Riekoe

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU RIEKOE (RYEQO®)

Skład:

Substancje czynne: relugolix, estradiol (w postaci hemihydratu estradiolu), acetat noretynodrelu;

1 tabletka zawiera 40 mg relugolixu, 1 mg estradiolu (w postaci hemihydratu estradiolu) oraz 0,5 mg acetatu noretynodrelu;

Substancje pomocnicze: manitol (E 421), sodowa sól glikolu krochmalu (typ A), hydroksypropyloceluloza, laktoza monohydrat, stearyna magnezu;

Otoczka filmowa: Opadray II żółty (hydroksypropyloceluloza 2910, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza monohydrat, triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki powlekane o barwie od jasnożółtej do żółtej, z oznaczeniem „415” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony przysadki, podwzgórza i ich analogi. Antygonadotropiny i hormony uwalniające hormony. Kod ATC H01C C54.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Relugoliks – to niypeptydowy antagonist hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), który wiąże się i blokuje receptory GnRH w przodniu przysadki mózgowej. U człowieka blokowanie receptorów GnRH prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia uwalniania hormonu люteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) przez przednią płaszczyź przysadki, co skutkuje obniżeniem stężenia LH i FSH we krwi. Obniżenie stężenia FSH zapobiega wzrostowi i dojrzewaniu folikuli, co prowadzi do zmniejszenia produkcji estrogenów. Blokowanie uwalniania LH hamuje owulację i rozwój ciałka żółtego, co przeszkadza w produkcji progesteronu. W ten sposób lek Riekoe zapewnia odpowiednią antykoncepcję po przyjmowaniu przez co najmniej 1 miesiąc (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Estradiol jest identyczny z endogennym hormonem i jest silnym agonistą jądrowych podtypów receptorów estrogenowych. Podany egzogennie estradiol łagodzi objawy związane ze spadkiem poziomu estrogenów, takie jak reakcje wazomotorne i utrata gęstości mineralnej tkanki kostnej.

Acetyloestryczny nor-etylen jest syntetycznym progestagenem. Ponieważ estrogeny sprzyjają wzrostowi endometrium, bez działania przeciwdziałającego zwiększają one ryzyko rozwoju hiperplazji endometrium i raka. Stosowanie dodatkowego progestagenu zmniejsza wywołane estrogenami ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanym macicą.

Wpływ na hormony przysadki i jajników

Po podaniu relugoliksu obserwuje się szybkie, zależne od dawki obniżenie stężenia LH, FSH oraz estradiolu we krwi. Prawie maksymalne obniżenie stężenia estradiolu obserwowane jest przy dawce 40 mg w okresie pomenopauzalnym. W trakcie badań klinicznych średnie stężenia estradiolu utrzymywały się stale na poziomie co najmniej o 10 pg/ml wyższym przy stosowaniu leku Riekoe w porównaniu z monoterapią relugoliksem. W fazie 3 badań klinicznych leku Riekoe u pacjentek z miomą macicy po 24 tygodniach średnie stężenia estradiolu przed podaniem dawki wynosiły około 33 pg/ml, a u kobiet z endometriozą – około 38 pg/ml, co odpowiada stężeniom estradiolu w wczesnej fazie folikularnej cyklu menstruacyjnego. W trakcie stosowania leku Riekoe poziom progesteronu w obu populacjach pozostał na poziomie < 3,0 ng/ml.

Wpływ na funkcję owulacyjną

W jednym badaniu kohortowym u zdrowych kobiet w okresie przedmenopauzalnym stosowanie leku Riekoe raz dziennie przez 84 dni istotnie hamowało wzrost folikuli przez cały 84-dniowy okres leczenia (średni rozmiar folikula dominującego wynosił około 6 mm), a owulacja była hamowana u 100% kobiet według skali Hoglanda-Skuba. Po zakończeniu leczenia u wszystkich badanych kobiet (66 na 67) owulacja odzyskała się w ciągu 43 dni (średnio po 23,5 dnia).

Mioma macicy

Skuteczność i bezpieczeństwo przez 24 tygodnie

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Riekoe raz dziennie u pacjentek z miomą macicy oceniano w dwóch powtarzalnych, 24-tygodniowych, wielonarodowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjentek w wieku od 18 do 50 lat z silnymi krwawieniami miesięcznymi związanymi z miomą macicy (badania L1 i L2). U pacjentek potwierdzono miomę macicy metodą ultrasonograficzną oraz utratę krwi miesięcznej (MK) ≥ 80 ml metodą alkalijnego hematynu.

W obu badaniach istniały trzy grupy leczenia: kobiety były randomizowane do przyjmowania relugoliksu 40 mg + estradiolu 1 mg i acetyloestrycznego nor-etylen 0,5 mg (Riekoe) przez 24 tygodnie lub placebo przez 24 tygodnie, lub relugoliksu 40 mg przez 12 tygodni, a następnie relugoliksu 40 mg w połączeniu z estradiolem i acetyloestrycznym nor-etylen przez kolejne 12 tygodni. Średni wiek kobiet wynosił 42 lata, a średni wskaźnik masy ciała – 31,7 kg/m². Oколо 49,4% kobiet stanowiły osoby rasy czarnej, 44,7% – rasy europejskiej oraz 5,9% – inne rasy.

Redukcja nasilonych krwawień miesięcznych

W obu badaniach zaobserwowano istotnie wyższy procent odpowiedników, określonych jako objętość MK < 80 ml i zmniejszenie objętości MK o co najmniej 50% w porównaniu z poziomem wyjściowym, na korzyść kobiet otrzymujących lek Riekoe w porównaniu z tymi, które otrzymywały placebo (patrz tabela 1). Redukcja objętości MK była widoczna już przy pierwszej ocenie (4 tydzień). Wyniki dla innych wtórnych punktów końcowych związanych z krwawieniem przedstawiono w tabeli 1. Wszystkie kluczowe punkty końcowe wtórne były kontrolowane alfa.

Tabela 1

Wyniki oceny pierwotnych i wybranych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniu L1 i badaniu L2 (mioma macicy)

a Respondentka to kobieta, u której objętość MM < 80 ml oraz zmniejszenie objętości MM o co najmniej 50% w porównaniu do poziomu wyjściowego w ciągu ostatnich 35 dni leczenia.

b Wartość p < 0,0001 – to porównanie leku Riekoe z placebo, z uwzględnieniem warstw według wyjściowej objętości MM (< 225 ml, ≥ 225 ml) oraz regionu geograficznego (Ameryka Północna, reszta świata).

c Amenoreę definiuje się jako zarejestrowaną amenoreę, plamienie lub niewielkie krwawienie (MM < 5 ml) z potwierdzeniem kompliantności w elektronicznym dzienniku podczas dwóch kolejnych wizyt.

d U pacjentek z wyjściowym poziomem hemoglobiny ≤ 10,5 g/dl.

e U pacjentek z umiarkowanym lub silnym bólem na poziomie wyjściowym.

Skróty: MM – menstruacyjna utrata krwi; NSP – numeryczna skala punktowa.

Endometrioza

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia przez 24 tygodnie

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia lekiem Riekoe stosowanym raz dziennie u kobiet z endometriozą zostały ocenione w dwóch 24-tygodniowych, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badaniach z powtarzalnym projektem, w których wzięły udział kobiety w wieku 18–50 lat z umiarkowanym lub silnym bólem związanym z endometriozą (badania S1 i S2), potwierdzonym bezpośrednio wizualizacją podczas zabiegu chirurgicznego i/lub badaniem histologicznym. Ból (umiarkowany lub silny) oceniano za pomocą 11-stopniowej numerycznej skali oceny (NRS).

W obu badaniach zaplanowano trzy grupy leczenia. Kobiety były randomizowane do grupy leczenia relugoliksem w dawce 40 mg w połączeniu z estradiolem w dawce 1 mg oraz acetatem noretynodronu w dawce 0,5 mg (E2/NETA) (leku Riekoe) przez 24 tygodnie lub do grupy placebo przez 24 tygodnie, albo do grupy relugoliksu w dawce 40 mg przez 12 tygodni, a następnie przejścia na terapię kombinowaną relugoliksem w dawce 40 mg i E2/NETA przez kolejne 12 tygodni. Pacjentki były włączane do badań przy obecności umiarkowanego lub silnego bólu przed rozpoczęciem skriningu i do zakończenia okresu wprowadzania (tj. co najmniej dwa cykle). W badaniach S1 i S2 pacjentki, które wcześniej poddano operacji/leczeniu inwazyjnemu z powodu endometriozы, stanowiły 83,2%, pacjentki, które nie zgłaszały wcześniejszego leczenia chirurgicznego lub farmakologicznego przed włączeniem do badania – 8%. Na początku badań większość pacjentek (92,6%) przyjmowała leki przeciwbólowe w celu złagodzenia bólu miednicy, 29,1% pacjentek w badaniu S1 i 48,4% pacjentek w badaniu S2 przyjmowało leki przeciwbólowe opioidowe. Innymi lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu endometriozы były dienogest (19,4%), doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i progestagen (15,2%) oraz agonisty GnRH (7,6%). Mediana wieku pacjentek wynosiła 34 lata, średnie BMI – 26 kg/m². Ocenę rasy przeprowadzono u około 91% kobiet białej rasy, 6% czarnej rasy oraz 3% innej przynależności rasowej.

Zmniejszenie dysmenorei i bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką

W badaniach S1 i S2 zaplanowano dwie połączone podstawowe punkty końcowe, składające się z dwóch wskaźników. W obu badaniach zaobserwowano statystycznie istotny wzrost odsetka pacjentek odpowiadających na leczenie. Odpowiedzią na leczenie uznawano zmniejszenie oceny dysmenorei o co najmniej 2,8 punktu oraz zmniejszenie oceny bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką o co najmniej 2,1 punktu w ciągu ostatnich 35 dni leczenia bez zwiększenia stosowania leków przeciwbólowych (ibuprofen lub opioidy) (tabela 2).

Tabela 2

Wyniki oceny dwóch połączonych podstawowych punktów końcowych skuteczności w badaniach S1 i S2 (endometrioza)

a Pacjentki uznawane były za odpowiadające na leczenie, gdy stwierdzono zmniejszenie oceny dysmenorei w skali NRS o co najmniej 2,8 punktu bez zwiększenia potrzeby stosowania analgetyków dozwolonych w badaniu w celu złagodzenia bólu miednicy do 24 tygodnia/ukończenia leczenia.

b Pacjentki uznawane były za odpowiadające na leczenie, gdy stwierdzono zmniejszenie oceny bólu miednicy niezwiązanego z miesiączkowaniem (НМТБ) w skali NRS o co najmniej 2,1 punktu bez zwiększenia potrzeby stosowania analgetyków dozwolonych w badaniu w celu złagodzenia bólu miednicy do 24 tygodnia/ukończenia leczenia.

c P-wartość < 0,0001 dla porównania leku Riekoe z placebo z korektą wyniku bólu w punkcie wyjściowym, czasu od pierwotnej diagnozy chirurgicznej endometriozy oraz regionu geograficznego.

Skróty: N – liczba pacjentek; НМТБ – ból miednicy niezwiązany z miesiączkowaniem; NRS – numeryczna skala oceny (0 punktów – brak bólu; 10 punktów – ból najintensywniejszy, jaki można sobie wyobrazić).

Wyniki oceny wybranych wtórnych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wszystkie kluczowe punkty końcowe wtórne były kontrolowane pod względem poziomu istotności alfa.

Tabela 3

Wyniki analizy wybranych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniach S1 i S2 (endometrioza)

a Wartości LS zostały obliczone przy użyciu modelu efektów mieszanych, w którym leczenie, wartość wyjściowa, wizyta, region geograficzny (Ameryka Północna, pozostałe kraje świata), czas, który upłynął od postawienia chirurgicznego rozpoznania endometriozy (< 5 lat, ≥ 5 lat), oraz interakcja leczenia z wizytą zostały uwzględnione jako efekty stałe; wizyta została również uwzględniona w modelu jako efekt losowy dla każdej pacjentki. Przyjęto niestrukturalną macierz kowariancji.

b Zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 24/ZL.

c W tygodniu 24/ZL.

Skróty: ZL – zakończenie leczenia; LS – najmniejsze kwadraty; N – liczba pacjentek; BBD – ból miednicy niezwiązany z miesiączkowaniem; NRS – numeryczna skala oceny; SE – błąd standardowy.

Pomiar gęstości mineralnej kości (BMD) przez 104 tygodnie

Wpływ leku Riekoe na BMD oceniano metodą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) w tygodniu 12, 24, 36, 52 i 104. Ogółem 477 kobiet z miomą macicy, które ukończyły badanie podstawowe trwające 24 tygodnie (badania L1 i L2), zostało włączonych do otwartego badania jednogrupowego trwającego 28 tygodni (badanie L3), w którym wszystkie kobiety otrzymywały lek Riekoe. Ogółem 228 kobiet, które ukończyły badanie rozszerzone, zostało włączonych do dodatkowego badania trwającego 52 tygodnie (badanie randomizowane dotyczące przerwania), w którym ponownie zostały one randomizowane do otrzymywania leku Riekoe lub placebo. Ogółem 802 kobiety z endometriozą, które ukończyły udział w 24-tygodniowych badaniach podstawowych (badania S1 i S2), zostały włączone do badania kontynuacji terapii (badanie S3), w ramach którego wszystkie pacjentki otrzymywały lek Riekoe. Oceny BMD po 104 tygodniach u kobiet z miomą macicy i endometriozą przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Pomiar gęstości mineralnej kości (BMD) przez 104 tygodnie u pacjentek z miomą macicy i endometriozą

Skróty: MNK – metoda najmniejszych kwadratów; CI – przedział ufności; N – liczba pacjentek.

a Procentowa zmiana od wartości wyjściowej.

b Większość pacjentek, które zostały zrandomizowane do grupy placebo w badaniu z odstawieniem leku, przyjmowało lek Riekoe około dwóch cykli po przywróceniu obfitych krwawień miesięcznych.

W grupie leku Riekoe procentowa zmiana średniej MNK dla BMC w odcinku lędźwiowym kręgosłupa do 52. i 104. tygodnia wyniosła odpowiednio –0,69% i –0,40%.

W okresie 12 miesięcy po zakończeniu przyjmowania leku Riekoe u wszystkich kobiet z endometriozą, które spełniały kryteria utraty BMC, zaobserwowano przywracanie lub tendencję do przywracania BMC w odcinku lędźwiowym kręgosłupa.

Pomiar BMC przez 12 tygodni u kobiet otrzymujących monoterapię relugoliksem w leczeniu mięśniaka macicy lub endometriozy

U kobiet otrzymujących monoterapię relugoliksem przez 12 tygodni w badaniach L1, L2, S1 i S2 BMC odcinka lędźwiowego kręgosłupa zmniejszyła się o 1,86% w porównaniu do wartości wyjściowej. Różnica między procentową zmianą BMC u kobiet otrzymujących lek Riekoe a monoterapię relugoliksem w 12. tygodniu była istotna statystycznie, co wykazało skuteczność stosowania relugoliksu w połączeniu z estradiolem/acetatem noretynodronu (Riekoe) w zmniejszaniu utraty masy kostnej.

W celu analizy wpływu leku Riekoe na procentową zmianę BMC w ciągu 52 tygodni leczenia przeprowadzono obserwacyjne badanie z udziałem nieleczonych kobiet z mięśniakiem macicy i endometriozą, dobrane do wieku, w celu oceny podłużnej BMC u kobiet w przedmenopauzie w wieku od 18 do 50 lat (badanie historyczne). W ciągu 52 tygodni obserwacji w kohorcie leku Riekoe zaobserwowano minimalne zmiany BMC w porównaniu z kontrolną kohortą dobranych pod względem wieku kobiet, które nie osiągnęły menopauzy, z mięśniakiem macicy lub endometriozą.

Wpływ na endometrium

Podczas badań klinicznych u kobiet przyjmujących lek Riekoe do 52 tygodnia, na podstawie wyników biopsji nie stwierdzono przypadków hiperplazji endometrium ani raka endometrium.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyczne parametry relugoliksu, estradiolu, ogólnego estronu i noretynodronu po doustnym przyjęciu jednej tabletki leku Riekoe na czczo przez zdrowe kobiety w okresie menopauzy przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Farmakokinetyczne parametry relugoliksu, estradiolu, ogólnego estronu i noretynodronu po pojedynczym dawce u kobiet w okresie menopauzy

Skróty: AUC0-∞ – pole pod krzywą stężenie-czas farmakokinetyczną od czasu ekstrapolowanego 0 do nieskończoności; Cmax – maksymalna stężenie obserwowane; Tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia; t1/2 – okres półwylugowania.

Uwaga: W tej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne estradiolu i niezwiązanego estronu skorygowane o poziom podstawowy. Podano średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem Tmax, gdzie podano medianę oraz zakres (minimum, maksimum). AUC0-∞ podano w ng*godz/ml dla relugoliksu i noretisteronu oraz w pg*godz/ml dla niezwiązanego estradiolu i niezwiązanego estronu. Cmax podano w ng/ml dla relugoliksu i noretisteronu oraz w pg/ml dla niezwiązanego estradiolu i niezwiązanego estronu.

Parametry farmakokinetyczne relugoliksu, estradiolu, ogólnego estronu i noretisteronu w stanie stacjonarnym po podaniu leku Riekoe raz dziennie przez 6 tygodni u zdrowych kobiet przedmenopauzalnych przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Parametry farmakokinetyczne relugoliksu, estradiolu, ogólnego estronu i noretisteronu po dawkowaniu wielokrotnym u kobiet przedmenopauzalnych

Skróty: AUC0-24 – pole pod krzywą stężenie–czas w okresie dawkowania (24 godziny); Cmax – maksymalne stężenie osiągane po dawce; Tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia.

Uwaga: podano średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem Tmax, gdzie podano medianę i zakres (minimum, maksimum). AUC0-24 podano w ng*godz./ml dla relugoliksu i noretisteronu oraz w pg*godz./ml dla niezwiązanych estradiolu i estronu. Cmax podano w ng/ml dla relugoliksu i noretisteronu oraz w pg/ml dla niezwiązanych estradiolu i estronu. Efektywny okres półtrwania relugoliksu szacowano na podstawie współczynników akumulacji opartych na wartościach AUC po wielokrotnym stosowaniu relugoliksu w dawce 40 mg.

Wchłanianie

Wchłanianie relugoliksu po doustnym przyjęciu odbywa się głównie za pośrednictwem transporterów P-gp, dla których relugoliksu jest substratem. Po doustnym przyjęciu relugoliksu szybko wchłania się, osiągając pierwszy szczyt stężenia po 0,25 godziny od przyjęcia dawki, a następnie jeden lub kilka kolejnych szczytów wchłaniania po 12 godzinach od przyjęcia. Bezpośrednia biodostępność relugoliksu wynosi 11,6%. Po przyjęciu leku Riekoe z bardzo tłustym i kalorycznym posiłkiem AUC0-∞ i Cmax relugoliksu zmniejszyły się odpowiednio o 38% i 55% w porównaniu z przyjęciem na czczo.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku Riekoe na czczo stężenie niezwiązanego estradiolu wzrastało powoli, średnie stężenia osiągały wartości szczytowe po 8 godzinach od przyjęcia dawki. Po przyjęciu leku Riekoe po spożyciu bardzo tłustego i kalorycznego posiłku nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na estradiol ani metabolity estrogenowe.

Po doustnym przyjęciu noretisteronu octanu szybko poddaje się biotransformacji w jelitach i wątrobie do noretisteronu. Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku Riekoe na czczo noretisteron po raz pierwszy wykrywalny był po 0,5 godziny od przyjęcia dawki, po czym stężenie szybko wzrastało, osiągając wartości szczytowe w ciągu 1 godziny.

Wpływ posiłku

Przyjmowanie posiłku zmniejsza AUC i Cmax relugoliksu odpowiednio o 38% i 55% w porównaniu z przyjęciem na czczo; jednak zmniejszenie ekspozycji na relugoliksu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu posiłku na ekspozycję na estradiol, metabolity estrogenowe ani noretisteron.

Rozkład

Relugoliksu wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej w 68–71% przy średnim stosunku krwi całkowitej do osocza wynoszącym 0,78. Wiązanie krążącego w krwi estradiolu i noretisteronu z globuliną wiążącą hormony płciowe (GWHG; 36–37%) oraz albuminą (61%) jest podobne, tylko około 1–2% pozostaje niezwiązanych. Wartość objętości rozkładu (Vz) wynosząca 19 × 103 l, uzyskana w badaniu biodostępności po wstrzyknięciu dożylnym, wskazuje, że relugoliksu szeroko rozkłada się w tkankach. Rozkład egzogennego i endogennego estradiolu jest podobny. Estrogeny szeroko rozkładają się w organizmie i zazwyczaj występują w wyższych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych.

Biotransformacja

Badania in vitro wskazują, że głównymi enzymami CYP przyczyniającymi się do ogólnego wątrobowego metabolizmu oksydacyjnego relugoliksu są CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%), przy czym oksydacyjne metabolity – metabolit-A i metabolit-B – powstają odpowiednio za pośrednictwem CYP3A4/5 i CYP2C8.

Metabolizm egzogennego i endogennego estradiolu jest podobny. Metabolizm estradiolu zachodzi głównie w wątrobie i jelitach, a także w narządach docelowych i obejmuje tworzenie mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów, w tym estronu, katecholowych estrogenów oraz kilku sulfonianów i glukuronidów estrogenów. Estrogeny wydzielane są z żółcią, ulegają hydrolizie i są ponownie wchłaniane (krążenie enterohepaticzne) oraz głównie wydalane z moczem w formie biologicznie nieaktywnej. Oksydacja estronu i estradiolu zachodzi za pomocą enzymów cytochromu P450, głównie CYP1A2, CYP1A2 (poza wątrobowo), CYP3A4, CYP3A5, a także CYP1B1 i CYP2C9.

Najważniejszymi metabolitami noretisteronu są izomery 5alfa-dihydronoretisteronu i tetrahidronoretisteronu, które wydalane są głównie z moczem w postaci koniugatów siarczanowych lub glukuronidowych.

Wydalanie

Po wchłonięciu około 20% relugoliksu wydala się z moczem w niezmienionej formie, a 80% wydala się po metabolizmie drogami kilku niewielkich szlaków metabolicznych i/lub w niezmienionej formie z żółcią. Oколо 38% przyjętej dawki wydala się w postaci metabolitów (z wyjątkiem metabolitu-C) z kałem i moczem. Metabolit-C, powstający przez florę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i dalej odzwierciedla nieabsorbowaną substancję czynną.

Średni okres półtrwania w fazie terminalnej (t1/2) relugoliksu, estradiolu i noretisteronu po przyjęciu jednorazowej dawki leku Riekoe wynosi odpowiednio 61,5 godziny, 16,6 godziny i 10,9 godziny. Stan równowagi relugoliksu osiągany jest po 12–13 dniach przyjmowania raz dziennie. Stopień akumulacji relugoliksu przy podawaniu raz na dobę jest wyższy o około 2 razy, co wskazuje na efektywny okres półtrwania trwający około 25 godzin i umożliwia stosowanie relugoliksu raz dziennie.

Wiadomo, że kumulacja estradiolu i noretisteronu przy podawaniu raz dziennie wynosi od 33% do 47%. W przypadku jednoczesnego stosowania z relugoliksem, słabym induktorem jelitowego (presystemowego) metabolizmu zależnego od CYP3A, oczekuje się, że akumulacja estradiolu będzie podobna lub nieco niższa.

Liniowość/nieliniowość

Stosowanie relugoliksu powoduje więcej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji w zakresie dawek od 1 do 80 mg, szczególnie wyrażony przy dawkach powyżej 20 mg. Uważa się, że jest to związane z nasyceniem transporterów jelitowych P-gp, co prowadzi do zwiększenia biodostępności po doustnym stosowaniu.

Farmakokinetyka po podawaniu 40 mg relugoliksu raz na dobę nie zależy od czasu.

Osobliwe grupy pacjentów

Parametry farmakokinetyczne po jednorazowym stosowaniu nie różniły się u zdrowych ochotników kaukaskich i Japończyków, co wskazuje na brak zależności farmakokinetyki relugoliksu od pochodzenia etnicznego pacjenta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje na brak klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na relugoliksu w zależności od wieku, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała lub BMI pacjenta. Ponieważ zarówno estradiol, jak i octan noretisteronu są powszechnie znanymi składnikami hormonalnych leków kombinowanych, nie przeprowadzono badań u szczególnych grup pacjentów.

Upośledzenie funkcji nerek

Po przyjęciu jednorazowej dawki 40 mg relugoliksu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ekspozycja AUC0-∞ i Cmax relugoliksu wzrosła odpowiednio 1,5 i 1,1 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej o normalnej funkcji nerek. Po przyjęciu jednorazowej dawki 40 mg relugoliksu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek ekspozycja AUC0-∞ i Cmax relugoliksu wzrosła 1,5 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej o normalnej funkcji nerek. Lekkie upośledzenie funkcji nerek nie miało istotnego wpływu na żaden z parametrów farmakokinetycznych relugoliksu w badaniu farmakokinetyki populacyjnej. Pomimo że stosowanie leku Riekoe pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), nie jest wymagana korekta dawki leku Riekoe u pacjentów z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ terminalnego stadium choroby nerek z hemodializą lub bez niej na farmakokinetykę estradiolu, noretisteronu i relugoliksu, składników leku Riekoe, u kobiet w okresie przedmenopauzalnym nie była oceniana. Ilość relugoliksu, estradiolu lub noretisteronu usuwana za pomocą hemodializy jest nieznana.

Upośledzenie funkcji wątroby

Leku Riekoe nie można stosować pacjentkom z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Korekta dawki leku Riekoe u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Po przyjęciu jednorazowej dawki 40 mg relugoliksu u pacjentek z lekkim upośledzeniem funkcji wątroby AUC0-∞ i Cmax relugoliksu zmniejszyły się odpowiednio o 31% i 24% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej o normalnej funkcji wątroby. Po przyjęciu jednorazowej dawki 40 mg relugoliksu u pacjentek z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby AUC0-∞ relugoliksu zmniejszyła się o 5%, a Cmax wzrosła 1,2 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej o normalnej funkcji wątroby.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne relugoliksu w kombinacji z estradiolem i octanem noretisteronu nie były przeprowadzane. Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie wyników standardowych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności i potencjału kancerogennego.

Toxyczność rozrodcza i rozwój

U ciężarnych królików, które doustnie otrzymywały relugoliksu w okresie organogenezy, obserwowano samorzutne poronienia i ogólną utratę ciąży przy poziomach ekspozycji (AUC), które można porównać z poziomami osiąganymi przy zalecanej dawce dla człowieka 40 mg/dobę. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionalny i płodowy; jednak relugoliksu nie oddziałuje istotnie z receptorami GnRH u tego gatunku.

U zwierząt doświadczalnych estradiol lub walerianian estradiolu wykazywał śmiertelny wpływ na embrion już przy stosunkowo niskich dawkach; obserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego oraz feminizację płodów męskich.

Noretisteron, podobnie jak inne progestageny, powodował wirylizację płodów żeńskich u szczurów i małp. Po podaniu wysokich dawek noretisteronu obserwowano śmiertelne skutki dla embrionu.

Laktacja

U karmiących matek szczurów, którym podano jednorazową doustną dawkę 30 mg/kg relugoliksu znakowanego izotopem radioaktywnym w 14. dniu po porodzie, relugoliksu i/lub jego metabolity występowały w mleku w stężeniach 10-krotnie przewyższających stężenia w osoczu 2 godziny po przyjęciu dawki. Po 48 godzinach po przyjęciu dawki ich poziom obniżył się. Większość aktywności promieniotwórczej wykrytej w mleku po podaniu znakowanego izotopem radioaktywnym relugoliksu była spowodowana niezmienionym relugoliksem.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Riekoe wskazany jest dorosłym kobietom w wieku rozrodczym:

• w leczeniu objawów mięsaka macicy o umiarkowanym i ciężkim nasileniu;
• w leczeniu objawowym endometriozy u kobiet, które wcześniej poddały się leczeniu farmakologicznemu lub chirurgicznemu endometriozy (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).
• Obecna lub w wywiadzie choroba zakrzepowo-zatorowa żylna (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość tętnicy płucnej).
• Obecna lub w wywiadzie choroba sercowo-naczyniowa tętnicza z zakrzepem (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, choroba wieńcowa).
• Zdiagnozowane zaburzenia trombofilii (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny lub oporność na aktywowane białko C, w tym mutacja czynnika V Leiden (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Zdiagnozowany osteoporozę.
• Bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi lub migrenowe bóle głowy z aurą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obecne nowotwory złośliwe wrażliwe na działanie hormonów płciowych (np. nowotwory złośliwe piersi lub narządów rodnych) lub podejrzenie ich występowania.
• Obecne lub w wywiadzie łagodne lub złośliwe guzy wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciężkie choroby wątroby, obecne obecnie lub w wywiadzie (do czasu normalizacji badań laboratoryjnych funkcji wątroby).
• Ciąża lub podejrzenie ciąży oraz karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Nieznanego pochodzenia krwawienie pochwy.
• Jednoczesne stosowanie środków antykoncepcyjnych hormonalnych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Rekomendacje dotyczące interakcji z lekiem Riekoe oparte są na ocenie interakcji z poszczególnymi składnikami leku.

Wpływ innych leków na składniki leku Riekoe

Relugolix

Inhibitory doustne białka P-glikoproteiny (P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Riekoe z doustnymi inhibitorami białka P-gp. Relugolix jest substancją podlegającą działaniu białka P-gp (patrz sekcja „Farmakokinetyka”); w badaniu interakcji z erytromycyną, inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) relugolixu wzrosły odpowiednio 4,1 i 3,8 raza. Eksposycja na relugolix może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp, w tym niektórych leków przeciwinfekcyjnych (np. erytromycyna, klaritromycyna, gentamycyna, tetracyklina), leków przeciwgrzybiczych (ketoconazol, itrakonazol), leków przeciwnadciśnieniowych (np. karwedilol, werapamil), leków przeciwarytmicznych (np. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidyna), leków przeciwdziałających dławicy piersiowej (np. ranolazyna), cyklosporyny, inhibitorów proteazy wirusa HIV lub HCV (np. rytonawir, telaprewir). Jeśli jednoczesne stosowanie z doustnymi inhibitorami P-gp jeden lub dwa razy dziennie jest konieczne (np. z azitromycyną), należy najpierw przyjąć lek Riekoe, a przyjęcie inhibitora P-gp należy odłożyć o co najmniej 6 godzin, jednocześnie należy częściej monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Silne induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub P-gp

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Riekoe z silnymi induktorami CYP3A4 i/lub P-gp. W badaniu klinicznym interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, Cmax i AUC relugolixu zmniejszyły się odpowiednio o 23% i 55%. Leki powodujące silne indukcję CYP3A4 i/lub P-gp, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, topiramata, fenytoina, fenylobarbital, primidon, okskarbazepina, felbamata), leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina), ziele św. Jana (Hypericum perforatum), bозентan oraz inhibitory proteazy HIV lub HCV (np. rytonawir, boceprevir, telaprewir), a także nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz), mogą obniżyć stężenie relugolixu we krwi i zmniejszyć efekt terapeutyczny.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie relugolixu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które nie hamują P-gp (worykonazol), nie zwiększało ekspozycji na relugolix. Ponadto, w badaniu klinicznym interakcji jednoczesne przyjmowanie z atorwastatyną, słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, nie zmieniało klinicznie istotnie ekspozycji na relugolix.

Ocena wpływu współistniejących leków na ekspozycję na relugolix na podstawie wyników badań klinicznych oraz rekomendacje dotyczące stosowania zostały uogólnione w tabeli 7.

Tabela 7

Wpływ terapii współistniejącej na ekspozycję na relugolix (AUC0-∞, Cmax; w kolejności malejącej wielkości ekspozycji) na podstawie danych badań klinicznych oraz odpowiednie rekomendacje

*Dane podane jako zmiana wielokrotna to stosunek wartości parametru podczas terapii wspomagającej do wartości parametru podczas monoterapii relugoliksem. Dane przedstawione jako zmiana procentowa to różnica procentowa między wartością parametru podczas terapii wspomagającej a wartością parametru podczas monoterapii relugoliksem.

** Szczegółowe informacje zawarte są w instrukcji do leku Orgovyx (Orgovyx). Interakcji z dawką 40 mg nie badano, ale przewiduje się, że wpływ będzie silniejszy.

AUC – pole pod krzywą farmakokinetyczną; Cmax – maksymalne stężenie; 1 r/dobę – jeden raz na dobę; 2 r/dobę – dwa razy na dobę; 4 r/dobę – cztery razy na dobę.

Estradiol i acetian noretysteronu

Inhibitory CYP3A4

Leki, które hamują aktywność enzymów wątrobowych metabolizujących leki, np. ketokonazol, mogą zwiększyć stężenie estrogenów i noretysteronu.

Induktory enzymu CYP

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które znane są jako induktory enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapina, efawi-renz).

Rytonawir, telaprewir i nelwinawir, choć znane są jako silne inhibitory, są również induktorami i mogą zmniejszyć ekspozycję na estrogeny i progestageny.

Preparaty roślinne zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Klinicznie zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności w ochronie przed utratą masy kostnej. Dlatego nie zaleca się długotrwałego jednoczesnego stosowania induktorów enzymów wątrobowych z lekiem Riekoe.

Możliwy wpływ składników leku Riekoe na inne leki

Relugoliks

Relugoliks jest słabym induktorem CYP3A4. Po jednoczesnym przyjmowaniu z 40 mg relugoliksu na dobę AUC i Cmax midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, zmniejszyły się odpowiednio o 18% i 26%. Jednak na podstawie badania klinicznego z midazolamem nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty CYP3A4.

Ustalono, że relugoliks jest inhibitorem białka opornego na raka piersi (BCRP) in vitro, dlatego przeprowadzono badanie interakcji z rosuwastatyną, BCRP i organicznym polipeptydowym przenośnikiem anionów 1B1 (OATP1B1). Po jednoczesnym przyjmowaniu z 40 mg relugoliksu na dobę AUC i Cmax rosuwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 13% i 23%. Efekty nie są uważane za klinicznie istotne, dlatego nie zaleca się korygowania dawki rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z relugoliksem. Klinicznego wpływu leku Riekoe na inne substraty BCRP nie oceniano, a istotność innych substratów BCRP jest nieznana.

Relugoliks może nasycić jelitowy P-gp przy dawce 40 mg, ponieważ relugoliks wykazuje farmakokinetykę ponaddożową w zakresie dawek 10–120 mg, co może prowadzić do zwiększenia wchłaniania współpodawanych leków, które są wrażliwymi substratami P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu z relugoliksem nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce dabigatranu eteksylatu (substratu P-gp). Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty P-gp.

Estradiol i acetian noretysteronu

Leki zawierające estrogen i gestagen mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym ich stężenie w osoczu może wzrosnąć (np. cyklosporyna) lub zmniejszyć się (np. lamotrygina) przy stosowaniu leku Riekoe. Może być konieczna korekta dawki tych leków.

Właściwości stosowania.

Preparat Riekoe należy stosować wyłącznie po wcześniejszym dokładnym przebadaniu kobiety.

Badanie medyczne i konsultacja lekarska

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia preparatem Riekoe należy wywiadować pełną historię medyczną (w tym wywiad rodzinny), zmierzyć ciśnienie tętnicze oraz przeprowadzić pełne badanie lekarskie, w tym ginekologiczne: należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania (patrz rozdział „Przeciwwskazania”) oraz właściwości stosowania (patrz rozdział „Właściwości stosowania”) preparatu. Badania te należy powtarzać okresowo podczas leczenia preparatem Riekoe zgodnie z zaleceniami protokołów terapeutycznych.

Stosowanie środków hormonalnych antykoncepcyjnych należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania preparatu Riekoe (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji co najmniej przez 1 miesiąc od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia preparatem Riekoe należy wykluczyć ciążę.

Ryzyko zaburzeń tromboembolicznych

Stosowanie leków zawierających estrogen i progestagen zwiększa ryzyko tromboembolii tętniczej lub żylnej (ATE lub VTE) w porównaniu z brakiem takiego stosowania.

Ryzyko ATE/VTE przy stosowaniu preparatu Riekoe nie jest ustalone. Dawkowanie estrogenów i progestagenów zawartych w preparacie Riekoe jest niższe niż w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych i połączone z relugoliksem, antagonistą receptora gonadotropinowy wyzwalający hormon (GnRH), który hamuje wydzielanie estrogenów i progesteronu przez jajniki. Poziom estradiolu w preparacie Riekoe mieści się w granicach obserwowanych w wczesnej fazie cyklu menstruacyjnego (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

W przypadku wystąpienia ATE/VTE leczenie należy natychmiast przerwać. Preparat Riekoe jest przeciwwskazany u kobiet z obecnymi lub przebytymi zaburzeniami tromboembolicznymi tętniczymi lub żylnymi (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Współczynniki ryzyka żylnej tromboembolii (VTE)

Ryzyko rozwoju żylnych powikłań tromboembolicznych u kobiet stosujących leki zawierające estrogen i gestagen może istotnie wzrosnąć u kobiet z dodatkowymi czynnikami ryzyka, szczególnie przy obecności wielu czynników ryzyka (patrz tabela 8 poniżej).

Tabela 8

Czynniki ryzyka rozwoju VTE

Należy wziąć pod uwagę zwiększony ryzyko wystąpienia zatorowości zakrzepowej w czasie ciąży, szczególnie w okresie 6 tygodni po porodzie (patrz dział «Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią»).

Objawy ZTZ (zakrzepica żył głębokich i zatorowość tętnicy płucnej)

W przypadku wystąpienia objawów należy doradzić kobiecie natychmiastową konsultację lekarską oraz poinformować, że przyjmuje lek Riekoe.

Objawami zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) mogą być:

• jednostronna opuchlizna nogi i/lub stopy lub obszaru wzdłuż żyły na nodze;
• ból lub zwiększona wrażliwość nogi, które mogą być odczuwane tylko podczas stania lub chodzenia;
• uczucie ciepła w dotkniętej nodze; zaczerwienienie lub zmiana koloru skóry nogi.

Objawami zatorowości tętnicy płucnej (ZTP) mogą być:

• nagłe duszności o nieznanej przyczynie lub przyspieszone oddychanie;
• nagłe kaszlenie, możliwe z krwią;
• ostry ból w klatce piersiowej;
• stan przedobojętny lub zawroty głowy;
• częste lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. duszności, kaszel) są niemiespeczne i mogą być błędnie interpretowane jako bardziej powszechne lub mniej poważne choroby (np. infekcje dróg oddechowych).

Czynniki ryzyka wystąpienia tętniczej zatorowości zakrzepowej (TZT)

Badania epidemiologiczne wiążą stosowanie estrogenów/progesteronu ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zatorowości zakrzepowej (zawał mięśnia sercowego) lub zaburzeń krążenia mózgowego (np. przejściowy atak niedokrwienny, udar mózgu). Tętnicza zatorowość zakrzepowa może prowadzić do śmiertelnych skutków.

Prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczych powikłań zatorowo-zakrzepowych lub zaburzeń krążenia mózgowego podczas stosowania leków zawierających estrogen i progesteron może istotnie wzrosnąć u kobiet z dodatkowymi czynnikami ryzyka, szczególnie przy obecności kilku czynników ryzyka (patrz tabela 9 poniżej).

Tabela 9

Czynniki ryzyka wystąpienia TZT

Objawy ATE

Kobiety powinny być poinformowane, że w przypadku wystąpienia objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować go o stosowaniu leku Riekoe.

Objawami zaburzeń krążenia mózgowego mogą być:

• nagłe osłabienie lub mrowienie twarzy, nogi lub ręki, szczególnie jednostronne;
• nagłe zaburzenia chodu, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji;
• nagłe zamieszanie, zaburzenia mowy lub jej rozumienia;
• nagłe pogorszenie wzroku w jednym lub obu oczach;
• nagłe silne lub długotrwałe bóle głowy bez wyraźnej przyczyny;
• utrata przytomności lub omdlenie z lub bez drgawek.

Chwilowy charakter objawów wskazuje na przejściowy atak niedokrwienny (TIA).

Objawami zawału mięśnia sercowego mogą być:

• ból, dyskomfort, ucisk, ciężkość, uczucie ściskania lub rozciągania w klatce piersiowej, ramieniu lub za mostkiem;
• dyskomfort promieniujący do pleców, dolnej żuchwy, gardła, ręki lub żołądka;
• uczucie przepełnienia żołądka, zaburzenia trawienia lub duszności;
• nasilone pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy;
• silne osłabienie, niepokój lub duszność;
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Ryzyko utraty masy kostnej

Po wstępnym klinicznie nieznaczącym spadku gęstości mineralnej kości (BMD) po 12–24 tygodniach przyjmowania leku, wartość BMD ustabilizowuje się i pozostaje stabilna (na podstawie obserwacji trwających 2 lata). Średni spadek BMD w pierwszym roku przyjmowania leku Riekoe wynosi 0,69%.

Jednak u 21% pacjentek zaobserwowano spadek BMD o ponad 3%. Dlatego zaleca się wykonanie podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) po pierwszych 52 tygodniach leczenia i powtarzanie jej w razie potrzeby. W zależności od stopnia zmiany BMD może być konieczna ponowna ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku Riekoe.

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowania leku Riekoe u pacjentek z historią złamania po niewielkim urazie lub innymi czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty tkanki kostnej, w tym u tych, które przyjmują leki mogące wpływać na BMD. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Riekoe u tych pacjentek zaleca się wykonanie DXA. Nie należy stosować leku Riekoe, jeśli ryzyko związane ze spadkiem BMD przewyższa potencjalną korzyść z leczenia.

Nowotwory wątroby lub choroby wątroby

Lek jest przeciwwskazany u kobiet z łagodnymi lub złośliwymi nowotworami wątroby lub chorobami wątroby, dopóki parametry funkcji wątroby nie wrócą do normy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku rozwoju żółtaczki leczenie należy przerwać.

W badaniach klinicznych bezobjawowe, tymczasowe podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy, co najmniej trzykrotnie przekraczające górną granicę normy, obserwowano u < 1% uczestników przyjmujących lek Riekoe. Nagłe odchylenia parametrów funkcji wątroby mogą wymagać przerwania stosowania leku Riekoe do czasu normalizacji tych parametrów.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja na relugoliksy zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jednak nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie wiadomo, jaka ilość relugoliksu może być usunięta przez hemodializę.

Zmiana cyklu krwawień miesięcznych

Pacjentki należy poinformować, że leczenie lekiem Riekoe zazwyczaj prowadzi do zmniejszenia krwawienia miesięcznego lub do amenorii w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia.

U kobiet przyjmujących lek Riekoe w celu leczenia mięśniaka macicy najprawdopodobniej występowała amenorrea (51,6%) lub krwawienia okresowe (15,4%), a także nieregularny charakter krwawień (31,9%) w ocenie po 24 tygodniach. Ponadto, w ocenie po 52 i 104 tygodniach odpowiednio 70,6% i 58,3% kobiet przyjmujących lek Riekoe najprawdopodobniej miało amenorree.

U większości pacjentek z endometriozą (65,2%) w 24. tygodniu leczenia obserwowano amenorree. W 52. i 104. tygodniu odsetek ten wzrósł odpowiednio do 76,6% i 82,3%.

W przypadku trwałego nadmiernego krwawienia pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem.

Właściwości antykoncepcyjne leku Riekoe

Lek Riekoe zapewnia odpowiednią antykoncepcję po co najmniej jednym miesiącu stosowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jednak kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja szybko wraca po przerwaniu leczenia. Dlatego należy od razu po przerwaniu leczenia rozpocząć stosowanie alternatywnej metody antykoncepcji.

Obniżona zdolność rozpoznawania ciąży

U kobiet przyjmujących lek Riekoe często obserwuje się amenorree lub zmniejszenie ilości, nasilenia lub długości krwawień miesięcznych.

Ta zmiana cyklu krwawień miesięcznych może ograniczyć zdolność do szybkiego rozpoznania ciąży. Przeprowadź test ciążowy w przypadku podejrzenia ciąży i przerwij leczenie po potwierdzeniu ciąży.

Prolaps i ekspulsja mięśniaka macicy

Podśluzowy mięśniak macicy występuje często (15–20% kobiet z mięśniakiem macicy) i może być towarzyszyć prolapsowi lub ekspulsji, czasem z tymczasowym nasileniem krwawienia macicznego. Kobiety, u których zdiagnozowano lub podejrzewa się obecność podśluzowego mięśniaka macicy, należy poinformować o możliwości prolapsu lub ekspulsji mięśniaka macicy podczas leczenia lekiem Riekoe oraz o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli po poprawie objawów krwawienia podczas leczenia lekiem Riekoe ponownie wystąpi silne krwawienie.

Depresja

Pacjentki z historią depresji powinny być pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli depresja będzie się nasilać. Dane dotyczące związku stosowania leku Riekoe oraz innych leków zawierających estradiol i progestyny z wystąpieniem lub nasileniem istniejącej depresji są ograniczone. Kobietom należy doradzić, aby skontaktowały się z lekarzem w przypadku zmian nastroju i objawów depresji, w tym krótko po rozpoczęciu leczenia.

Nadciśnienie tętnicze

Chociaż donoszono o niewielkim wzroście ciśnienia tętniczego u kobiet przyjmujących lek Riekoe, klinicznie istotne wzrosty występują rzadko. Jednak jeśli podczas przyjmowania leku Riekoe rozwija się trwałe, klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze, należy rozpocząć leczenie nadciśnienia i ocenić korzyści z kontynuacji leczenia. Jeśli przyjmowanie leku Riekoe zostało przerwane, a po terapii przeciw nadciśnieniowej osiągnięto normalny poziom ciśnienia tętniczego, przyjmowanie leku Riekoe można wznowić.

Choroby pęcherza żółciowego

Choroby pęcherza żółciowego, kamica żółciowa i zapalenie pęcherza żółciowego pojawiały się lub nasilały się podczas stosowania estrogenów i progestagenów, w tym leku Riekoe, jednak związek z lekiem Riekoe nie jest przekonujący.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Stosowanie estrogenów i progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry funkcji wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, poziomy białek (nośników) w osoczu krwi, np. frakcji globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w granicach normy laboratoryjnej.

Ocena ryzyka ekologicznego

Badania ryzyka dla środowiska wykazały, że ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktoazy lub niedoborem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

W zalecanym dawkowaniu lek Riekoe hamuje owulację i zapewnia odpowiednią antykoncepcję. Zaleca się stosowanie niemigodowego środka antykoncepcyjnego przez 1 miesiąc od rozpoczęcia leczenia oraz przez 7 dni po pominięciu 2 lub więcej kolejnych dawek. Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja szybko wraca po przerwaniu leczenia. Dlatego przed przerwaniem leczenia należy omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, a alternatywną metodę antykoncepcji należy rozpocząć stosować od razu po przerwaniu leczenia.

Ciąża

Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania relugoliksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliksy na początku ciąży może zwiększyć ryzyko przerwania ciąży w wczesnym okresie. Ze względu na właściwości farmakologiczne nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na ciążę.

Stosowanie leku Riekoe jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać leczenie.

Wiadomo, że u dzieci matek przypadkowo przyjmujących estrogeny i progestageny jako doustną antykoncepcję ryzyko wystąpienia negatywnych skutków jest niewystępujące lub nieznacznie podwyższone. Przy ponownym rozpoczęciu przyjmowania leku Riekoe należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia ZTE w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że relugoliksy wydzielane są z mlekiem u szczurów. Brak danych dotyczących wydzielania relugoliksu lub jego metabolitów do mleka matki u kobiet lub ich wpływu na karmienie piersią. U kobiet przyjmujących estrogeny i progestageny stwierdzono śladowe ilości tych substancji w mleku matki. Nie można wykluczyć wpływu na karmienie piersią noworodków/maluchów.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania leku Riekoe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) oraz przez 2 tygodnie po przerwaniu przyjmowania leku Riekoe.

Plodność

Lek Riekoe hamuje owulację i często powoduje amenorree. Owulacja i krwawienia miesięczne szybko wracają po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Lek Riekoe nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Riekoe powinno być prowadzone pod opieką lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu miom macicy i/lub endometriozy.

Dawkowanie

Należy przyjmować jedną tabletę leku Riekoe raz dziennie, w tym samym czasie, niezależnie od posiłków, popijając niewielką ilością płynu w razie potrzeby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Osteoporoza i zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD)

Po roku od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Pacjentkom z czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty tkanki kostnej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Riekoe zaleca się wykonanie DXA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozpoczęcie stosowania leku

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Riekoe należy wykluczyć ciążę.

Na początku leczenia pierwszą tabletę należy przyjąć w ciągu 5 dni od początku cyklu menstruacyjnego. Jeśli leczenie rozpocznie się w innym dniu cyklu menstruacyjnego, mogą początkowo wystąpić nieregularne i/lub obfite krwawienia.

Lek Riekoe można stosować bez przerwy. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentek, u których wystąpiła menopauza, ponieważ objawy miom macicy i endometriozy znane są z regresji w okresie menopauzy.

Właściwości antykoncepcyjne leku Riekoe

Należy przerwać stosowanie każdej hormonalnej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ jednoczesne stosowanie środków antykoncepcyjnych hormonalnych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Należy stosować niesterydowe metody antykoncepcji co najmniej przez 1 miesiąc od rozpoczęcia leczenia lekiem Riekoe.

Po co najmniej jednym miesiącu stosowania Riekoe hamuje owulację u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę i zapewnia wystarczającą ochronę antykoncepcyjną.

Kobietom w wieku rozrodczym należy przekazać informację, że owulacja szybko powróci po przerwaniu leczenia. Dlatego przed zakończeniem leczenia należy omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, a alternatywną metodę antykoncepcji należy rozpocząć stosować natychmiast po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pominięcie przyjęcia tabletki

Jeśli pacjentka zapomni przyjąć jedną tabletę, należy przyjąć ją jak najszybciej po zażyciu, a następną tabletę przyjąć w ustalonym czasie.

Jeśli pominięto przyjmowanie leku przez dwa lub więcej dni z rzędu, efekt antykoncepcyjny może być osłabiony. W ciągu następnych 7 dni leczenia należy stosować niesterydową metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Grupy specjalne pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wskazania do stosowania leku Riekoe u tej grupy pacjentek są nieobecne.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie należy korygować dawki leku Riekoe u pacjentek z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim, umiarkowanym lub ciężkim (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy korygować dawki leku Riekoe u pacjentek z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim lub umiarkowanym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Riekoe jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi chorobami wątroby, aż do normalizacji wskaźników funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Doustnie.

Dzieci.

Lek Riekoe nie jest stosowany w leczeniu objawów miom macicy u dzieci w wieku do 18 lat.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Riekoe w leczeniu endometriozy u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Dawkę relugoliksu do 360 mg (9 razy wyższą niż zalecana dawka kliniczna 40 mg) podawano zdrowym mężczyznom i kobietom, a zazwyczaj była ona dobrze tolerowana.

W trakcie klinicznego stosowania relugoliksu w połączeniu z estradiolem i acetatem noretynodronu zgłaszano przypadki przedawkowania dwukrotnie przekraczające zalecaną dawkę, bez wystąpienia reakcji niepożądanych.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe. Nieznana jest ilość relugoliksu, estradiolu lub noretynodronu usuwanych za pomocą hemodializy.

Nie zgłaszano poważnych reakcji niepożądanych po przypadkowym przyjęciu dużych dawek leków estrogenowych przez małe dzieci. Przedawkowanie estradiolu i acetatu noretynodronu może powodować nudności i wymioty, a u kobiet może wystąpić krwawienie odstawne.

Reakcje niepożądane.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi podczas stosowania leku w leczeniu miomy macicy lub endometriozy były ból głowy (13,2%), uderzenia gorąca (10,3%) oraz krwawienia maciczne (5,8%).

Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych na lek

Reakcje niepożądane na lek wymienione w tabeli 10 sklasyfikowano według częstości występowania i układu narządów. W ramach każdej grupy reakcje niepożądane uporządkowano według malejącego stopnia nasilenia. Częstość określa się według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), rzadkie (< 1/10000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10

Reakcje niepożądane na lek u pacjentek z miomą macicy i endometriozą

* Obejmuje obniżenie libidum, utratę libidum i zaburzenia libidum.

** Obejmuje menorygę (obfite miesiączki), metrorragię (krwawienie międzymiesiączkowe), krwawienie pochwy, krwawienie macicy, polimenoreę oraz nieregularne miesiączki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 28 tabletek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z pochłaniaczem wilgoci, zamkniętej indukcyjnie uszczelnioną pokrywką z polipropylenu zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci. Po 1 lub 3 butelki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Gedeon Richter”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

N-1103, Budapeszt, ul. Demréi 19–21, Węgry.