Rieko

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIEKO (RYEQO®)

Composizione:

Principi attivi: relugolix, estradiolo (sotto forma di emiidrato di estradiolo), acetato di noretindrone;

1 compressa contiene relugolix 40 mg, estradiolo (sotto forma di emiidrato di estradiolo) 1 mg e acetato di noretindrone 0,5 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), sodio carbossimetilamido (tipo A), idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: Opadry II giallo (idrossipropilmetilcellulosa 2910, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, triacetina, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde rivestite con film di colore da giallo chiaro a giallo, con impresso "415" su un lato e superficie liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni ipofisari, ipotalamici e loro analoghi. Ormoni di rilascio degli antigonadotropi. Codice ATC H01C C54.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Relugolix è un antagonista non peptidico dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che si lega e blocca i recettori del GnRH nell'ipofisi anteriore. Nell'uomo, il blocco dei recettori del GnRH determina una riduzione dose-dipendente del rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) da parte dell'ipofisi anteriore, con conseguente diminuzione delle concentrazioni ematiche di LH e FSH. La riduzione della concentrazione di FSH impedisce la crescita e la maturazione dei follicoli, riducendo così la produzione di estrogeni. Il blocco del rilascio di LH inibisce l'ovulazione e lo sviluppo del corpo luteo, ostacolando la produzione di progesterone. Pertanto, il medicinale Rieko assicura un'adeguata contraccezione se assunto per almeno 1 mese (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'estradiolo è identico all'ormone endogeno ed è un potente agonista dei sottotipi nucleari dei recettori per gli estrogeni. L'estradiolo assunto per via esogena attenua i sintomi associati alla riduzione dei livelli di estrogeni, come le reazioni vasomotorie e la perdita di densità minerale ossea.

L'acetato di noretisterone è un progestinico sintetico. Poiché gli estrogeni favoriscono la crescita dell'endometrio, in assenza di opposizione aumentano il rischio di sviluppare iperplasia endometriale e cancro. L'uso aggiuntivo di un progestinico riduce il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne con utero in sede.

Effetto sugli ormoni ipofisari e ovarici

Dopo la somministrazione di relugolix si osserva una rapida riduzione dose-dipendente delle concentrazioni ematiche di LH, FSH ed estradiolo. Una riduzione quasi massimale della concentrazione di estradiolo si verifica alla dose di 40 mg, raggiungendo livelli propri del periodo postmenopausale. Negli studi clinici, le concentrazioni medie di estradiolo sono rimaste costantemente di almeno 10 pg/ml più elevate con il trattamento con Rieko rispetto alla monoterapia con relugolix. Nella fase 3 degli studi clinici con Rieko in pazienti con mioma uterino, dopo 24 settimane le concentrazioni medie di estradiolo prima della somministrazione della dose erano di circa 33 pg/ml, mentre nelle donne con endometriosi erano di circa 38 pg/ml, valori corrispondenti alle concentrazioni di estradiolo nella fase follicolare precoce del ciclo mestruale. Durante il trattamento con Rieko, i livelli di progesterone sono rimasti inferiori a 3,0 ng/ml in entrambe le popolazioni.

Effetto sulla funzione ovulatoria

In uno studio di coorte su donne sane in premenopausa, l'assunzione giornaliera di Rieko per 84 giorni ha significativamente inibito la crescita follicolare per l'intero periodo di trattamento (la dimensione media del follicolo dominante era di circa 6 mm) e ha inibito l'ovulazione nel 100% delle donne secondo la scala di Hoggland-Skubik. Dopo l'interruzione del trattamento, l'ovulazione è ripresa entro 43 giorni (in media entro 23,5 giorni) in tutte le donne valutate (66 su 67).

Mioma uterino

Efficacia e sicurezza per 24 settimane

L'efficacia e la sicurezza di Rieko somministrato una volta al giorno in pazienti con mioma uterino sono state valutate in due studi ripetuti, di 24 settimane, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su pazienti di età compresa tra 18 e 50 anni con emorragie mestruali abbondanti associate a mioma uterino (studi L1 e L2). Nelle pazienti il mioma uterino era stato confermato tramite ecografia e la perdita mestruale (PM) era ≥ 80 ml misurata con il metodo dell'ematinio alcalino.

In entrambi gli studi vi erano tre gruppi di trattamento: le donne sono state randomizzate a ricevere relugolix 40 mg + estradiolo 1 mg e acetato di noretisterone 0,5 mg (Rieko) per 24 settimane, oppure placebo per 24 settimane, oppure relugolix 40 mg per 12 settimane seguito da relugolix 40 mg in associazione con estradiolo e acetato di noretisterone per ulteriori 12 settimane. L'età media delle donne era di 42 anni e l'indice di massa corporea medio era di 31,7 kg/m². Circa il 49,4% delle donne apparteneva alla razza afroamericana, il 44,7% alla razza caucasica e il 5,9% ad altre razze.

Riduzione delle emorragie mestruali abbondanti

In entrambi gli studi si è osservata una percentuale statisticamente significativa più elevata di rispondenti – definiti come riduzione della PM < 80 ml e riduzione del volume della PM di almeno il 50% rispetto al basale – a favore delle donne trattate con Rieko rispetto a quelle trattate con placebo (vedere tabella 1). La riduzione del volume della PM è stata osservata già alla prima valutazione (4ª settimana). I risultati per altre variabili secondarie correlate al sanguinamento sono riportati nella tabella 1. Tutti i punti finali secondari chiave erano controllati alfa.

Tabella 1

Risultati delle valutazioni primarie e secondarie selezionate di efficacia nello studio L1 e nello studio L2 (mioma uterino)

Indicatore	Studio L1		Studio L2
	Rieko (N = 128)	Placebo (N = 127)	Rieko (N = 125)	Placebo (N = 129)
Numero (%) di rispondenti, b	94 (73,4 %)	24 (18,9 %)	89 (71,2 %)	19 (14,7 %)
Numero (%) di pazienti con MB < 80 ml	97 (75,8 %)	34 (26,8 %)	97 (73,6 %)	25 (19,4 %)
Numero (%) di pazienti con riduzione del volume di MB ≥ 50 %	101 (78,9 %)	28 (22,1 %)	96 (76,8 %)	28 (21,7 %)
Numero (%) di pazienti con amenorrea b, c	67 (52,3 %)	7 (5,5 %)	63 (50,4 %)	4 (3,1 %)
Numero (%) di pazienti con aumento del livello di emoglobina > 2 g/dl d	15 (50,0 %)	5 (21,7 %)	19 (61,3 %)	2 (5,4 %)
Numero (%) di pazienti che hanno raggiunto un CHD ≤ 1 b, e	25 (43,1 %)	7 (10,1 %)	32 (47,1 %)	14 (17,1 %)
Percentuale di variazione del volume primario della mioma uterino	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Percentuale di variazione del volume dell'utero	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

a La rispondente è una donna con un volume di flusso mestruale < 80 ml e una riduzione del volume mestruale di almeno il 50 % rispetto al valore basale negli ultimi 35 giorni di trattamento.

b Valore p < 0,0001 – confronto tra Rieko e placebo, stratificato per volume mestruale basale (< 225 ml, ≥ 225 ml) e regione geografica (America del Nord, resto del mondo).

c L’amenorrea è definita come amenorrea registrata, spotting o emorragia minima (flusso mestruale < 5 ml) con conferma della compliance nel diario elettronico durante due visite consecutive.

d In pazienti con emoglobina basale ≤ 10,5 g/dl.

e In pazienti con dolore moderato o grave al basale.

Abbreviazioni: flusso mestruale – perdita ematica mestruale; NRS – scala numerica di valutazione.

Endometriosi

Efficacia e sicurezza del trattamento per 24 settimane

L’efficacia e la sicurezza del trattamento con Rieko somministrato una volta al giorno in donne con endometriosi sono state valutate in due studi internazionali randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane, con disegno ripetuto, condotti su donne di età compresa tra 18 e 50 anni con dolore moderato o grave associato all’endometriosi (studio S1 e studio S2), confermata mediante visualizzazione diretta durante intervento chirurgico e/o esame istologico. Il dolore (moderato o grave) è stato valutato mediante una scala numerica di rating (NRS) a 11 punti.

Entrambi gli studi prevedevano tre gruppi di trattamento. Le donne sono state randomizzate ai gruppi di trattamento con relugolix alla dose di 40 mg in combinazione con estradiolo 1 mg e acetato di noretisterone 0,5 mg (E2/NETA) (farmaco Rieko) per 24 settimane oppure placebo per 24 settimane, oppure relugolix 40 mg per 12 settimane seguito da passaggio alla terapia combinata con relugolix 40 mg ed E2/NETA per ulteriori 12 settimane. I criteri di inclusione comprendevano la presenza di dolore moderato o grave prima dell’inizio dello screening e fino al termine del periodo di arruolamento (ossia almeno due cicli). Tra i partecipanti agli studi S1 e S2, le pazienti precedentemente sottoposte a intervento chirurgico/trattamento invasivo per endometriosi rappresentavano l’83,2 %, mentre l’8 % non riportava precedenti trattamenti chirurgici o farmacologici prima dell’inclusione nello studio. All’inizio degli studi, la maggior parte delle pazienti (92,6 %) assumeva analgesici per il dolore pelvico; il 29,1 % delle pazienti nello studio S1 e il 48,4 % nello studio S2 assumeva analgesici oppioidi. Altri farmaci comunemente utilizzati per il trattamento dell’endometriosi includevano dienogest (19,4 %), contraccettivi orali contenenti estrogeni e progestinici (15,2 %) e agonisti del GnRH (7,6 %). L’età mediana delle pazienti era di 34 anni, l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m². Circa il 91 % delle donne erano di razza caucasica, il 6 % di razza africana e il 3 % appartenevano ad altre razze.

Reduzione della dismenorrea e del dolore pelvico non mestruale

Negli studi S1 e S2 sono state definite due endpoint primari combinati, ciascuno composto da due componenti. In entrambi gli studi è stata osservata una significativa differenza statistica nell’aumento della percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento. Si considerava risposta al trattamento una riduzione del punteggio di dismenorrea di almeno 2,8 punti e una riduzione del punteggio di dolore pelvico non mestruale di almeno 2,1 punti negli ultimi 35 giorni di trattamento, senza aumento dell’uso di analgesici (ibuprofene o oppioidi) (tabella 2).

Tabella 2

Risultati delle due endpoint primarie combinati di efficacia negli studi S1 e S2 (endometriosi)

Definizione del punto finale	Studio S1		Studio S2
	Rieko (N = 212)	Placebo (N = 212)	Rieko (N = 206)	Placebo (N = 204)
Numero (%) di pazienti che hanno risposto al trattamento, valutato in base alla dismenorreaa,c	158 (74,5 %)	57 (26,9 %)	155 (75,2 %)	62 (30,4 %)
Numero (%) di pazienti che hanno risposto al trattamento, valutato in base al dolore pelvico non mestruale (NMSP)b,c	124 (58,5 %)	84 (39,6 %)	136 (66,0 %)	87 (42,6 %)

a Le pazienti sono state considerate rispondenti al trattamento se avevano una riduzione del punteggio della dismenorrea nella scala NRS di almeno 2,8 punti, senza aumento del bisogno di analgesici consentiti nello studio, per il controllo del dolore pelvico entro la settimana 24/fine del trattamento.

b Le pazienti sono state considerate rispondenti al trattamento se avevano una riduzione del punteggio del DOV (dolore pelvico non mestruale) nella scala NRS di almeno 2,1 punti, senza aumento del bisogno di analgesici consentiti nello studio, per il controllo del dolore pelvico entro la settimana 24/fine del trattamento.

c Valore p < 0,0001 per il confronto tra Rieko e placebo, aggiustato per il punteggio iniziale del dolore, tempo trascorso dalla diagnosi chirurgica primaria di endometriosi e area geografica.

Abbreviazioni: N – numero di pazienti; DOV – dolore pelvico non mestruale; NRS – scala numerica di valutazione (0 punti – assenza di dolore; 10 punti – dolore più intenso immaginabile).

I risultati della valutazione dei punti finali secondari chiave di efficacia sono riportati nella Tabella 3. Tutti i punti finali secondari chiave sono stati controllati per il livello di significatività alfa.

Tabella 3

Risultati dell'analisi dei punti finali secondari selezionati di efficacia negli studi S1 e S2 (endometriosi)

Definizione del punto finale	Studio S1		Studio S2
	Rieko (N = 212)	Placebo (N = 212)	Rieko (N = 206)	Placebo (N = 204)
Variazione del punteggio della scala del dolore del questionario EHP-30, media LS (SE)a,b	-33,8 (1,83)	-18,7 (1,83)	-32,2 (1,68)	-19,9 (1,69)
Variazione della valutazione media della dismenorrea sulla scala NRS, media LS (SE)a,b	-5,1 (0,19)	-1,8 (0,19)	-5,1 (0,19)	-2,0 (0,19)
Variazione della valutazione media del dolore pelvico cronico sulla scala NRS, media LS (SE)a,b	-2,9 (0,18)	-2,0 (0,18)	-2,7 (0,17)	-2,0 (0,17)
Variazione della valutazione media della dispareunia sulla scala NRS, media LS (SE)a,b	-2,4 (0,21)	-1,7 (0,22)	-2,4 (0,19)	-1,9 (0,19)
Frazione di pazienti che non hanno utilizzato analgesici oppioidi consentiti dal protocollo per il trattamento del dolore associato all'endometriosi, n (%)c	182 (85,8 %)	162 (76,4 %)	169 (82,0 %)	135 (66,2 %)

a Medie LSM calcolate utilizzando un modello a effetti misti in cui il trattamento, il valore basale, la visita, la regione geografica (America del Nord, resto del mondo), il tempo trascorso dal riscontro chirurgico della diagnosi di endometriosi (< 5 anni, ≥ 5 anni) e l'interazione tra trattamento e visita sono stati inclusi come effetti fissi; la visita è stata inclusa anche nel modello come effetto casuale per ciascuna paziente. È stata adottata una matrice di covarianza non strutturata.

b Variazione dal valore basale alla settimana 24/EOT.

c Alla settimana 24/EOT.

Abbreviazioni: EOT = fine del trattamento; LSM = minima media dei quadrati; N = numero di pazienti; DOBP = dolore pelvico non mestruale; NRS = scala numerica di valutazione; SE = errore standard.

Misurazione della densità minerale ossea (BMD) durante 104 settimane

L'effetto del medicinale Rieko sulla BMD è stato valutato mediante densitometria a raggi X a doppia energia (DXA) alle settimane 12, 24, 36, 52 e 104. Complessivamente, 477 donne con mioma uterino che avevano completato lo studio principale della durata di 24 settimane (studi L1 e L2) sono state incluse in uno studio aperto di 28 settimane con un solo braccio (studio L3), in cui tutte le donne assumevano il medicinale Rieko. Complessivamente, 228 donne che avevano completato lo studio esteso sono state incluse in uno studio aggiuntivo di 52 settimane (studio randomizzato di interruzione), in cui sono state nuovamente randomizzate per ricevere il medicinale Rieko o placebo. Complessivamente, 802 donne con endometriosi che avevano completato la partecipazione agli studi principali di 24 settimane (studi S1 e S2) sono state incluse nello studio di prosecuzione del trattamento (studio S3), in cui tutte le pazienti assumevano il medicinale Rieko. Le valutazioni della BMD a 104 settimane nelle donne con mioma uterino ed endometriosi sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4

Misurazione della densità minerale ossea (BMD) durante 104 settimane in pazienti con mioma uterino ed endometriosi

Indice	Rieko (N = 672)	Placebo (N = 672)
Colonna lombare (L1–L4)
Studi L1 e L2, S1 e S2
Settimana 12
N	553	545
Variazione media BMD (%)a	-0,56	0,15
(IC 95 %)	(-0,77; -0,36)	(-0,05; 0,36)
Settimana 24
N	528	516
Variazione media BMD (%)a	-0,59	0,13
(IC 95 %)	(-0,82; -0,37)	(-0,09; 0,36)
Studi L3 e S3	Rieko	Placebo Rieko
Settimana 36
N	387	379
Variazione media BMD (%)a	-0,66	-0,00
(IC 95 %)	(-0,93; -0,40)	(-0,27; 0,26)
Settimana 52
N	365	351
Variazione media BMD (%)a	-0,69	-0,30
(IC 95 %)	(-1,00; -0,38)	(-0,61; 0,01)
Studio randomizzato con interruzione del trattamento e studio S3	Rieko	Placebo b
Settimana 104
N	221	229
Variazione media BMD (%)a	-0,40	-0,18
(IC 95 %)	(-0,82; 0,02)	(-0,60; 0,23)

Abbreviazioni: MQ – metodo dei minimi quadrati; IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti.

a Variazione percentuale rispetto al valore basale.

b La maggior parte delle pazienti randomizzate al gruppo placebo nello studio randomizzato con interruzione del trattamento avevano assunto il medicinale Rieko per circa due cicli dopo la ripresa delle mestruazioni abbondanti.

Nel gruppo trattato con Rieko, la variazione percentuale media MQ della DMO a livello della colonna lombare alle settimane 52 e 104 è stata rispettivamente di –0,69% e –0,40%.

Nei 12 mesi successivi all’interruzione di Rieko, in tutte le donne con endometriosi che presentavano criteri di perdita di DMO, si è osservata una ripresa o una tendenza alla ripresa della DMO a livello della colonna lombare.

Misurazione della DMO entro 12 settimane in donne trattate con monoterapia relugolix per il trattamento di fibromi uterini o endometriosi

In donne trattate con monoterapia relugolix per 12 settimane negli studi L1 e L2, S1 e S2, la DMO della colonna lombare è diminuita del 1,86% rispetto ai livelli basali. La differenza tra le percentuali di variazione della DMO nelle donne trattate con Rieko e quelle trattate con monoterapia relugolix alla settimana 12 è risultata statisticamente significativa, dimostrando l’efficacia del relugolix in combinazione con estradiolo/acetato di noretindrone (Rieko) nel ridurre la perdita di massa ossea.

Per analizzare l’effetto di Rieko sulla variazione percentuale della DMO durante 52 settimane di trattamento, è stato condotto uno studio osservazionale con donne non trattate con mioma uterino o endometriosi, abbinate per età, al fine di valutare la DMO longitudinale in donne premenopausali di età compresa tra 18 e 50 anni (studio storico). Durante le 52 settimane di osservazione, si sono osservate minime variazioni della DMO nel gruppo Rieko rispetto al gruppo di controllo di donne abbinate per età, non in menopausa, con mioma uterino o endometriosi.

Effetto sull’endometrio

Durante gli studi clinici, in donne trattate con Rieko fino a 52 settimane, non sono stati riscontrati casi di iperplasia endometriale o cancro dell’endometrio all’esame istologico da biopsia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretindrone dopo somministrazione orale di una compressa di Rieko a digiuno in donne sane in postmenopausa sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretindrone dopo somministrazione singola in donne in postmenopausa

Indice	Relugolix	Estradiolo	Estrone non coniugato	Noretisterone
AUC 0-∞ (ng*ora/mL o pg*ora/mL)	198,1 (111,6)	818,7 (334,4)	4126 (1650)	17,5 (8,46)
Cmax (ng/mL o pg/mL)	25,99 (18,21)	27,95 (19,15)	188,4 (59,09)	3,57 (1,43)
Tmax (ore)	2,00 (0,25; 5,00)	7,00 (0,25; 24,00)	6,00 (2,00; 12,00)	1,01 (0,50; 4,00)
t1/2 terminale (ore)	61,5 (13,2)	16,6 (7,67)	15,9 (6,52)	10,9 (3,05)

Abbreviazioni: AUC0-∞ – area sotto la curva concentrazione-tempo da tempo 0 estrapolato all'infinito; Cmax – concentrazione massima osservata; Tmax – tempo per raggiungere la concentrazione massima osservata; t1/2 – emivita.

Nota: I parametri farmacocinetici di estradiolo ed estrone non coniugato aggiustati per il livello basale sono riportati in questa tabella. Sono riportate medie aritmetiche e deviazioni standard, eccetto per Tmax, dove è indicata la mediana e l'intervallo (minimo, massimo). L'AUC0-∞ è espressa in ng*h/mL per relugolix e noretisterone e in pg*h/mL per estradiolo non coniugato ed estrone non coniugato. Il Cmax è espresso in ng/mL per relugolix e noretisterone e in pg/mL per estradiolo non coniugato ed estrone non coniugato.

I parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretisterone a stato stazionario dopo somministrazione orale giornaliera di Rieko per 6 settimane in donne sane premenopausali sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretisterone dopo dosi ripetute in donne premenopausali

Indice	Relugolix	Estradiolo	Estrone non coniugato	Noretisterone
AUC0-24 (ng*ore/ml oppure pg*ore/ml)	157 (94,7)	784 (262)	4450 (1980)	25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml oppure pg/ml)	26 (21,4)	46,8 (17,3)	303 (137)	5,21 (1,53)
Tmax (ore)	3 (0,5; 6)	3 (0,50; 12,00)	4 (1; 8,08)	1 (1; 2)
t1/2 effettivo (ore)	~ 25	17,1 (4,03)	13,9 (4,14)	8,28 (1,87)

Abbreviazioni: AUC0-24 – area sotto la curva concentrazione-tempo durante l'intervallo di dosaggio (24); Cmax – concentrazione massima osservata; Tmax – tempo per raggiungere la concentrazione massima osservata.

Nota: sono riportati valori medi aritmetici e deviazioni standard, eccetto per Tmax dove sono riportati mediana e intervallo (minimo, massimo). AUC0-24 è espressa in ng*h/mL per relugolix e noretisterone e in pg*h/mL per estradiolo non coniugato ed estrone non coniugato. Cmax è espressa in ng/mL per relugolix e noretisterone e in pg/mL per estradiolo non coniugato ed estrone non coniugato. L'emivita effettiva di relugolix è stimata in base ai coefficienti di accumulo a partire dai valori di AUC dopo somministrazione ripetuta di relugolix alla dose di 40 mg.

Assorbimento

L'assorbimento di relugolix dopo somministrazione orale è principalmente mediato dall'efflusso del trasportatore P-gp, di cui relugolix è substrato. Dopo somministrazione orale, relugolix viene rapidamente assorbito, raggiungendo un picco iniziale a 0,25 ore dopo l'assunzione della dose, seguito poi da uno o più picchi successivi di assorbimento a 12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta di relugolix è del 11,6%. Dopo somministrazione del medicinale Rieko con un pasto molto ricco di grassi e calorie, l'AUC0-∞ e la Cmax di relugolix risultano ridotte rispettivamente del 38% e del 55% rispetto all'assunzione a digiuno.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di Rieko a digiuno, la concentrazione di estradiolo non coniugato aumenta lentamente, con concentrazioni medie che raggiungono i livelli massimi a 8 ore dall'assunzione della dose. Quando Rieko viene assunto dopo un pasto molto ricco di grassi e calorie, non si osserva un impatto clinicamente significativo su estradiolo o sui metaboliti estrogenici.

Dopo somministrazione orale, l'acetato di noretisterone subisce rapidamente biotrasformazione nell'intestino e nel fegato a noretisterone. Dopo somministrazione orale di una dose singola di Rieko a digiuno, noretisterone è stato quantificato per la prima volta a 0,5 ore dall'assunzione della dose, seguito da un rapido aumento della concentrazione, con livelli massimi raggiunti entro 1 ora.

Effetto del cibo

L'assunzione di cibo riduce l'AUC e la Cmax di relugolix rispettivamente del 38% e del 55% rispetto all'assunzione a digiuno; tuttavia, la riduzione dell'esposizione a relugolix è considerata clinicamente non significativa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo del cibo sull'esposizione a estradiolo, ai metaboliti estrogenici o a noretisterone.

Distribuzione

Relugolix si lega alle proteine plasmatiche umane per il 68-71% con un rapporto medio sangue intero/plasma di 0,78. Il legame circolante di estradiolo e noretisterone alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG; 36-37%) e all'albumina (61%) è simile, con solo circa l'1-2% che rimane non legato. Il valore del volume di distribuzione apparente (Vz) di 19 × 103 l, ottenuto da uno studio di biodisponibilità assoluta dopo somministrazione endovenosa, indica che relugolix si distribuisce ampiamente nei tessuti. La distribuzione di estradiolo esogeno ed endogeno è simile. Gli estrogeni si distribuiscono ampiamente nell'organismo e sono generalmente presenti in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali.

Biotrasformazione

Studi in vitro indicano che i principali enzimi CYP coinvolti nel metabolismo epatico ossidativo complessivo di relugolix sono CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (<1%), con metaboliti ossidativi, metabolita-A e metabolita-B, formati rispettivamente da CYP3A4/5 e CYP2C8.

Il metabolismo di estradiolo esogeno ed endogeno è simile. Il metabolismo di estradiolo avviene principalmente nel fegato e nell'intestino, nonché negli organi bersaglio, e comprende la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, tra cui estrone, catecolestrogeni e diversi solfati e glucuronidi di estrogeni. Gli estrogeni vengono escreati nella bile, idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteropatica) e principalmente eliminati nell'urina in forma biologicamente inattiva. L'ossidazione di estrone ed estradiolo avviene principalmente tramite enzimi del citocromo P450, in particolare CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4, CYP3A5, nonché CYP1B1 e CYP2C9.

I metaboliti principali di noretisterone sono gli isomeri 5α-diidronoretisterone e tetraidronoretisterone, che vengono escreti principalmente nell'urina sotto forma di coniugati solfato o glucuronide.

Eliminazione

Dopo assorbimento, circa il 20% di relugolix viene escreto nelle urine in forma invariata, mentre l'80% viene eliminato dopo metabolismo attraverso diversi percorsi metabolici minori e/o in forma invariata attraverso la bile. Circa il 38% della dose assunta viene eliminato come metaboliti (escluso il metabolita-C) nelle feci e nelle urine. Il metabolita-C, prodotto dalla flora intestinale, è il metabolita principale nelle feci (51%) e riflette ulteriormente il principio attivo non assorbito.

L'emivita media nella fase terminale (t1/2) di relugolix, estradiolo e noretisterone dopo somministrazione di una dose singola di Rieko è rispettivamente di 61,5 ore, 16,6 ore e 10,9 ore. Lo stato stazionario di relugolix viene raggiunto dopo 12-13 giorni di somministrazione giornaliera. Il grado di accumulo di relugolix con somministrazione giornaliera è circa doppio, indicando un'emivita effettiva di circa 25 ore, permettendo così la somministrazione una volta al giorno.

È noto che l'accumulo di estradiolo e noretisterone con somministrazione giornaliera varia dal 33% al 47%. Quando somministrati contemporaneamente a relugolix, un debole induttore del metabolismo intestinale (pre-sistemico) mediato da CYP3A, ci si aspetta che l'accumulo di estradiolo sia simile o leggermente inferiore.

Linearità/non linearità

La somministrazione di relugolix determina un aumento dell'esposizione superiore alla proporzione della dose nell'intervallo da 1 a 80 mg, effetto più pronunciato a dosi superiori a 20 mg. Si ritiene che ciò sia dovuto alla saturazione del P-gp intestinale, che porta a un aumento della biodisponibilità con somministrazione orale.

La farmacocinetica di relugolix alla dose di 40 mg una volta al giorno non è dipendente dal tempo.

Popolazioni speciali

I parametri farmacocinetici dopo somministrazione singola non differivano tra volontari sani di razza caucasica e giapponesi, indicando l'assenza di dipendenza della farmacocinetica di relugolix dall'etnia del paziente. L'analisi farmacocinetica popolazionale indica l'assenza di differenze clinicamente significative nell'esposizione a relugolix in base all'età, razza o etnia, peso corporeo o IMC del paziente. Poiché sia estradiolo che acetato di noretisterone sono componenti noti di farmaci ormonali combinati, non sono stati condotti studi specifici su popolazioni speciali.

Compromissione renale

Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix in pazienti con insufficienza renale grave, l'esposizione AUC0-∞ e la Cmax di relugolix aumentavano rispettivamente di 1,5 e 1,1 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con funzione renale normale. Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix in pazienti con insufficienza renale moderata, l'esposizione AUC0-∞ e la Cmax di relugolix aumentavano di 1,5 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con funzione renale normale. Una lieve compromissione renale non ha avuto un impatto significativo su alcun parametro farmacocinetico di relugolix nello studio di farmacocinetica popolazionale. Nonostante sia necessario usare Rieko con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Rieko nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (vedere sezione «Modalità e via di somministrazione»).

L'effetto della malattia renale allo stadio terminale, con o senza emodialisi, sulla farmacocinetica di estradiolo, noretisterone e relugolix, componenti di Rieko, non è stato valutato in donne in premenopausa. La quantità di relugolix, estradiolo o noretisterone eliminata tramite emodialisi non è nota.

Compromissione epatica

Rieko non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (vedere sezione «Controindicazioni»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Rieko nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere sezione «Modalità e via di somministrazione»). Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix in pazienti con compromissione epatica lieve, l'AUC0-∞ e la Cmax di relugolix risultano ridotte rispettivamente del 31% e del 24% rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con funzione epatica normale. Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix in pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC0-∞ di relugolix risulta ridotta del 5%, mentre la Cmax aumenta di 1,2 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con funzione epatica normale.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi preclinici di relugolix in combinazione con estradiolo e acetato di noretisterone. I dati preclinici non rivelano pericoli particolari per l'uomo sulla base dei risultati degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

In conigli gravidi che hanno ricevuto relugolix per via orale durante il periodo di organogenesi, sono stati osservati aborti spontanei e perdita generale del feto a livelli di esposizione (AUC) paragonabili a quelli raggiunti con la dose raccomandata nell'uomo di 40 mg/giorno. In ratti non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale; tuttavia, relugolix non interagisce significativamente con i recettori GnRH in questa specie.

Negli animali da esperimento, estradiolo o valerato di estradiolo hanno mostrato effetti letali sull'embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi.

Noretisterone, come altri progestinici, ha causato virilizzazione dei feti femmine in ratti e scimmie. Dopo dosi elevate di noretisterone sono stati osservati effetti letali sull'embrione.

Allattamento

In ratti in allattamento a cui è stata somministrata una dose orale singola di 30 mg/kg di relugolix marcato con isotopo radioattivo al 14° giorno dopo il parto, relugolix e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte a concentrazioni 10 volte superiori a quelle nel plasma a 2 ore dall'assunzione della dose. A 48 ore dall'assunzione della dose, i livelli erano diminuiti. La maggior parte della radioattività rilevata nel latte dopo somministrazione di relugolix marcato con isotopo radioattivo è attribuibile a relugolix invariato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Rieko è indicato nelle donne adulte in età riproduttiva:

• per il trattamento dei sintomi della fibromatosi uterina di grado moderato o grave;
• per il trattamento sintomatico dell’endometriosi nelle donne precedentemente trattate con terapia medica o chirurgica per endometriosi (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo (ai principi attivi) o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Tromboembolia venosa attuale o anamnestica (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Malattia cardiovascolare tromboembolica arteriosa attuale o anamnestica (ad esempio infarto miocardico, ictus, angina pectoris).
• Disturbi trombofilici diagnosticati (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, o resistenza alla proteina C attivata, compresa la mutazione del fattore V di Leiden (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»)).
• Osteoporosi diagnosticata.
• Cefalea con sintomi neurologici focali o emicrania con aura (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).
• Neoplasie maligne attualmente presenti o sospette, dipendenti dall’azione degli ormoni sessuali (ad esempio neoplasie maligne della mammella o degli organi genitali).
• Tumori benigni o maligni del fegato attuali o anamnestici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).
• Gravi malattie epatiche attuali o anamnestiche (prima della normalizzazione degli esami di funzionalità epatica).
• Gravidanza o sospetto di gravidanza e allattamento al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Uso concomitante di contraccettivi ormonali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Le raccomandazioni relative alle interazioni con il medicinale Rieko si basano sulla valutazione delle interazioni con i singoli componenti del medicinale.

Effetto di altri medicinali sui componenti di Rieko

Relugolix

Inibitori orali della glicoproteina P (P-gp)

L’uso concomitante di Rieko con inibitori orali della P-gp non è raccomandato. Il relugolix è un substrato della P-gp (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»); in uno studio di interazione con eritromicina, inibitore della P-gp e moderato inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4, l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) del relugolix sono aumentate rispettivamente di 4,1 e 3,8 volte. L’esposizione al relugolix può aumentare in caso di somministrazione concomitante con inibitori della P-gp, inclusi alcuni agenti antimicrobici (come eritromicina, claritromicina, gentamicina, tetraciclina), agenti antifungini (ketoconazolo, itraconazolo), farmaci antipertensivi (ad esempio carvedilolo, verapamil), farmaci antiaritmici (ad esempio amiodarone, dronedarone, propafenone, chinidina), farmaci antianginosi (ad esempio ranolazina), ciclosporina, inibitori della proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o dell’epatite C (HCV) (ad esempio ritonavir, telaprevir). Se l’uso concomitante con inibitori orali della P-gp una o due volte al giorno è necessario (ad esempio con azitromicina), Rieko deve essere assunto prima e l’assunzione dell’inibitore della P-gp deve essere ritardata di almeno 6 ore, con un monitoraggio più frequente del paziente per effetti indesiderati.

Induttori forti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o della P-gp

L’uso concomitante di Rieko con induttori forti del CYP3A4 e/o della P-gp non è raccomandato. In uno studio clinico di interazione con rifampicina, potente induttore del CYP3A4 e della P-gp, la Cmax e l’AUC del relugolix sono diminuite rispettivamente del 23% e del 55%. Farmaci che determinano una forte induzione del CYP3A4 e/o della P-gp, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, topiramato, fenitoina, fenobarbital, primidone, osscarbazepina, felbamato), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, griseofulvina), erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), bosentan e inibitori della proteasi dell’HIV o dell’HCV (ad esempio ritonavir, boceprevir, telaprevir), nonché inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad esempio efavirenz), possono ridurre la concentrazione plasmatica del relugolix e diminuire l’effetto terapeutico.

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di relugolix con inibitori forti del CYP3A4 che non inibiscono la P-gp (voriconazolo) non ha aumentato l’esposizione al relugolix. Inoltre, in uno studio clinico di interazione, la somministrazione concomitante con atorvastatina, debole inibitore del CYP3A4, non ha modificato clinicamente in modo significativo l’esposizione al relugolix.

L’effetto dei farmaci concomitanti sull’esposizione al relugolix, in base ai risultati degli studi clinici, e le raccomandazioni per l’uso sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7

Effetto del trattamento concomitante sull’esposizione al relugolix (AUC0-∞, Cmax; in ordine decrescente di esposizione) secondo gli studi clinici e raccomandazioni corrispondenti

Regime di dosaggio del farmaco concomitante	Regime di dosaggio di relugolix	Variazione AUC0-∞ di relugolix*	Variazione Cmax di relugolix*	Raccomandazioni
Eritromicina 500 mg 4 volte al giorno ripetutamente	40 mg una tantum	Aumento di 4,1 volte	Aumento di 3,8 volte	L'uso concomitante di Rieko con eritromicina e altri inibitori orali di P-gp non è raccomandato. Se non è possibile evitare l'uso concomitante con inibitori orali di P-gp (ad esempio azitromicina) una o due volte al giorno, Rieko deve essere assunto per primo e l'inibitore di P-gp deve essere assunto non prima di 6 ore dopo. È inoltre necessario effettuare un monitoraggio più accurato delle pazienti per la comparsa di reazioni avverse.
Azitromicina 500 mg una tantum	120 mg una tantum**	Aumento di 1,5 volte	Aumento di 1,6 volte
Azitromicina 500 mg una tantum assunta 6 ore dopo il relugolix		Aumento di 1,4 volte	Aumento di 1,3 volte
Voriconazolo 200 mg 2 volte al giorno ripetutamente	40 mg una tantum	Aumento del 51 %	Aumento del 21 %	Quando si somministra relugolix in concomitanza con inibitori dell'isozima CYP3A4 che non inibiscono P-gp, non è raccomandata alcuna correzione della dose.
Fluconazolo 200 mg 1 volta al giorno ripetutamente	40 mg una tantum	Aumento del 19 %	Aumento del 44 %
Atorvastatina 80 mg 1 volta al giorno ripetutamente	40 mg una tantum	Diminuzione del 5 %	Diminuzione del 22 %
Rifampicina 600 mg 1 volta al giorno ripetutamente	40 mg una tantum	Diminuzione del 55 %	Diminuzione del 23 %	L'uso concomitante di Rieko con rifampicina e altri induttori combinati di P-gp e potenti induttori dell'isozima CYP3A4 non è raccomandato, poiché l'efficacia del relugolix contenuto in Rieko potrebbe risultare ridotta.

*I dati espressi come rapporto di variazione multipla rappresentano il rapporto tra il parametro in associazione con un trattamento concomitante e il parametro durante la monoterapia con relugolix. I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale tra il parametro in associazione con un trattamento concomitante e il parametro durante la monoterapia con relugolix.

** Ulteriori informazioni sono riportate nel foglio illustrativo del medicinale Orgovyx. L’interazione con la dose da 40 mg non è stata studiata, ma si prevede che l’effetto sia maggiore.

AUC – area sotto la curva farmacocinetica; Cmax – concentrazione massima; 1 v/die – una volta al giorno; 2 v/die – due volte al giorno; 4 v/die – quattro volte al giorno.

Estradiolo e acetato di noretistere

Inibitori del CYP3A4

Farmaci che inibiscono gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci, come il chetoconazolo, possono aumentare la concentrazione di estrogeni e di noretistere.

Induttori degli enzimi CYP

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere accelerato dall’assunzione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi metabolizzanti, in particolare i citocromi P450, come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e i farmaci antiinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, sono anche induttori e possono ridurre l’esposizione agli estrogeni e ai progestinici.

I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione dell’efficacia nel prevenire la perdita di massa ossea. Pertanto, l’uso prolungato concomitante di induttori degli enzimi epatici con il medicinale Rieko non è raccomandato.

Possibile influenza dei componenti del medicinale Rieko su altri farmaci

Relugolix

Il relugolix è un debole induttore del CYP3A4. Dopo somministrazione concomitante con relugolix 40 mg una volta al giorno, l’AUC e la Cmax della midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, sono diminuite rispettivamente dell’18% e del 26%. Tuttavia, sulla base di uno studio clinico con midazolam, non ci si aspetta un effetto clinicamente significativo del relugolix su altri substrati del CYP3A4.

È stato dimostrato che il relugolix è un inibitore della proteina resistente al cancro al seno (BCRP) in vitro; pertanto è stato condotto uno studio sull’interazione con rosuvastatina, substrato di BCRP e del peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1). Dopo somministrazione concomitante con relugolix 40 mg una volta al giorno, l’AUC e la Cmax della rosuvastatina sono diminuite rispettivamente del 13% e del 23%. Tali effetti non sono considerati clinicamente significativi; pertanto non è necessario aggiustare la dose della rosuvastatina quando somministrata concomitantemente con relugolix. L’impatto clinico del medicinale Rieko su altri substrati di BCRP non è stato valutato e il significato clinico degli altri substrati di BCRP è sconosciuto.

Il relugolix può saturare la glicoproteina-P intestinale alla dose di 40 mg, poiché il relugolix mostra una farmacocinetica più che proporzionale alla dose nell’intervallo 10–120 mg, il che potrebbe portare ad un aumento dell’assorbimento di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati sensibili della P-gp. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del dabigatran etexilato (substrato della P-gp) con somministrazione concomitante di relugolix. Non ci si aspetta un effetto clinicamente significativo del relugolix su altri substrati della P-gp.

Estradiolo e acetato di noretistere

I farmaci contenenti estrogeni e gestageni possono influenzare il metabolismo di alcune altre sostanze attive. Di conseguenza, la loro concentrazione plasmatica può aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina) durante il trattamento con il medicinale Rieko. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di questi farmaci.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale Rieko deve essere utilizzato solo dopo un accurato esame della donna.

Esame medico e consulto medico

Prima di iniziare o riprendere il trattamento con il medicinale Rieko, è necessario effettuare un'anamnesi medica completa (compresa l'anamnesi familiare), misurare la pressione arteriosa e sottoporre la donna a un esame medico completo, compresa una visita ginecologica: occorre tenere in considerazione le controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e le caratteristiche particolari di utilizzo (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo») del medicinale. Tali esami devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento con Rieko, in base alle raccomandazioni dei protocolli terapeutici.

L'uso di contraccettivi ormonali deve essere interrotto prima di iniziare l'assunzione del medicinale Rieko (vedi sezione «Controindicazioni»). Metodi contraccettivi non ormonali devono essere utilizzati almeno per 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Prima di iniziare o riprendere il trattamento con il medicinale Rieko, è necessario escludere una gravidanza.

Rischio di disturbi tromboembolici

L'uso di medicinali contenenti estrogeni e progestinici aumenta il rischio di tromboembolia arteriosa o venosa (ATE o VTE) rispetto all'assenza di tale trattamento.

Il rischio di ATE/VTE con l'uso del medicinale Rieko non è stato stabilito. Le dosi di estrogeno e progestinico contenute nel medicinale Rieko sono inferiori a quelle utilizzate nei contraccettivi ormonali combinati e sono associate al relugorex, un antagonista del recettore dell'ormone liberatore di gonadotropine (GnRH), che inibisce la secrezione di estrogeni e progesterone da parte delle ovaie. Il livello di estradiolo nel medicinale Rieko rientra nei limiti osservati nella fase follicolare precoce del ciclo mestruale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In caso di insorgenza di ATE/VTE, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Il medicinale Rieko è controindicato nelle donne con disturbi tromboembolici arteriosi o venosi attuali o pregressi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fattori di rischio di tromboembolia venosa (VTE)

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono medicinali contenenti estrogeni e gestageni può aumentare significativamente in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se presenti più fattori contemporaneamente (vedi tabella 8 di seguito).

Tabella 8

Fattori di rischio per lo sviluppo di VTE

Fattore di rischio	Nota
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²).	Il rischio aumenta significativamente con l'aumento dell'IMC.
Immobilità prolungata, intervento chirurgico maggiore o traumi gravi.	In tali casi si raccomanda di interrompere l'uso del medicinale (in caso di intervento chirurgico programmato, almeno 4 settimane prima) e di non riprendere il trattamento prima di 2 settimane dopo il completo recupero della mobilità.
Anamnesi familiare positiva (casi di TEV in fratelli, sorelle o genitori, specialmente a età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata a una consulenza specialistica prima di prendere una decisione sull'uso del medicinale.
Altre condizioni associate a TEV.	Tumore, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Aumento dell'età.	Soprattutto oltre i 35 anni.

È necessario tenere presente il rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza, specialmente nelle 6 settimane successive al parto (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sintomi di TVP (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

In caso di comparsa di sintomi, la paziente deve essere istruita a consultare immediatamente il medico e a informarlo che sta assumendo il medicinale Rieko.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità nella gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della cute sulla gamba.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, eventualmente con sangue;
• dolore toracico acuto;
• stato pre-sincopale o vertigini;
• battito cardiaco frequente o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come condizioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia arteriosa (ATE)

Studi epidemiologici hanno associato l’uso di estrogeni/progestinici a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). La tromboembolia arteriosa può portare a esiti letali.

La probabilità di sviluppare complicanze tromboemboliche arteriose o eventi cerebrovascolari con l’uso di medicinali contenenti estrogeni e progestinici può aumentare notevolmente nelle donne con ulteriori fattori di rischio, specialmente in presenza di più fattori di rischio (vedere la tabella 9 di seguito).

Tabella 9

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Fattore di rischio	Nota
Aumento dell'età	Particolarmente oltre i 35 anni.
Fumo	Alle donne si deve raccomandare di smettere di fumare, se desiderano utilizzare questo medicinale.
Ipertensione arteriosa
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta significativamente con l'aumento dell'IMC.
Anamnesi familiare positiva (casi di TE nei fratelli, sorelle o genitori, specialmente a età relativamente giovane, prima dei 50 anni)	Se sussiste il sospetto di predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata a una consulenza specialistica prima della decisione di utilizzare il medicinale.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'uso del medicinale (che potrebbe essere un segnale premonitorio di un disturbo della circolazione cerebrale) può giustificare l'interruzione immediata del trattamento.
Altre condizioni associate ad eventi avversi vascolari	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malformazioni valvolari cardiache e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi ATE

Le pazienti devono essere informate che, in caso di comparsa di sintomi, devono rivolgersi immediatamente a un medico e informare il personale sanitario dell’assunzione del medicinale Rieko.

I sintomi di un disturbo circolatorio cerebrale possono essere:

• debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, delle gambe o delle braccia, specialmente se unilaterali;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi;
• forte mal di testa improvviso e persistente senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

La temporaneità dei sintomi indica un attacco ischemico transitorio.

I sintomi di infarto miocardico possono essere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione nel petto, braccio o dietro lo sterno;
• disagio con irradiazione alla schiena, mandibola inferiore, gola, braccio, stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza intensa, ansia o affanno;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Rischio di perdita di massa ossea

Dopo una riduzione iniziale clinicamente irrilevante della densità minerale ossea (DMO) tra le settimane 12 e 24 di trattamento, il valore della DMO si stabilizza e rimane stabile successivamente (secondo osservazioni fino a 2 anni). La riduzione media della DMO durante il primo anno di trattamento con Rieko è dello 0,69%.

Tuttavia, nel 21% delle pazienti è stata osservata una riduzione della DMO superiore al 3%. Pertanto, si raccomanda di effettuare una densitometria ossea a doppio raggio X (DXA) dopo le prime 52 settimane di trattamento e di ripeterla se necessario. A seconda del grado di variazione della DMO, potrebbe essere necessario riesaminare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di Rieko.

Prima dell’inizio del trattamento, si devono considerare i benefici e i rischi dell’uso di Rieko nelle pazienti con anamnesi di fratture da trauma minimo o altri fattori di rischio per osteoporosi o perdita ossea, inclusi coloro che assumono medicinali che possono influenzare la DMO. Prima di iniziare Rieko, si raccomanda di effettuare una DXA in queste pazienti. Rieko non deve essere utilizzato se il rischio associato alla perdita di DMO supera il beneficio terapeutico potenziale.

Tumori epatici o malattie epatiche

Il medicinale è controindicato nelle donne con tumori epatici benigni o maligni o malattie epatiche finché i parametri di funzionalità epatica non si normalizzano (vedere sezione «Controindicazioni»). Se si sviluppa ittero, il trattamento deve essere interrotto.

Negli studi clinici, un aumento asintomatico e temporaneo del livello di alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, almeno triplo rispetto al limite superiore della norma, è stato osservato in < 1% dei soggetti trattati con Rieko. Deviazioni improvvise dei parametri di funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione di Rieko finché i parametri non si normalizzano.

Alterazioni della funzionalità renale

L’esposizione a relugolix aumenta nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave (vedere sezione «Farmacocinetica»), tuttavia non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non è noto quanto relugolix possa essere eliminato mediante emodialisi.

Modifiche del profilo emorragico mestruale

Ai pazienti deve essere comunicato che il trattamento con Rieko generalmente determina una riduzione del flusso mestruale o amenorrea entro i primi 2 mesi di terapia.

Nelle donne trattate con Rieko per il trattamento di miomi uterini, la comparsa più probabile era amenorrea (51,6%) o emorragie periodiche (15,4%), con anche un andamento emorragico irregolare (31,9%) durante un’osservazione di 24 settimane. Inoltre, alle settimane 52 e 104, rispettivamente il 70,6% e il 58,3% delle donne trattate con Rieko avevano probabilmente amenorrea.

Nella maggioranza delle pazienti con endometriosi (65,2%), all’epoca della 24ª settimana di trattamento, si osservava amenorrea. Alle settimane 52 e 104, la percentuale aumentava rispettivamente al 76,6% e all’82,3%.

In caso di emorragia eccessiva e persistente, la paziente deve rivolgersi al medico.

Proprietà contraccettive di Rieko

Rieko fornisce una contraccezione adeguata quando assunto per almeno 1 mese (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tuttavia, alle donne in età fertile deve essere comunicato che l’ovulazione riprende rapidamente dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, si deve iniziare immediatamente un metodo contraccettivo alternativo dopo l’interruzione del trattamento.

Ridotta capacità di riconoscere la gravidanza

Nelle donne che assumono Rieko si osserva spesso amenorrea o riduzione della quantità, intensità o durata delle emorragie mestruali.

Questo cambiamento nel profilo emorragico mestruale può ridurre la capacità di riconoscere tempestivamente l’insorgenza di una gravidanza. Eseguire un test di gravidanza in caso di sospetto e interrompere il trattamento in caso di conferma di gravidanza.

Prolapso ed espulsione di mioma uterino

Il mioma submucoso è comune (15-20% delle donne con mioma uterino) e può essere associato a prolasso o espulsione, talvolta con emorragia uterina temporaneamente accentuata. Le donne con diagnosi o sospetto di mioma submucoso devono essere informate della possibilità di prolasso o espulsione del mioma durante il trattamento con Rieko e della necessità di consultare il medico in caso di emorragia intensa che si ripresenti dopo un miglioramento iniziale dei sintomi emorragici durante il trattamento con Rieko.

Depressione

Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta se la depressione peggiora. I dati disponibili sull’associazione tra l’uso di Rieko e altri medicinali contenenti estradiolo e progestinici e l’insorgenza o l’aggravamento di depressione esistente sono limitati. Le donne devono essere incoraggiate a consultare il medico in caso di alterazioni dell’umore o sintomi depressivi, anche poco dopo l’inizio del trattamento.

Iper tensione arteriosa

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in donne trattate con Rieko, aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se durante il trattamento con Rieko si sviluppa un’ipertensione arteriosa persistente e clinicamente significativa, si deve iniziare un trattamento specifico e valutare i vantaggi del proseguimento della terapia. Se l’assunzione di Rieko è stata interrotta e si è raggiunto un livello normale di pressione arteriosa con terapia antipertensiva, l’assunzione di Rieko può essere ripresa.

Malattie della cistifellea

Malattie della cistifellea, calcolosi biliare e colecistite possono insorgere o peggiorare con l’uso di estrogeni e progestinici, inclusi Rieko, anche se il legame con Rieko non è definitivo.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali

L’uso di estrogeni e progestinici può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, livelli di proteine plasmatiche (proteine leganti), come globuline leganti i corticosteroidi e lipidi/lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e fibrinolisi. Di norma, i cambiamenti rimangono entro i limiti normali dei valori di laboratorio.

Valutazione del rischio ecologico

Gli studi sul rischio ambientale hanno mostrato che questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Quando assunto alla dose raccomandata, Rieko inibisce l’ovulazione e fornisce una contraccezione adeguata. Si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale per 1 mese dopo l’inizio del trattamento e per 7 giorni dopo 2 o più dosi consecutive saltate. L’uso concomitante di contraccettivi ormonali è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che l’ovulazione riprende rapidamente dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, prima dell’interruzione del trattamento, si deve discutere con la paziente un metodo contraccettivo adeguato e si deve iniziare immediatamente un metodo contraccettivo alternativo dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di relugolix in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato che l’esposizione a relugolix all’inizio della gravidanza può aumentare il rischio di interruzione precoce della gravidanza. A causa delle proprietà farmacologiche, non si può escludere un effetto sfavorevole sulla gravidanza.

L’uso di Rieko è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»). In caso di gravidanza, interrompere il trattamento.

È noto che nei bambini le cui madri hanno assunto accidentalmente estrogeni e progestinici come contraccettivi orali, il rischio di effetti negativi è assente o lievemente aumentato. Al riavvio del trattamento con Rieko, si deve considerare il rischio aumentato di TEV nel periodo postparto (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Allattamento

I risultati degli studi preclinici indicano che relugolix viene escreto nel latte nelle ratte. Non ci sono dati sull’escrezione di relugolix o dei suoi metaboliti nel latte materno nelle donne o sul loro effetto sull’allattamento. Negli studi su donne che assumono estrogeni e progestinici sono stati riscontrati tracce di tali sostanze nel latte materno. Non si può escludere un effetto sull’allattamento di neonati/lattanti.

L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con Rieko (vedere sezione «Controindicazioni») e per 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Rieko.

Fertilità

Rieko inibisce l’ovulazione e spesso causa amenorrea. L’ovulazione e le emorragie mestruali riprendono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Rieko non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Rieko deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della miomatosi uterina e/o dell'endometriosi.

Dosaggio

Assumere una compressa di Rieko una volta al giorno, approssimativamente alla stessa ora, indipendentemente dai pasti, con una piccola quantità di liquido se necessario (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Diminuzione della densità minerale ossea (DMO) e osteoporosi

Dopo 1 anno dall'inizio del trattamento si raccomanda di effettuare una densitometria ossea a doppio raggio X (DXA). Alle pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di osteoporosi o perdita ossea prima dell'inizio del trattamento con Rieko si raccomanda di effettuare una DXA (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inizio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Rieko è necessario escludere una gravidanza.

All'inizio del trattamento, la prima compressa deve essere assunta entro i primi 5 giorni dall'inizio del ciclo mestruale. Se il trattamento viene iniziato in un altro giorno del ciclo mestruale, possono verificarsi inizialmente emorragie irregolari e/o abbondanti.

Rieko può essere assunto in modo continuativo. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento qualora la paziente entri in menopausa, poiché i sintomi di miomatosi uterina ed endometriosi sono noti regredire in menopausa.

Proprietà contraccettive di Rieko

Qualsiasi contraccettivo ormonale deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento, poiché l'uso concomitante di contraccettivi ormonali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo non ormonale per almeno 1 mese dall'inizio del trattamento con Rieko.

Dopo almeno un mese di trattamento con Rieko, l'ovulazione viene inibita nelle donne che assumono la dose raccomandata, garantendo un'adeguata protezione contraccettiva.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che l'ovulazione riprende rapidamente dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, prima di interrompere il trattamento, si dovrà discutere con la paziente l'adozione di un metodo contraccettivo adeguato e un metodo alternativo dovrà essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Compresse non assunte

Se la paziente dimentica di assumere una compressa, deve prenderla non appena se ne ricorda e assumere la compressa successiva all'ora solita.

Se il trattamento viene interrotto per due o più giorni consecutivi, l'effetto contraccettivo potrebbe essere ridotto. Per i successivi 7 giorni di trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo non ormonale (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziane

Non vi sono indicazioni per l'uso di Rieko in questo gruppo di pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose di Rieko nelle pazienti con compromissione renale da lieve a grave (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose di Rieko nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Rieko è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi fino a quando i parametri di funzionalità epatica non si normalizzano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Bambini.

Rieko non è indicato per il trattamento dei sintomi della miomatosi uterina nei bambini di età inferiore a 18 anni.

La sicurezza e l'efficacia di Rieko nel trattamento dell'endometriosi nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Una dose singola di relugolix fino a 360 mg (9 volte superiore alla dose clinica raccomandata di 40 mg) è stata somministrata a uomini e donne sani ed è stata generalmente ben tollerata.

Durante l'uso clinico di relugolix in combinazione con estradiolo e acetato di noretisterone, è stato riportato un sovradosaggio con una dose doppia rispetto a quella raccomandata, senza reazioni avverse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico. Non è noto quanto relugolix, estradiolo o noretisterone vengano eliminati mediante emodialisi.

Non sono stati riportati effetti avversi gravi dopo ingestione accidentale di alte dosi di farmaci contenenti estrogeni da parte di bambini molto piccoli. Un sovradosaggio di estradiolo e acetato di noretisterone può causare nausea e vomito, e nelle donne può verificarsi un'emorragia da sospensione.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con l'uso del medicinale per il trattamento dei fibromi uterini o dell'endometriosi sono stati cefalea (13,2%), vampate di calore (10,3%) e sanguinamenti uterini (5,8%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nel medicinale, elencati nella Tabella 10, sono classificati in base alla frequenza e per classe di sistemi e organi. All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10

Effetti indesiderati del medicinale in pazienti con fibromi uterini ed endometriosi

Classe di organi del sistema	Molto frequenti (≥ 1/10)	Frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100)
Disturbi psichici		Irritabilità Diminuzione del libido*
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini
Patologie vascolari	Flush
Patologie gastrointestinali		Nausea	Dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia Iperidrosi Transpirazione notturna	Angioedema Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Emorragia uterina** Secchezza vulvo-vaginale	Cisti della ghiandola mammaria Esplusione del mioma uterino

* Include diminuzione del desiderio sessuale, perdita del desiderio sessuale e alterazione del desiderio sessuale.

** Include menorragia (mestruazioni abbondanti), metrorragia (emorragia intermestruale), emorragia vaginale, emorragia uterina, polimenorrea e mestruazioni irregolari.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 28 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con disidratante, chiuso con tappo ermetico in polipropilene sigillato a induzione e con sistema di chiusura di sicurezza antisolamento per bambini. 1 o 3 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni «Gedeon Richter».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N-1103, Budapest, via Demrény, 19-21, Ungheria.