пациенток с умеренной или сильной болью на исходном уровне.

Сокращения: МК — менструальная кровопотеря; ЧШО — числовая шкала оценок.

Эндометриоз

Эффективность и безопасность терапии в течение 24 недель

Эффективность и безопасность терапии препаратом Риеко при его применении один раз в сутки у пациенток с эндометриозом изучались в ходе двух 24-недельных международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с повторяющимся дизайном с участием женщин в возрасте 18–50 лет с умеренной или сильной болью, связанной с эндометриозом (исследования S1 и S2), подтверждённой непосредственной визуализацией во время хирургического вмешательства и/или гистологическим исследованием. Болевой синдром (умеренный или сильный) оценивался по 11-балльной цифровой рейтинговой шкале (NRS).

В обоих исследованиях предусматривались три группы лечения. Женщины были рандомизированы в группы лечения релуголиксом в дозе 40 мг в комбинации с эстрадиолом в дозе 1 мг и норэтистерона ацетатом в дозе 0,5 мг (E2/NETA) (препарат Риеко) в течение 24 недель или плацебо в течение 24 недель, либо релуголиксом в дозе 40 мг в течение 12 недель с последующим переходом на комбинированную терапию релуголиксом в дозе 40 мг и E2/NETA в течение 12 недель. Пациентки включались в исследование при наличии умеренной или сильной боли до начала скрининга и до окончания периода ввода (то есть, по меньшей мере два цикла). Среди участниц исследований S1 и S2 пациентки, ранее перенесшие операцию/инвазивное лечение эндометриоза, составляли 83,2 %, пациентки, не сообщавшие о предыдущем хирургическом или медикаментозном лечении до включения в исследование, — 8 %. В начале исследований большинство пациенток (92,6 %) принимали анальгетики для устранения тазовой боли, 29,1 % пациенток в исследовании S1 и 48,4 % пациенток в исследовании S2 принимали опиоидные анальгетики. Другими препаратами, наиболее часто применяемыми для лечения эндометриоза, были диеногест (19,4 %), пероральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин (15,2 %) и агонисты ГнРГ (7,6 %). Медиана возраста пациенток составляла 34 года, средний индекс массы тела — 26 кг/м². Около 91 % женщин были европеоидной расы, 6 % — негроидной, а 3 % имели другую расовую принадлежность.

Снижение дисменореи и тазовой боли, не связанной с менструацией

В исследованиях S1 и S2 предусматривались две комбинированные первичные конечные точки, состоящие из двух показателей. В обоих исследованиях наблюдалось статистически значимое увеличение доли пациенток, ответивших на лечение. Ответом на лечение считалось снижение оценки дисменореи по меньшей мере на 2,8 балла и снижение оценки тазовой боли, не связанной с менструацией, по меньшей мере на 2,1 балла за последние 35 дней лечения без увеличения применения анальгетиков (ибупрофена или опиоидов) (таблица 2).

Таблица 2

Результаты оценки двух комбинированных первичных конечных точек эффективности в исследованиях S1 и S2 (эндометриоз)

а Пациентки считались отвечающими на лечение, при снижении оценки дисменореи по шкале NRS не менее чем на 2,8 балла без увеличения потребности в анальгетиках, разрешённых к применению в исследовании, для устранения тазовой боли к неделе 24/окончания лечения.

b Пациентки считались отвечающими на лечение, при снижении оценки НМТБ по шкале NRS не менее чем на 2,1 балла без увеличения потребности в анальгетиках, разрешённых к применению в исследовании, для устранения тазовой боли к неделе 24/окончания лечения.

c P-значение < 0,0001 для сравнения препарата Риеко с плацебо с поправкой на исходную бальную оценку боли, время, прошедшее с первичной постановки хирургического диагноза эндометриоза, и географический регион.

Сокращения: N – количество пациенток; НМТБ – тазовая боль, не связанная с менструацией; NRS – цифровая рейтинговая шкала (0 баллов – боль отсутствует; 10 баллов – боль настолько сильная, насколько можно представить).

Результаты оценки ключевых вторичных конечных точек эффективности представлены в таблице 3. Все ключевые вторичные конечные точки контролировались по уровню достоверности альфа.

Таблица 3

Результаты анализа выбранных вторичных конечных точек эффективности в исследованиях S1 и S2 (эндометриоз)

a Средние значения МНК рассчитывались с использованием модели смешанных эффектов, в которой лечение, исходное значение, визит, географический регион (Северная Америка, остальные страны мира), время, прошедшее после хирургической диагностики эндометриоза (< 5 лет, ≥ 5 лет), и взаимодействие лечения с визитом были включены как фиксированные эффекты; визит также был включен в модель как случайный эффект для каждой пациентки. Была принята неструктурированная ковариационная матрица.

b Изменение от исходного значения к 24-й неделе/ЗЛ.

c На 24-й неделе/ЗЛ.

Сокращения: ЗЛ – завершение лечения; МНК – метод наименьших квадратов; N – количество пациенток; НМТБ – тазовая боль, не связанная с менструацией; NRS – числовая рейтинговая шкала; SE – стандартная ошибка.

Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в течение 104 недель

Влияние препарата Риеко на МПКТ оценивалось методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на 12-й, 24-й, 36-й, 52-й и 104-й неделях. В общей сложности 477 женщин с миомой матки, завершивших основное исследование продолжительностью 24 недели (исследования L1 и L2), были включены в 28-недельное открытое исследование с одной группой (исследование L3), в котором все женщины получали препарат Риеко. Всего 228 женщин, завершивших расширенное исследование, были включены в дополнительное 52-недельное исследование (рандомизированное исследование отмены), где они были повторно рандомизированы для получения препарата Риеко или плацебо. В общей сложности 802 женщины с эндометриозом, завершившие участие в 24-недельных основных исследованиях (исследования S1 и S2), были включены в исследование продолжения терапии (исследование S3), в рамках которого все пациентки получали препарат Риеко. Оценки МПКТ за 104 недели у женщин с миомой матки и эндометриозом приведены в таблице 4.

Таблица 4

Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в течение 104 недель у пациенток с миомой матки и эндометриозом

Сокращение: МНК – метод наименьших квадратов; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациенток.

a Процентное изменение от исходного значения.

b Большинство пациенток, рандомизированных в группу плацебо в рандомизированном исследовании с отменой препарата, принимали препарат Рие́ко примерно в течение двух циклов после восстановления обильных менструальных кровотечений.

В группе препарата Рие́ко процентное изменение среднего значения по МНК для МПКТ в поясничном отделе позвоночника к 52-й и 104-й неделям составило –0,69 % и –0,40 % соответственно.

В течение 12 месяцев после прекращения приёма препарата Рие́ко у всех женщин с эндометриозом, имевших критерии потери МПКТ, наблюдалось восстановление или тенденция к восстановлению МПКТ в поясничном отделе позвоночника.

Измерение МПКТ в течение 12 недель у женщин, получавших монотерапию релуголиксом для лечения миомы матки или эндометриоза

У женщин, получавших монотерапию релуголиксом в течение 12 недель, в исследованиях L1 и L2, S1 и S2 МПКТ поясничного отдела позвоночника снизилась на 1,86 % от исходного уровня. Разница между процентами изменения МПКТ у женщин, получавших препарат Рие́ко и монотерапию релуголиксом, на 12-й неделе была статистически значимой, что демонстрирует эффективность применения релуголикса в комбинации с эстрадиолом/норэтинистерона ацетатом (Рие́ко) в снижении потери костной массы.

Для анализа влияния препарата Рие́ко на процент изменения МПКТ в течение 52 недель лечения было проведено обсервационное исследование с участием нелеченых женщин с миомой матки и эндометриозом, подобранных по возрасту, для оценки поперечной МПКТ женщин в пременопаузе в возрасте от 18 до 50 лет (историческое исследование). За 52 недели наблюдения в когорте препарата Рие́ко отмечались минимальные изменения МПКТ по сравнению с контрольной когортой подобранных по возрасту женщин, не достигших менопаузы, с миомой матки или эндометриозом.

Влияние на эндометрий

В ходе клинических исследований у женщин, принимавших препарат Рие́ко до 52 недель, по результатам биопсии не было выявлено случаев гиперплазии эндометрия или рака эндометрия.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтинистерона после однократного приёма внутрь одной таблетки препарата Рие́ко натощак здоровыми женщинами в постменопаузе приведены в таблице 5.

Таблица 5

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтинистерона после однократного приёма у женщин в постменопаузе

Сокращение: AUC0-∞ – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от экстраполированного времени 0 до бесконечности; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; Тmax – время до максимальной наблюдаемой концентрации; t1/2 – период полувыведения.

Примечание: В настоящей таблице представлены фармакокинетические параметры эстрадиола и неконъюгированного эстрона с поправкой на базальный уровень. Приведены средние арифметические значения и стандартные отклонения, за исключением Тmax, где указаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC0-∞ представлена в нг*ч/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Cmax представлена в нг/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона.

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона в состоянии равновесия после приёма препарата Рие́ко один раз в сутки в течение 6 недель у здоровых женщин, находящихся в пременопаузе, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона после многократного приёма у женщин в пременопаузе

Сокращение: AUC0-24 – площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время в течение интервала дозирования (24); Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; Тmax – время до максимальной наблюдаемой концентрации.

Примечание: приведены средние арифметические и стандартные отклонения, за исключением Тmax, где указаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC0-24 представлена в нг*ч/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Cmax представлена в нг/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Эффективный период полувыведения для релуголикса оценивается по коэффициентам накопления на основе значений AUC после многократного применения релуголикса в дозе 40 мг.

Всасывание

Абсорбция релуголикса после перорального приёма в основном опосредована транспортером P-gp, для которого релуголикс является субстратом. После перорального приёма релуголикс быстро всасывается, достигая первого пика через 0,25 часа после приёма дозы, а затем одного или нескольких последующих пиков всасывания через 12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность релуголикса составляет 11,6 %. После приёма препарата Риеко с очень жирной и калорийной пищей AUC0-∞ и Сmax релуголикса снижались на 38 % и 55 % соответственно по сравнению с приёмом натощак.

После перорального приёма однократной дозы препарата Риеко натощак концентрация неконъюгированного эстрадиола постепенно повышалась, средние концентрации достигали пиковых значений через 8 часов после приёма дозы. При применении препарата Риеко после употребления очень жирной и калорийной пищи не наблюдалось клинически значимого влияния на эстрадиол или эстрогенные метаболиты.

После перорального приёма норэтистерона ацетат быстро подвергается биотрансформации в кишечнике и печени до норэтистерона. После перорального приёма однократной дозы препарата Риеко натощак норэтистерон впервые определялся количественно через 0,5 часа после приёма дозы, после чего концентрация быстро возрастала, достигая пиковых значений в течение 1 часа.

Влияние приёма пищи

Приём пищи снижает AUC и Cmax релуголикса на 38 % и 55 % соответственно по сравнению с приёмом натощак; однако снижение экспозиции релуголикса считается клинически незначимым. Клинически значимого влияния пищи на экспозицию эстрадиола, эстрогенных метаболитов или норэтистерона не наблюдалось.

Распределение

Релуголикс на 68–71 % связывается с белками плазмы крови человека при среднем соотношении цельной крови к плазме 0,78. Связывание циркулирующих в крови эстрадиола и норэтистерона с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСГ; 36–37 %), и с альбумином (61 %) является схожим, лишь около 1–2 % остаются несвязанными. Значение относительного объёма распределения (Vz) 19 × 103 л, полученное из исследования абсолютной биодоступности после внутривенного введения, указывает на то, что релуголикс широко распределяется в тканях. Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола схоже. Эстрогены широко распределяются в организме и, как правило, содержатся в более высоких концентрациях в органах-мишенях половых гормонов.

Биотрансформация

Исследования in vitro показывают, что основными ферментами CYP, способствующими общему печеночному окислительному метаболизму релуголикса, были CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %), с образованием окислительных метаболитов — метаболита-А и метаболита-В, образуемых соответственно CYP3A4/5 и CYP2C8.

Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола схож. Метаболизм эстрадиола происходит в основном в печени и кишечнике, а также в органах-мишенях и включает образование менее активных или неактивных метаболитов, в частности эстрона, катехолэстрогенов и нескольких сульфатов и глюкуронидов эстрогена. Эстрогены выводятся с желчью, гидролизуются и реабсорбируются (ентерогепатическая циркуляция) и преимущественно выводятся с мочой в биологически неактивной форме. Окисление эстрона и эстрадиола происходит с участием ферментов цитохрома P450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, а также CYP1B1 и CYP2C9.

Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются изомеры 5альфа-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выводятся преимущественно с мочой в виде сульфатных или глюкуронидных конъюгатов.

Выведение

После всасывания около 20 % релуголикса выводится с мочой в неизменённом виде, а 80 % выводятся после метаболизма несколькими незначительными метаболическими путями и/или в неизменённом виде с желчью. Около 38 % принятой дозы выводится в виде метаболитов (кроме метаболита-С) с калом и мочой. Метаболит-С, образующийся кишечной микрофлорой, является основным метаболитом в кале (51 %) и далее отражает неабсорбированное активное вещество.

Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) релуголикса, эстрадиола и норэтистерона после приёма однократной дозы препарата Риеко составляет 61,5 часа, 16,6 часа и 10,9 часа соответственно. Равновесное состояние релуголикса достигается через 12–13 дней при приёме один раз в день. Степень накопления релуголикса при введении один раз в сутки выше примерно в 2 раза, что указывает на эффективный период полувыведения продолжительностью около 25 часов и позволяет применять релуголикс один раз в день.

Известно, что кумуляция эстрадиола и норэтистерона при введении один раз в сутки составляет от 33 % до 47 %. При одновременном применении с релуголиксом, слабым индуктором кишечного (предсистемного) метаболизма, опосредованного CYP3A, ожидается, что накопление эстрадиола будет схожим или немного ниже.

Линейность/нелинейность

Применение релуголикса вызывает более чем дозопропорциональное увеличение экспозиции в диапазоне доз от 1 до 80 мг, наиболее выраженно при дозах свыше 20 мг. Считается, что это связано с насыщением кишечного P-gp, что приводит к увеличению биодоступности при пероральном применении.

Фармакокинетика при введении 40 мг релуголикса один раз в сутки не зависит от времени.

Особые группы пациентов

Параметры фармакокинетики при однократном применении не различались у здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, что свидетельствует об отсутствии зависимости фармакокинетики релуголикса от этнической принадлежности пациента. Анализ популяционной фармакокинетики свидетельствует об отсутствии клинически значимых различий экспозиции релуголикса в зависимости от возраста, расы или этнической принадлежности, массы тела или ИМТ пациента. Поскольку и эстрадиол, и норэтистерона ацетат являются широко известными компонентами гормональных комбинированных лекарственных средств, исследования особых групп пациентов не проводились.

Нарушение функции почек

После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью экспозиция AUC0-∞ и Сmax релуголикса увеличивалась в 1,5 и 1,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с умеренной почечной недостаточностью экспозиция AUC0-∞ и Сmax релуголикса увеличивалась в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. Лёгкое нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на какие-либо фармакокинетические параметры релуголикса в исследовании популяционной фармакокинетики. Несмотря на то, что применять препарат Риеко пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»), коррекция дозы препарата Риеко для пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние терминальной стадии болезни почек с гемодиализом или без него на фармакокинетику эстрадиола, норэтистерона и релуголикса, составляющих препарата Риеко, у женщин в пременопаузе не оценивалось. Количество релуголикса, эстрадиола или норэтистерона, выводимых с помощью гемодиализа, неизвестно.

Нарушение функции печени

Препарат Риеко нельзя применять пациенткам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Коррекция дозы препарата Риеко для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациенток с лёгким нарушением функции печени AUC0-∞ и Сmax релуголикса снизились на 31 % и 24 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени. После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациенток с умеренным нарушением функции печени AUC0-∞ релуголикса снизилась на 5 %, а Сmax увеличилась в 1,2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом не проводились. Доклинические данные не выявляют особой опасности для человека на основании результатов обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала.

Репродуктивная токсичность и развитие

У беременных кроликов, получавших релуголикс перорально в течение периода органогенеза, наблюдались спонтанные аборты и общая потеря потомства при уровнях экспозиции (AUC), сопоставимых с теми, что достигаются при рекомендованной дозе для человека 40 мг/сут. У крыс не наблюдалось влияния на эмбриофетальный развитие; однако релуголикс не взаимодействует существенно с рецепторами GnRH у этого вида.

У экспериментальных животных эстрадиол или эстрадиола валерат проявляли летальное действие на эмбрион уже при относительно низких дозах; наблюдались пороки развития урогенитального тракта и феминизация плодов мужского пола.

Норэтистерон, как и другие прогестагены, вызывал вирилизацию женских плодов у крыс и обезьян. После высоких доз норэтистерона наблюдались летальные последствия для эмбриона.

Лактация

У кормящих крыс, которым вводили однократную пероральную дозу 30 мг/кг меченного радиоактивным изотопом релуголикса на 14-й день после родов, релуголикс и/или его метаболиты присутствовали в молоке в концентрациях, превышавших концентрации в плазме в 10 раз через 2 часа после приёма дозы. Через 48 часов после приёма дозы их уровень снижался. Большая часть радиоактивности, определённой в молоке после приёма меченного радиоактивным изотопом релуголикса, обусловлена неизменённым релуголиксом.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Риеко показан взрослым женщинам репродуктивного возраста:

• для лечения симптомов миомы матки умеренной и тяжелой степени;
• для симптоматического лечения эндометриоза у женщин, ранее получавших медикаментозное или хирургическое лечение эндометриоза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Состав»).
• Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии).
• Артериальная тромбоэмболическая сердечно-сосудистая патология в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, стенокардия).
• Диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, или резистентность к активированному протеину С, включая мутацию фактора V Лейдена (см. раздел «Особенности применения»)).
• Диагностированный остеопороз.
• Головные боли с очаговыми неврологическими симптомами или мигренозные головные боли с аурой (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие злокачественных опухолей, зависящих от влияния половых гормонов (например, злокачественные опухоли молочной железы или половых органов) или подозрение на них.
• Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелые заболевания печени, присутствующие в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени).
• Беременность или подозрение на неё, а также грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Одновременное применение гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рекомендации по взаимодействию с препаратом Риеко основаны на оценке взаимодействия с отдельными компонентами препарата.

Влияние других лекарственных средств на компоненты препарата Риеко

Релуголикс

Пероральные ингибиторы Р-гликопротеина (Р-gp)

Одновременное применение препарата Риеко с пероральными ингибиторами Р-gp не рекомендуется. Релуголикс является субстратом Р-gp (см. раздел «Фармакокинетика»); в исследовании взаимодействия с эритромицином — ингибитором Р-gp и умеренным ингибитором цитохрома Р450 (CYP) 3А4 — площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) релуголикса увеличились соответственно в 4,1 и 3,8 раза. Экспозиция релуголикса может увеличиться при одновременном применении ингибиторов Р-gp, включая определённые противомикробные препараты (например, эритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), антигипертензивные препараты (например, карведилол, верапамил), антиаритмические средства (например, амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинальные препараты (например, ранолазин), циклоспорин, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (ГС) (например, ритонавир, телапревир). Если одновременное применение с пероральными ингибиторами Р-gp один или два раза в сутки необходимо (например, с азитромицином), сначала следует принять препарат Риеко, а приём ингибитора Р-gp отложить как минимум на 6 часов, при этом необходимо чаще проводить контроль состояния пациента на наличие побочных реакций.

Сильные индукторы цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и/или Р-gp

Одновременное применение препарата Риеко со сильными индукторами CYP3A4 и/или Р-gp не рекомендуется. В клиническом исследовании взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором CYP3A4 и Р-gp — Cmax и AUC релуголикса снизились на 23 % и 55 % соответственно. Лекарственные средства, вызывающие сильную индукцию CYP3A4 и/или Р-gp, такие как противосудорожные препараты (например, карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, гризеофульвин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, ингибиторы протеазы ВИЧ или ГС (например, ритонавир, боцепревир, телапревир), а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренц), могут снижать концентрацию релуголикса в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект.

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение релуголикса со сильными ингибиторами CYP3A4, не ингибирующими Р-gp (вороиконазол), не увеличивало экспозицию релуголикса. Кроме того, в клиническом исследовании взаимодействия одновременный приём с аторвастатином — слабым ингибитором фермента CYP3A4 — клинически значимо не изменил экспозицию релуголикса.

Оценка влияния сопутствующих лекарственных средств на экспозицию релуголикса по результатам клинических исследований и рекомендации по применению сведены в таблицу 7.

Таблица 7

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию релуголикса (AUC0-∞, Cmax; в порядке уменьшения величины экспозиции) по данным клинических исследований и соответствующие рекомендации

*Данные, представленные в виде кратного изменения, являются отношением показателя на фоне сопутствующей терапии к показателю при монотерапии релуголиксом. Данные, представленные в виде процентного изменения, являются разницей в процентах между показателем на фоне сопутствующей терапии и показателем при монотерапии релуголиксом.

** Более подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению препарата Орговикс (Orgovyx). Взаимодействие с дозой 40 мг не изучалось, однако ожидается, что влияние будет выражено сильнее.

AUC – площадь под фармакокинетической кривой; Cmax – максимальная концентрация; 1 р/сут – один раз в сутки; 2 р/сут – дважды в сутки; 4 р/сут – четыре раза в сутки.

Эстрадиол и норэтистерона ацетат

Ингибиторы CYP3A4

Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, например кетоконазол, могут повысить концентрацию эстрогена и норэтистерона.

Индукторы фермента CYP

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в частности ферменты цитохрома Р450, такие как противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фени тоин, карбамазепин) и противомикробные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Ритонавир, телапревир и нелфинавир, хотя известны как сильные ингибиторы, также являются индукторами и могут уменьшить экспозицию эстрогенов и прогестагенов.

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Клинически усиление метаболизма эстрогена может привести к снижению эффективности в отношении защиты от потери костной массы. Поэтому не рекомендуется длительное одновременное применение индукторов печеночных ферментов с препаратом Рие́ко.

Возможное влияние компонентов препарата Рие́ко на другие лекарственные средства

Релуголикс

Релуголикс является слабым индуктором CYP3A4. После одновременного приема с релуголиксом в дозе 40 мг/сут AUC и Cmax мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, снизились на 18 % и 26 % соответственно. Однако на основании клинического исследования с мидазоламом не ожидается клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты CYP3A4.

Установлено, что релуголикс является ингибитором устойчивого к раку молочной железы белка (BCRP) in vitro, поэтому было проведено исследование взаимодействия с розувастатином, субстратом BCRP и органического аниона, транспортирующего полипептид 1B1 (OATP1B1). После одновременного приема с релуголиксом в дозе 40 мг/сут AUC и Cmax розувастатина снизились на 13 % и 23 % соответственно. Эффекты не считаются клинически значимыми, поэтому коррекция дозы розувастатина при одновременном применении с релуголиксом не рекомендуется. Клиническое влияние препарата Рие́ко на другие субстраты BCRP не оценивалось, а значимость других субстратов BCRP неизвестна.

Релуголикс может вызвать насыщение кишечного Р-gp при дозе 40 мг, поскольку релуголикс демонстрирует более чем дозопропорциональную фармакокинетику в диапазоне доз 10–120 мг, что может привести к увеличению всасывания одновременно введенных лекарственных средств, являющихся чувствительными субстратами Р-gp. При одновременном применении с релуголиксом клинически значимых различий в фармакокинетике дабигатрана этексилата (субстрата Р-gp) не наблюдалось. Клинически значимое влияние релуголикса на другие субстраты Р-gp не ожидается.

Эстрадиол и норэтистерона ацетат

Лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, могут влиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Соответственно, их концентрация в плазме может как увеличиваться (например, циклоспорин), так и уменьшаться (например, ламотриджин) при применении препарата Рие́ко. Может потребоваться коррекция дозы этих лекарственных средств.

Особенности применения.

Препарат Риеко следует применять только после тщательного обследования женщины.

Медицинское обследование и консультация врача

Перед началом или возобновлением лечения препаратом Риеко необходимо собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), измерить артериальное давление, женщина должна пройти полное медицинское обследование, включая гинекологический осмотр: следует учитывать противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особенности применения (см. раздел «Особенности применения») препарата. Исследования необходимо повторять периодически во время лечения препаратом Риеко в зависимости от рекомендаций протоколов лечения.

Применение гормональных контрацептивов следует прекратить до начала приема препарата Риеко (см. раздел «Противопоказания»). Негормональные методы контрацепции следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца после начала лечения. Перед началом или возобновлением лечения препаратом Риеко необходимо исключить беременность.

Риск тромбоэмболических расстройств

Применение лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестаген, увеличивает риск артериальной или венозной тромбоэмболии (АТЕ или ВТЕ) по сравнению с отсутствием такого применения.

Риск АТЕ/ВТЕ при применении препарата Риеко не установлен. Дозы эстрогена и прогестагена, входящие в состав препарата Риеко, ниже, чем те, которые используются в комбинированных гормональных контрацептивах, и сочетаются с релуголиксом — антагонистом рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), подавляющим секрецию эстрогена и прогестерона яичниками. Уровень эстрадиола в препарате Риеко находится в пределах, характерных для ранней фолликулярной фазы менструального цикла (см. раздел «Фармакодинамика»).

В случае возникновения АТЕ/ВТЕ лечение следует немедленно прекратить. Препарат Риеко противопоказан женщинам с артериальными или венозными тромбоэмболическими расстройствами в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЕ)

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, может значительно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 8 ниже).

Таблица 8

Факторы риска развития ВТЕ

Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

При появлении симптомов женщине необходимо срочно обратиться к врачу и сообщить, что она принимает препарат Риеко.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

• внезапная одышка неизвестной причины или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, возможно с кровью;
• острая боль в грудной клетке;
• предобморочное состояние или головокружение;
• частое или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть ошибочно приняты за более распространённые или менее тяжёлые заболевания (например, инфекции дыхательных путей).

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Эпидемиологические исследования связывают применение эстрогена/прогестерона с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальным исходам.

Вероятность развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения при применении лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестерон, может значительно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 9 ниже).

Таблица 9

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщины должны быть проинформированы о том, что в случае появления симптомов им следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении лекарственного средства Риеко.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапная слабость или онемение лица, ноги или руки, особенно односторонние;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Кратковременность симптомов свидетельствует о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжога;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, тревога или одышка;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Риск потери костной массы

После начального клинически незначительного снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) через 12–24 недели приема препарата показатель МПКТ стабилизируется и в дальнейшем остается стабильным (по данным наблюдений в течение 2 лет). Среднее снижение МПКТ в течение первого года приема препарата Риеко составляет 0,69 %.

Однако у 21 % пациенток наблюдалось снижение МПКТ более чем на 3 %. Поэтому рекомендуется провести двойную рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА) после первых 52 недель лечения и повторять ее при необходимости. В зависимости от степени изменения МПКТ может потребоваться переоценка соотношения польза/риск применения препарата Риеко.

Перед началом лечения следует учитывать преимущества и риски применения препарата Риеко у пациенток с переломом при незначительной травме в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной ткани, включая тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут влиять на МПКТ. Перед началом приема препарата Риеко у этих пациенток рекомендуется провести ДРА. Не следует применять препарат Риеко, если риск, связанный с потерей МПКТ, превышает потенциальную пользу от лечения.

Опухоли печени или заболевания печени

Препарат противопоказан женщинам с доброкачественными или злокачественными опухолями печени или заболеваниями печени до нормализации показателей функции печени (см. раздел «Противопоказания»). При развитии желтухи лечение следует прекратить.

В клинических исследованиях бессимптомное временное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, по крайней мере в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, наблюдалось менее чем у 1 % участников, получавших препарат Риеко. Внезапные отклонения показателей функции печени могут потребовать прекращения применения препарата Риеко до нормализации показателей функции печени.

Нарушение функции почек

Экспозиция релуголикса увеличивается у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»), однако коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Количество релуголикса, которое может быть выведено при гемодиализе, неизвестно.

Изменение характера менструальных кровотечений

Пациентам следует сообщить, что лечение препаратом Риеко обычно приводит к уменьшению менструальной кровопотери или к аменорее в течение первых 2 месяцев лечения.

У женщин, получавших препарат Риеко для лечения миомы матки, наиболее вероятно развивалась аменорея (51,6 %) или периодические кровотечения (15,4 %), а также отмечался нерегулярный характер кровотечений (31,9 %) при оценке в течение 24 недель. Кроме того, при оценке на 52-й и 104-й неделях 70,6 % и 58,3 % женщин соответственно, получавших препарат Риеко, вероятно, имели аменорею.

У большинства женщин с эндометриозом (65,2 %) на 24-й неделе лечения наблюдалась аменорея. На 52-й и 104-й неделях их доля увеличилась до 76,6 % и 82,3 % соответственно.

При постоянном избыточном кровотечении пациентка должна обратиться к врачу.

Контрацептивные свойства препарата Риеко

Препарат Риеко обеспечивает адекватную контрацепцию при применении не менее 1 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»). Однако женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому следует начать применение альтернативного метода контрацепции сразу после прекращения лечения.

Снижение способности распознавать беременность

У женщин, принимающих препарат Риеко, часто наблюдается аменорея или уменьшение количества, интенсивности или продолжительности менструальных кровотечений.

Это изменение характера менструальных кровотечений может снизить способность своевременно распознавать наступление беременности. Проведите тест на беременность при подозрении на беременность и прекратите лечение при ее подтверждении.

Пролапс и экспульсия подслизистой миомы матки

Подслизистая миома матки встречается часто (от 15 до 20 % женщин с миомой матки) и может сопровождаться пролапсом или экспульсией, иногда с временным усилением маточного кровотечения. Женщин, у которых диагностирована или подозревается подслизистая миома матки, необходимо проинформировать о возможности пролапса или экспульсии миомы матки при лечении препаратом Риеко и необходимости обратиться к врачу, если сильное кровотечение повторится после того, как симптомы кровотечения улучшились в ходе лечения препаратом Риеко.

Депрессия

Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под тщательным врачебным контролем. Необходимо прекратить прием препарата, если депрессия будет прогрессировать. Имеются ограниченные данные о связи применения препарата Риеко и других лекарственных средств, содержащих эстрадиол и прогестины, с началом или обострением существующей депрессии. Женщинам следует посоветовать обращаться к врачу при изменении настроения и симптомах депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.

Артериальная гипертензия

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, принимающих препарат Риеко, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если во время приема препарата Риеко развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует начать лечение артериальной гипертензии и оценить целесообразность продолжения лечения. Если прием препарата Риеко был прекращен и после антигипертензивной терапии был достигнут нормальный уровень артериального давления, прием препарата Риеко можно возобновить.

Заболевания желчного пузыря

Заболевания желчного пузыря, желчнокаменная болезнь и холецистит возникали или обострялись при применении эстрогенов и прогестагенов, включая препарат Риеко, однако связь с применением препарата Риеко является недостоверной.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Применение эстрогенов и прогестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (переносчиков) в плазме крови, например фракции глобулина, связывающего кортикостероиды, и липиды/липопротеины, параметры углеводного обмена и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, остаются в пределах нормальных лабораторных значений.

Оценка экологического риска

Исследования риска для окружающей среды показали, что данное лекарственное средство может представлять риск для водной среды.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

При применении в рекомендованной дозе препарат Риеко ингибирует овуляцию и обеспечивает адекватную контрацепцию. Негормональный метод контрацепции рекомендуется применять в течение 1 месяца после начала лечения и в течение 7 дней после пропуска 2 или более последовательных доз. Одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных о применении релуголикса у беременных. Исследования на животных показали, что экспозиция релуголикса в начале беременности может увеличить риск прерывания беременности на ранних сроках. С учетом фармакологических свойств нельзя исключить неблагоприятное влияние на беременность.

Применение препарата Риеко противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). При наступлении беременности прекратите лечение.

Известно, что у детей, матери которых непреднамеренно применяли эстрогены и прогестагены в качестве пероральной контрацепции, риск развития негативных эффектов отсутствует или незначительно повышен. При повторном начале приема препарата Риеко необходимо учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Результаты доклинических исследований указывают на то, что релуголикс выводится с молоком у крыс. Отсутствуют данные о выделении релуголикса или его метаболитов в грудное молоко у женщин или о его влиянии на грудное вскармливание. У женщин, получающих эстрогены и прогестагены, в грудном молоке были обнаружены следы этих веществ. Нельзя исключить влияние на грудное вскармливание новорожденных/младенцев.

Кормление грудью противопоказано во время применения препарата Риеко (см. раздел «Противопоказания») и в течение 2 недель после прекращения приема препарата Риеко.

Фертильность

Препарат Риеко подавляет овуляцию и часто вызывает аменорею. Овуляция и менструальные кровотечения быстро восстанавливаются после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Препарат Риеко не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Риеко должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения миомы матки и/или эндометриоза.

Дозировка

Следует принимать по одной таблетке препарата Риеко один раз в сутки примерно в одно и то же время независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости (см. раздел «Фармакокинетика»).

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и остеопороз

Через 1 год после начала лечения рекомендуется провести двойную рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА). Пациенткам с факторами риска развития остеопороза или потери костной ткани до начала лечения препаратом Риеко рекомендуется провести ДРА (см. раздел «Особенности применения»).

Начало применения препарата

Перед началом лечения препаратом Риеко необходимо исключить беременность.

В начале лечения первую таблетку следует принимать в течение 5 дней от начала менструального цикла. Если лечение начато в другой день менструального цикла, могут возникнуть нерегулярные и/или обильные кровотечения.

Препарат Риеко можно принимать непрерывно. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если у пациентки наступила менопауза, поскольку симптомы миомы матки и эндометриоза, как известно, регрессируют в менопаузе.

Контрацептивные свойства препарата Риеко

Любую гормональную контрацепцию необходимо прекратить до начала лечения, поскольку одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Негормональные методы контрацепции следует применять не менее 1 месяца после начала лечения препаратом Риеко.

После не менее чем одного месяца применения Риеко подавляется овуляция у женщин, принимающих рекомендованную дозу, и обеспечивается адекватная контрацепция.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстанавливается после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенный прием таблетки

Если пациентка забыла принять одну таблетку, её следует принять как можно скорее после того, как она вспомнит, а следующую таблетку — в обычное время.

Если прием препарата пропущен в течение двух или более дней подряд, его контрацептивный эффект может быть снижен. В течение последующих 7 дней лечения следует применять негормональный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые группы пациенток

Пациентки пожилого возраста

Показания к применению препарата Риеко для этой группы пациенток отсутствуют.

Нарушения функции почек

Не требуется корректировка дозы препарата Риеко пациенткам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

Не требуется корректировка дозы препарата Риеко пациенткам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Риеко противопоказан женщинам с тяжёлыми заболеваниями печени до нормализации показателей функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Перорально.

Дети

Препарат Риеко не применяется для лечения симптомов миомы матки у детей в возрасте до 18 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата Риеко для лечения эндометриоза у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Однократную дозу релуголикса до 360 мг (в 9 раз выше рекомендованной клинической дозы 40 мг) применяли здоровым мужчинам и женщинам, и, как правило, она хорошо переносилась.

При клиническом применении релуголикса в комбинации с эстрадиолом и ацетатом норэтистерона сообщалось о передозировке дозой, превышающей рекомендованную в 2 раза, без возникновения побочных реакций.

При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение. Неизвестно, выводится ли релуголикс, эстрадиол или норэтистерон с помощью гемодиализа.

О серьёзных побочных реакциях не сообщали после случайного приёма больших доз эстрогенсодержащих лекарственных средств детьми младшего возраста. Передозировка эстрадиола и ацетата норэтистерона может вызвать тошноту и рвоту, а у женщин может наблюдаться кровотечение отмены.

Побочные реакции.

Характеристика профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении препарата для лечения миомы матки или эндометриоза были головная боль (13,2 %), приливы (10,3 %) и маточные кровотечения (5,8 %).

Табличный перечень побочных реакций на лекарственное средство

Побочные реакции на лекарственное средство, приведённые в таблице 10, классифицированы в соответствии с частотой и классом систем органов. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 10

Побочные реакции на лекарственное средство у пациенток с миомой матки и эндометриозом

* Включает снижение либидо, потерю либидо и нарушения либидо.

** Включает меноррагию (обильные менструации), метроррагию (маточные кровотечения в промежутках между менструациями), вагинальное кровотечение, маточное кровотечение, полименорею и нерегулярные менструации.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом индукционной герметичной крышкой из полипропилена с защитой от открытия детьми. По 1 или 3 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.