Rioko

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RYEQO® (RYEQO®)

Composición:

Principios activos: relugolix, estradiol (en forma de hemihidrato de estradiol), acetato de noretisterona;

1 tableta contiene relugolix 40 mg, estradiol (en forma de hemihidrato de estradiol) 1 mg y acetato de noretisterona 0,5 mg;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), croscarmelosa sódica (tipo A), hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: Opadry II amarillo (hipromelosa 2910, dióxido de titanio (E 171), lactosa monohidrato, triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos redondos, recubiertos con película de color amarillo claro a amarillo, con el grabado “415” en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas hipofisarias, hipotalámicas y sus análogos. Hormonas liberadoras de antigonadotropina. Código ATC H01CC54.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Relugolix es un antagonista no peptídico de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) que se une y bloquea los receptores de GnRH en la hipófisis anterior. En humanos, el bloqueo de los receptores de GnRH provoca una reducción dependiente de la dosis en la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) por la hipófisis anterior, lo que resulta en una disminución de las concentraciones de LH y FSH en sangre. La reducción de la concentración de FSH previene el crecimiento y maduración de los folículos, disminuyendo así la producción de estrógenos. La inhibición de la liberación de LH suprime la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo, lo que impide la producción de progesterona. De esta manera, el medicamento Ryeqo proporciona una adecuada anticoncepción tras al menos 1 mes de tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

El estradiol es idéntico a la hormona endógena y actúa como un potente agonista de los subtipos nucleares de los receptores de estrógenos. El estradiol administrado exógenamente alivia los síntomas asociados con la disminución de los niveles de estrógenos, tales como los trastornos vasomotores y la pérdida de densidad mineral ósea.

El acetato de noretisterona es un progestágeno sintético. Dado que los estrógenos favorecen el crecimiento del endometrio, su uso sin oposición aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y de cáncer. La administración adicional de un progestágeno reduce el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos en mujeres con útero conservado.

Efecto sobre las hormonas hipofisarias y ováricas

Tras la administración de relugolix, se observa una rápida reducción dependiente de la dosis en las concentraciones plasmáticas de LH, FSH y estradiol. Una disminución casi máxima de la concentración de estradiol se alcanza con una dosis de 40 mg, situándose dentro del rango posmenopáusico. Durante los estudios clínicos, las concentraciones medias de estradiol se mantuvieron constantemente al menos 10 pg/ml más altas con el uso de Ryeqo en comparación con la monoterapia con relugolix. En la fase 3 de los estudios clínicos con Ryeqo en pacientes con miomas uterinos, a las 24 semanas las concentraciones medias de estradiol antes de la dosis fueron aproximadamente de 33 pg/ml, y en mujeres con endometriosis, aproximadamente 38 pg/ml, niveles que corresponden a las concentraciones de estradiol en la fase folicular temprana del ciclo menstrual. Durante el tratamiento con Ryeqo, los niveles de progesterona en ambas poblaciones permanecieron por debajo de 3,0 ng/ml.

Efecto sobre la función ovulatoria

En un estudio de cohorte realizado en mujeres sanas en premenopausia, el tratamiento diario con Ryeqo durante 84 días suprimió significativamente el crecimiento folicular durante todo el periodo de tratamiento de 84 días (el tamaño medio del folículo dominante fue de aproximadamente 6 mm), y la ovulación fue inhibida en el 100 % de las mujeres según la escala de Hoggland-Skubik. Tras la interrupción del tratamiento, la ovulación se recuperó en todas las mujeres evaluadas (66 de 67) en un plazo de 43 días (en promedio, a los 23,5 días).

Mioma uterino

Eficacia y seguridad durante 24 semanas

La eficacia y seguridad del tratamiento diario con Ryeqo en pacientes con mioma uterino se evaluaron en dos estudios clínicos repetidos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 24 semanas de duración, en mujeres de 18 a 50 años con sangrado menstrual abundante asociado a mioma uterino (estudios L1 y L2). Las pacientes tenían confirmado el diagnóstico de mioma uterino mediante ultrasonido y un sangrado menstrual (SM) ≥ 80 ml medido mediante el método de hematinas alcalinas.

En ambos estudios había tres grupos de tratamiento: las mujeres fueron aleatorizadas para recibir relugolix 40 mg + estradiol 1 mg y acetato de noretisterona 0,5 mg (Ryeqo) durante 24 semanas, placebo durante 24 semanas, o relugolix 40 mg durante 12 semanas seguido de relugolix 40 mg combinado con estradiol y acetato de noretisterona durante 12 semanas. La edad media de las mujeres fue de 42 años y el índice de masa corporal medio fue de 31,7 kg/m². Aproximadamente el 49,4 % de las mujeres eran de raza afrodescendiente, el 44,7 % de raza caucásica y el 5,9 % pertenecían a otras razas.

Reducción del sangrado menstrual abundante

En ambos estudios se observó un porcentaje estadísticamente significativo más alto de respondedoras, definidas como mujeres con sangrado menstrual < 80 ml y una reducción del volumen de sangrado menstrual de al menos un 50 % respecto al valor basal, en favor del grupo que recibió Ryeqo en comparación con el grupo que recibió placebo (véase la tabla 1). La reducción del volumen de sangrado menstrual se observó ya en la primera evaluación (semana 4). Los resultados para otros puntos finales secundarios relacionados con el sangrado se muestran en la tabla 1. Todos los puntos finales secundarios clave estaban controlados por alfa.

Tabla 1

Resultados de los criterios primarios y secundarios seleccionados de eficacia en el estudio L1 y el estudio L2 (mioma uterino)

Indicador	Estudio L1		Estudio L2
	Riego (N = 128)	Placebo (N = 127)	Riego (N = 125)	Placebo (N = 129)
Número (%) de respondedoras, b	94 (73,4 %)	24 (18,9 %)	89 (71,2 %)	19 (14,7 %)
Número (%) de pacientes con MB < 80 ml	97 (75,8 %)	34 (26,8 %)	97 (73,6 %)	25 (19,4 %)
Número (%) de pacientes con reducción del volumen de MB en ≥ 50 %	101 (78,9 %)	28 (22,1 %)	96 (76,8 %)	28 (21,7 %)
Número (%) de pacientes con amenorreab, c	67 (52,3 %)	7 (5,5 %)	63 (50,4 %)	4 (3,1 %)
Número (%) de pacientes con aumento del nivel de hemoglobina > 2 g/dld	15 (50,0 %)	5 (21,7 %)	19 (61,3 %)	2 (5,4 %)
Número (%) de pacientes que alcanzaron HbA1c ≤ 1b, e	25 (43,1 %)	7 (10,1 %)	32 (47,1 %)	14 (17,1 %)
Porcentaje de cambio en el volumen primario del mioma uterino	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Porcentaje de cambio en el volumen uterino	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

a La paciente es una mujer con un volumen de sangrado menstrual (SM) < 80 ml y una reducción del volumen de SM de al menos el 50 % en comparación con el nivel basal durante los últimos 35 días de tratamiento.

b El valor de p < 0,0001 corresponde a la comparación entre Rekybalgo y placebo, estratificada según el volumen basal de SM (< 225 ml, ≥ 225 ml) y la región geográfica (América del Norte, resto del mundo).

c La amenorrea se define como la ausencia de sangrado menstrual registrada, manchado o sangrado escaso (SM < 5 ml), con cumplimiento confirmado en el diario electrónico durante dos visitas consecutivas.

d En pacientes con hemoglobina basal ≤ 10,5 g/dl.

e En pacientes con dolor moderado o intenso al inicio del estudio.

Abreviaturas: SM – sangrado menstrual; EVA – escala visual analógica.

Endometriosis

Eficacia y seguridad del tratamiento durante 24 semanas

La eficacia y seguridad del tratamiento con Rekybalgo administrado una vez al día en mujeres con endometriosis fueron evaluadas en dos estudios internacionales, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con diseño de repetición, en mujeres de 18 a 50 años con dolor moderado o intenso asociado a endometriosis (estudios S1 y S2), confirmado mediante visualización directa durante una intervención quirúrgica y/o mediante estudio histológico. El dolor (moderado o intenso) se evaluó mediante una escala numérica de calificación (ENC) de 11 puntos.

Ambos estudios incluyeron tres grupos de tratamiento. Las mujeres fueron aleatorizadas a uno de los siguientes grupos: tratamiento con relugolix 40 mg en combinación con estradiol 1 mg y acetato de noretindrona 0,5 mg (E2/NETA) (Rekybalgo) durante 24 semanas, placebo durante 24 semanas, o relugolix 40 mg durante 12 semanas seguido de tratamiento combinado con relugolix 40 mg y E2/NETA durante 12 semanas. Para la inclusión en el estudio, las pacientes debían presentar dolor moderado o intenso antes del inicio del cribado y durante todo el período de entrada (es decir, al menos dos ciclos). En los estudios S1 y S2, el 83,2 % de las pacientes habían sido sometidas previamente a cirugía/tratamiento invasivo para la endometriosis, y el 8 % no informaron de tratamiento quirúrgico o médico previo antes de la inclusión. Al inicio del estudio, la mayoría de las pacientes (92,6 %) usaban analgésicos para el alivio del dolor pélvico; el 29,1 % de las pacientes en el estudio S1 y el 48,4 % en el estudio S2 usaban analgésicos opioides. Otros medicamentos comúnmente utilizados para el tratamiento de la endometriosis incluían dienogest (19,4 %), anticonceptivos orales combinados con estrógeno y progestina (15,2 %) y análogos de la GnRH (7,6 %). La mediana de edad de las pacientes fue de 34 años y el índice de masa corporal medio fue de 26 kg/m². Aproximadamente el 91 % de las mujeres eran de raza caucásica, el 6 % de raza afrodescendiente y el 3 % pertenecían a otras razas.

Reducción de la dismenorrea y del dolor pélvico no menstrual

Los estudios S1 y S2 incluyeron dos puntos finales primarios combinados, cada uno compuesto por dos criterios. En ambos estudios se observó un aumento estadísticamente significativo en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento. Se consideró respuesta al tratamiento una reducción de al menos 2,8 puntos en la puntuación de dismenorrea y una reducción de al menos 2,1 puntos en la puntuación de dolor pélvico no menstrual durante los últimos 35 días de tratamiento, sin aumento en el uso de analgésicos (ibuprofeno u opioides) (tabla 2).

Tabla 2

Resultados de la evaluación de los dos puntos finales primarios combinados de eficacia en los estudios S1 y S2 (endometriosis)

Determinación del punto final	Estudio S1		Estudio S2
	Rieko (N = 212)	Placebo (N = 212)	Rieko (N = 206)	Placebo (N = 204)
Número (%) de pacientes que respondieron al tratamiento, evaluado por dismenorreaa,c	158 (74,5 %)	57 (26,9 %)	155 (75,2 %)	62 (30,4 %)
Número (%) de pacientes que respondieron al tratamiento, evaluado por dolor pélvico no menstrual (NMPP)b,c	124 (58,5 %)	84 (39,6 %)	136 (66,0 %)	87 (42,6 %)

a Las pacientes se consideraron respondedoras al tratamiento si presentaban una reducción en la puntuación de la dismenorrea en la escala NRS de al menos 2,8 puntos sin aumento del uso de analgésicos permitidos en el estudio para el alivio del dolor pélvico hasta la semana 24/fin del tratamiento.

b Las pacientes se consideraron respondedoras al tratamiento si presentaban una reducción en la puntuación del DCPN en la escala NRS de al menos 2,1 puntos sin aumento del uso de analgésicos permitidos en el estudio para el alivio del dolor pélvico hasta la semana 24/fin del tratamiento.

c Valor p < 0,0001 para la comparación de Rekondo frente a placebo, ajustado según la puntuación basal del dolor, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico quirúrgico inicial de endometriosis y la región geográfica.

Abreviaturas: N – número de pacientes; DCPN – dolor pélvico no cíclico; NRS – escala numérica de valoración (0 puntos – ausencia de dolor; 10 puntos – dolor tan intenso como se puede imaginar).

Los resultados del análisis de los puntos finales secundarios clave de eficacia se presentan en la Tabla 3. Todos los puntos finales secundarios clave se controlaron respecto al nivel de significación alfa.

Tabla 3

Resultados del análisis de puntos finales secundarios clave de eficacia en los estudios S1 y S2 (endometriosis)

Determinación del punto final	Estudio S1		Estudio S2
	Ryequo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryequo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Cambio en la puntuación del cuestionario EHP-30, media LS (SE)a,b	-33,8 (1,83)	-18,7 (1,83)	-32,2 (1,68)	-19,9 (1,69)
Cambio en la puntuación media de la dismenorrea en la escala NRS, media LS (SE)a,b	-5,1 (0,19)	-1,8 (0,19)	-5,1 (0,19)	-2,0 (0,19)
Cambio en la puntuación media del DDT en la escala NRS, media LS (SE)a,b	-2,9 (0,18)	-2,0 (0,18)	-2,7 (0,17)	-2,0 (0,17)
Cambio en la puntuación media de la dispareunia en la escala NRS, media LS (SE)a,b	-2,4 (0,21)	-1,7 (0,22)	-2,4 (0,19)	-1,9 (0,19)
Proporción de pacientes que no utilizaron analgésicos opioides permitidos por el protocolo para el alivio del dolor asociado con endometriosis, n (%)c	182 (85,8 %)	162 (76,4 %)	169 (82,0 %)	135 (66,2 %)

a LSM calculados utilizando un modelo de efectos mixtos en el que el tratamiento, el valor basal, la visita, la región geográfica (América del Norte, resto del mundo), el tiempo transcurrido desde el diagnóstico quirúrgico de endometriosis (< 5 años, ≥ 5 años) y la interacción entre tratamiento y visita se incluyeron como efectos fijos; la visita también se incluyó en el modelo como efecto aleatorio para cada paciente. Se asumió una matriz de covarianza no estructurada.

b Cambio desde el valor basal hasta la semana 24/EOT.

c En la semana 24/EOT.

Abreviaturas: EOT – finalización del tratamiento; LSM – mínimos cuadrados medios; N – número de pacientes; DPP – dolor pélvico no menstrual; EVA – escala visual analógica; EE – error estándar.

Medición de la densidad mineral ósea (DMO) durante 104 semanas

El impacto del medicamento Ryeqo sobre la DMO se evaluó mediante absorciometría dual de rayos X (DXA) en las semanas 12, 24, 36, 52 y 104. En total, 477 mujeres con mioma uterino que completaron el estudio principal de 24 semanas (estudios L1 y L2) fueron incluidas en un estudio abierto de 28 semanas con un solo grupo (estudio L3), en el que todas las mujeres recibieron el medicamento Ryeqo. Un total de 228 mujeres que completaron el estudio ampliado fueron incluidas en un estudio adicional de 52 semanas (estudio aleatorizado de interrupción), en el que fueron nuevamente aleatorizadas para recibir el medicamento Ryeqo o placebo. Un total de 802 mujeres con endometriosis que finalizaron su participación en los estudios principales de 24 semanas (estudios S1 y S2) fueron incluidas en un estudio de extensión del tratamiento (estudio S3), en el que todas las pacientes recibieron el medicamento Ryeqo. Las evaluaciones de la DMO a las 104 semanas en mujeres con mioma uterino y endometriosis se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4

Medición de la densidad mineral ósea (DMO) durante 104 semanas en pacientes con mioma uterino y endometriosis

Indicador	Rieko (N = 672)	Placebo (N = 672)
Columna lumbar (L1–L4)
Estudio L1 y L2, S1 y S2
Semana 12
N	553	545
Cambio en DMO media (%)a	-0,56	0,15
(IC del 95 %)	(-0,77; -0,36)	(-0,05; 0,36)
Semana 24
N	528	516
Cambio en DMO media (%)a	-0,59	0,13
(IC del 95 %)	(-0,82; -0,37)	(-0,09; 0,36)
Estudio L3 y S3	Rieko	Placebo Rieko
Semana 36
N	387	379
Cambio en DMO media (%)a	-0,66	-0,00
(IC del 95 %)	(-0,93; -0,40)	(-0,27; 0,26)
Semana 52
N	365	351
Cambio en DMO media (%)a	-0,69	-0,30
(IC del 95 %)	(-1,00; -0,38)	(-0,61; 0,01)
Estudio aleatorizado con interrupción del tratamiento y estudio S3	Rieko	Placebo b
Semana 104
N	221	229
Cambio en DMO media (%)a	-0,40	-0,18
(IC del 95 %)	(-0,82; 0,02)	(-0,60; 0,23)

Abreviaturas: MCO – método de mínimos cuadrados; IC – intervalo de confianza; N – número de pacientes.

a Cambio porcentual respecto al valor basal.

b La mayoría de las pacientes asignadas al grupo de placebo en el estudio aleatorizado con interrupción del tratamiento habían tomado el medicamento Ryeqo durante aproximadamente dos ciclos después de la recuperación de las hemorragias menstruales abundantes.

En el grupo tratado con Ryeqo, el cambio porcentual medio ajustado por MCO en la DMO en la columna lumbar hasta las semanas 52 y 104 fue de –0,69 % y –0,40 %, respectivamente.

Durante los 12 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con Ryeqo, en todas las mujeres con endometriosis que cumplían los criterios de pérdida de DMO, se observó recuperación o tendencia a la recuperación de la DMO en la columna lumbar.

Mediciones de DMO durante 12 semanas en mujeres que recibieron monoterapia con relugolix para el tratamiento de miomas uterinos o endometriosis

En mujeres que recibieron monoterapia con relugolix durante 12 semanas, en los estudios L1 y L2, S1 y S2, la DMO de la columna lumbar disminuyó un 1,86 % respecto al valor basal. La diferencia entre los porcentajes de cambio en la DMO en mujeres que recibieron Ryeqo y monoterapia con relugolix en la semana 12 fue estadísticamente significativa, lo que demuestra la eficacia del uso de relugolix en combinación con estradiol/acetato de noretisterona (Ryeqo) para reducir la pérdida de masa ósea.

Para analizar el impacto de Ryeqo sobre el cambio porcentual en la DMO durante 52 semanas de tratamiento, se realizó un estudio observacional con mujeres no tratadas con miomas uterinos o endometriosis, emparejadas por edad, para evaluar la DMO longitudinal en mujeres preménopausicas de 18 a 50 años (estudio histórico). Durante las 52 semanas de observación, se observaron cambios mínimos en la DMO en la cohorte tratada con Ryeqo en comparación con la cohorte control emparejada por edad, compuesta por mujeres no menopáusicas con miomas uterinos o endometriosis.

Efecto sobre el endometrio

Durante los estudios clínicos, en mujeres que tomaron Ryeqo hasta 52 semanas, las biopsias no revelaron casos de hiperplasia endometrial ni de cáncer de endometrio.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona tras la administración oral de una tableta de Ryeqo en ayunas a mujeres sanas en postmenopausia se presentan en la tabla 5.

Tabla 5

Parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona tras una dosis única en mujeres en postmenopausia

Indicador	Relugolix	Estradiol	Estrona no conjugada	Noretisterona
AUC 0-∞ (ng*h/mL o pg*h/mL)	198,1 (111,6)	818,7 (334,4)	4126 (1650)	17,5 (8,46)
Cmax (ng/mL o pg/mL)	25,99 (18,21)	27,95 (19,15)	188,4 (59,09)	3,57 (1,43)
Tmax (h)	2,00 (0,25; 5,00)	7,00 (0,25; 24,00)	6,00 (2,00; 12,00)	1,01 (0,50; 4,00)
t1/2 terminal (h)	61,5 (13,2)	16,6 (7,67)	15,9 (6,52)	10,9 (3,05)

Abreviaciones: AUC0-∞ – área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo desde el tiempo 0 extrapolado hasta el infinito; Cmax – concentración máxima observada; Tmax – tiempo hasta la concentración máxima observada; t1/2 – período de semivida.

Nota: Los parámetros farmacocinéticos del estradiol y la estrona no conjugada ajustados por el nivel basal se presentan en esta tabla. Se muestran medias aritméticas y desviaciones estándar, excepto para Tmax, donde se indica la mediana y el rango (mínimo, máximo). AUC0-∞ se presenta en ng*h/mL para relugolix y noretisterona y en pg*h/mL para el estradiol no conjugado y la estrona no conjugada. Cmax se presenta en ng/mL para relugolix y noretisterona y en pg/mL para el estradiol no conjugado y la estrona no conjugada.

Los parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona en estado de equilibrio tras la administración de seis semanas del medicamento Ryeqo una vez al día en mujeres sanas premenopáusicas se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6

Parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona tras dosis múltiples en mujeres premenopáusicas

Indicador	Relugolix	Estradiol	Estrona no conjugada	Noretisterona
AUC0-24 (ng*h/mL o pg*h/mL)	157 (94,7)	784 (262)	4450 (1980)	25,5 (11,4)
Cmax (ng/mL o pg/mL)	26 (21,4)	46,8 (17,3)	303 (137)	5,21 (1,53)
Tmax (h)	3 (0,5; 6)	3 (0,50; 12,00)	4 (1; 8,08)	1 (1; 2)
t1/2 efectivo (h)	~ 25	17,1 (4,03)	13,9 (4,14)	8,28 (1,87)

Abreviaturas: AUC0-24 – área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo durante el intervalo de dosificación (24 horas); Cmax – concentración máxima observada; Tmax – tiempo hasta alcanzar la concentración máxima observada.

Nota: se muestran medias aritméticas y desviaciones estándar, excepto para Tmax, donde se muestra la mediana y el rango (mínimo, máximo). AUC0-24 se presenta en ng*h/mL para relugolix y noretisterona y en pg*h/mL para estradiol no conjugado y estrona no conjugada. Cmax se presenta en ng/mL para relugolix y noretisterona y en pg/mL para estradiol no conjugado y estrona no conjugada. La vida media efectiva de relugolix se estima a partir de los coeficientes de acumulación basados en los valores de AUC tras la administración repetida de relugolix a una dosis de 40 mg.

Absorción

La absorción de relugolix tras la administración oral está principalmente mediada por la expulsión del transportador P-gp, del cual relugolix es sustrato. Tras la administración oral, relugolix se absorbe rápidamente, alcanzando un pico inicial a las 0,25 horas tras la dosis y uno o varios picos posteriores a las 12 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de relugolix es del 11,6 %. Tras la administración del medicamento Ryeqo con una comida rica en grasas y calorías, la AUC0-∞ y la Cmax de relugolix se redujeron en un 38 % y un 55 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.

Tras la administración oral única de Ryeqo en ayunas, la concentración de estradiol no conjugado aumentó lentamente, alcanzando concentraciones máximas medias a las 8 horas tras la dosis. Cuando se administró Ryeqo tras una comida rica en grasas y calorías, no se observó un efecto clínicamente relevante sobre el estradiol ni sobre los metabolitos estrogénicos.

Tras la administración oral, el acetato de noretisterona se biotransforma rápidamente en el intestino y en el hígado a noretisterona. Tras la administración oral única de Ryeqo en ayunas, la noretisterona fue cuantificable inicialmente a las 0,5 horas tras la dosis, seguido de un rápido aumento de concentración, alcanzando valores máximos en 1 hora.

Efecto de la ingesta de alimentos

La ingesta de alimentos reduce la AUC y la Cmax de relugolix en un 38 % y un 55 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas; sin embargo, la reducción de la exposición a relugolix se considera clínicamente no significativa. No se observó un efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la exposición al estradiol, metabolitos estrogénicos o noretisterona.

Distribución

Relugolix se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 68–71 %, con una relación media sangre total/plasma de 0,78. La unión al plasma de estradiol y noretisterona circulantes a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG; 36–37 %) y a la albúmina (61 %) es similar, quedando solo aproximadamente un 1–2 % sin unir. El valor del volumen de distribución relativo (Vz) de 19 × 10³ L, obtenido en un estudio de biodisponibilidad absoluta tras administración intravenosa, indica que relugolix se distribuye ampliamente en los tejidos. La distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el organismo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales.

Biotransformación

Los estudios in vitro indican que las principales enzimas CYP responsables del metabolismo hepático oxidativo general de relugolix son CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %), con metabolitos oxidativos, el metabolito-A y el metabolito-B, formados por CYP3A4/5 y CYP2C8, respectivamente.

El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. El metabolismo del estradiol ocurre principalmente en el hígado y el intestino, así como en órganos diana, e incluye la formación de metabolitos menos activos o inactivos, como la estrona, catecolestrógenos y varios sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan en la bilis, se hidrolizan y se reabsorben (circulación enterohepática) y se excretan principalmente en la orina en forma biológicamente inactiva. La oxidación de la estrona y el estradiol ocurre principalmente mediante enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extrahígadica), CYP3A4, CYP3A5, así como CYP1B1 y CYP2C9.

Los metabolitos más importantes de la noretisterona son los isómeros 5alfa-dihidronoretisterona y tetrahidronoretisterona, que se excretan principalmente en la orina como conjugados sulfatados o glucurónidos.

Eliminación

Tras la absorción, aproximadamente el 20 % de relugolix se excreta en la orina sin cambios, y el 80 % se elimina tras el metabolismo por varias vías metabólicas menores y/o sin cambios por la bilis. Aproximadamente el 38 % de la dosis administrada se excreta como metabolitos (excepto el metabolito-C) en heces y orina. El metabolito-C, formado por la microbiota intestinal, es el metabolito principal en heces (51 %) y refleja principalmente la sustancia activa no absorbida.

El periodo medio de eliminación en la fase terminal (t1/2) medio de relugolix, estradiol y noretisterona tras la administración oral única de Ryeqo es de 61,5 horas, 16,6 horas y 10,9 horas, respectivamente. El estado de equilibrio de relugolix se alcanza tras 12–13 días de administración diaria. El grado de acumulación de relugolix con dosis diarias es aproximadamente 2 veces mayor, lo que indica una vida media efectiva de aproximadamente 25 horas, permitiendo la administración una vez al día.

Se sabe que la acumulación de estradiol y noretisterona con dosis diarias oscila entre el 33 % y el 47 %. Al administrarse conjuntamente con relugolix, un débil inductor del metabolismo intestinal (presistémico) mediado por CYP3A, se espera que la acumulación de estradiol sea similar o ligeramente menor.

Linealidad/no linealidad

La administración de relugolix provoca un aumento más que proporcional a la dosis en la exposición dentro del rango de dosis de 1 a 80 mg, siendo más pronunciado a dosis superiores a 20 mg. Se considera que esto se debe a la saturación del P-gp intestinal, lo que conduce a un aumento en la biodisponibilidad tras la administración oral.

La farmacocinética tras la administración de 40 mg de relugolix una vez al día no depende del tiempo.

Grupos de pacientes especiales

Los parámetros farmacocinéticos tras dosis única no diferían entre voluntarios sanos de raza caucásica y japoneses, lo que sugiere ausencia de dependencia de la farmacocinética de relugolix respecto a la etnia del paciente. El análisis farmacocinético poblacional indica ausencia de diferencias clínicamente relevantes en la exposición a relugolix en función de la edad, raza o etnia, peso corporal o IMC del paciente. Dado que tanto el estradiol como el acetato de noretisterona son componentes bien conocidos de medicamentos hormonales combinados, no se realizaron estudios específicos en grupos especiales de pacientes.

Alteración de la función renal

Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix en pacientes con insuficiencia renal grave, la exposición (AUC0-∞) y la Cmax de relugolix aumentaron 1,5 y 1,1 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control con función renal normal. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix en pacientes con insuficiencia renal moderada, la exposición (AUC0-∞) y la Cmax de relugolix aumentaron 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control con función renal normal. La alteración leve de la función renal no tuvo un efecto significativo sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos de relugolix en el estudio farmacocinético poblacional. A pesar de que se debe administrar Ryeqo con precaución a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver sección «Precauciones de uso»), no se requiere ajuste de la dosis de Ryeqo en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se ha evaluado el efecto de la enfermedad renal en estadio terminal, con o sin hemodiálisis, sobre la farmacocinética del estradiol, noretisterona y relugolix, componentes del medicamento Ryeqo, en mujeres en período premenopáusico. No se conoce la cantidad de relugolix, estradiol o noretisterona eliminada mediante hemodiálisis.

Alteración de la función hepática

Ryeqo no debe administrarse a pacientes con alteración grave de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»). No se requiere ajuste de la dosis de Ryeqo en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Posología y forma de administración»). Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix en pacientes con alteración hepática leve, la AUC0-∞ y la Cmax de relugolix disminuyeron en un 31 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control con función hepática normal. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix en pacientes con alteración hepática moderada, la AUC0-∞ de relugolix disminuyó en un 5 % y la Cmax aumentó 1,2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control con función hepática normal.

Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios preclínicos de relugolix en combinación con estradiol y acetato de noretisterona. Los datos preclínicos no revelan peligros especiales para el ser humano basados en los resultados de los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

En conejas gestantes que recibieron relugolix por vía oral durante el período de organogénesis, se observaron abortos espontáneos y pérdida generalizada de la descendencia a niveles de exposición (AUC) comparables a los alcanzados con la dosis recomendada en humanos de 40 mg/día. En ratas no se observó efecto sobre el desarrollo embriofetal; sin embargo, relugolix no interactúa significativamente con los receptores de GnRH en esta especie.

En animales de experimentación, el estradiol o el valerato de estradiol han demostrado efectos letales sobre el embrión incluso a dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto urogenital y feminización de fetos masculinos.

La noretisterona, al igual que otros progestágenos, provocó virilización de fetos femeninos en ratas y monos. Tras dosis altas de noretisterona se observaron efectos letales sobre el embrión.

Lactancia

En ratas lactantes que recibieron una dosis oral única de 30 mg/kg de relugolix marcado con isótopo radiactivo el día 14 tras el parto, relugolix y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche en concentraciones 10 veces superiores a las del plasma a las 2 horas tras la dosis. A las 48 horas tras la dosis, sus niveles disminuyeron. La mayor parte de la radiactividad detectada en la leche tras la administración de relugolix marcado con isótopo radiactivo correspondía a relugolix sin cambios.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Ryeqo está indicado en mujeres adultas en edad reproductiva:

• para el tratamiento de los síntomas de mioma uterino de grado moderado a grave;
• para el tratamiento sintomático del endometriosis en mujeres que previamente han recibido tratamiento médico o quirúrgico para el endometriosis (véase la sección «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo (principios activos) o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»).
• Tromboembolismo venoso actual o antecedentes de tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Enfermedad cardiovascular tromboembólica arterial actual o antecedentes (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho).
• Trastornos trombofílicos diagnosticados (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, o resistencia a la proteína C activada, incluida la mutación del factor V Leiden) (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Osteoporosis diagnosticada.
• Cefalea con síntomas neurológicos focales o cefalea migrañosa con aura (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Tumores malignos dependientes de hormonas sexuales diagnosticados o sospechados (por ejemplo, tumores malignos de mama o de órganos reproductivos).
• Tumores benignos o malignos del hígado actuales o antecedentes de los mismos (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Enfermedades hepáticas graves actuales o antecedentes (hasta la normalización de los parámetros de laboratorio de función hepática).
• Embarazo o sospecha de embarazo, y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Uso concomitante de anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Las recomendaciones sobre las interacciones con Ryeqo se basan en la evaluación de las interacciones con los componentes individuales del medicamento.

Efecto de otros medicamentos sobre los componentes de Ryeqo

Relugolix

Inhibidores orales de la glucoproteína P (P-gp)

No se recomienda la administración concomitante de Ryeqo con inhibidores orales de P-gp. Relugolix es sustrato de P-gp (véase la sección «Farmacocinética»); en un estudio de interacción con eritromicina, inhibidor de P-gp y moderado de citocromo P450 (CYP) 3A4, el área bajo la curva farmacocinética (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de relugolix aumentaron 4,1 y 3,8 veces, respectivamente. La exposición a relugolix puede incrementarse con la administración concomitante de inhibidores de P-gp, incluyendo ciertos agentes antiinfecciosos (como eritromicina, claritromicina, gentamicina, tetraciclina), agentes antifúngicos (ketoconazol, itraconazol), antihipertensivos (por ejemplo, carvedilol, verapamilo), antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarona, dronedarona, propafenona, quinidina), antianginosos (por ejemplo, ranolazina), ciclosporina, inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del virus de la hepatitis C (VHC) (por ejemplo, ritonavir, telaprevir). Si la administración concomitante con inhibidores orales de P-gp una o dos veces al día es necesaria (por ejemplo, con azitromicina), primero debe administrarse Ryeqo y el inhibidor de P-gp debe retrasarse al menos 6 horas, debiendo monitorizarse más frecuentemente al paciente en busca de reacciones adversas.

Inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o de P-gp

No se recomienda la administración concomitante de Ryeqo con inductores fuertes de CYP3A4 y/o P-gp. En un estudio clínico de interacción con rifampicina, inductor fuerte de CYP3A4 y P-gp, la Cmax y la AUC de relugolix disminuyeron un 23 % y un 55 %, respectivamente. Los medicamentos que provocan una inducción fuerte de CYP3A4 y/o P-gp, como los antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, topiramato, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, felbamato), agentes antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, griseofulvina), hipérico (Hypericum perforatum), bosentán, inhibidores de proteasas del VIH o VHC (por ejemplo, ritonavir, boceprevir, telaprevir) y no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, efavirenz), pueden reducir la concentración plasmática de relugolix y disminuir su efecto terapéutico.

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de relugolix con inhibidores fuertes de CYP3A4 que no inhiben P-gp (voriconazol) no incrementó la exposición a relugolix. Además, en un estudio clínico de interacción, la administración concomitante con atorvastatina, inhibidor débil de CYP3A4, no modificó clínicamente la exposición a relugolix.

El efecto de los medicamentos concomitantes sobre la exposición a relugolix, según los resultados de estudios clínicos, y las recomendaciones sobre su uso se resumen en la tabla 7.

Tabla 7

Efecto del tratamiento concomitante sobre la exposición a relugolix (AUC0-∞, Cmax; en orden decreciente de exposición) según datos de estudios clínicos y recomendaciones correspondientes

Esquema de dosificación del fármaco concomitante	Esquema de dosificación del relugolix	Cambio en la AUC0-∞ del relugolix*	Cambio en la Cmax del relugolix*	Recomendaciones
Eritromicina 500 mg 4 veces al día repetidamente	40 mg en dosis única	Aumento 4,1 veces	Aumento 3,8 veces	No se recomienda la administración concomitante de Riéko con eritromicina y otros inhibidores orales de P-gp. Si no puede evitarse la administración concomitante con inhibidores orales de P-gp (por ejemplo, con azitromicina) una o dos veces al día, Riéko debe administrarse primero y el inhibidor de P-gp no antes de 6 horas después. Asimismo, debe realizarse un seguimiento más estrecho del estado de las pacientes respecto al desarrollo de reacciones adversas.
Azitromicina 500 mg en dosis única	120 mg en dosis única**	Aumento 1,5 veces	Aumento 1,6 veces
Azitromicina 500 mg en dosis única 6 horas después de la toma de relugolix		Aumento 1,4 veces	Aumento 1,3 veces
Voriconazol 200 mg 2 veces al día repetidamente	40 mg en dosis única	Aumento del 51 %	Aumento del 21 %	No se recomienda ajustar la dosis al administrar relugolix concomitantemente con inhibidores del isoenzima CYP3A4 que no inhiben P-gp.
Fluconazol 200 mg 1 vez al día repetidamente	40 mg en dosis única	Aumento del 19 %	Aumento del 44 %
Atorvastatina 80 mg 1 vez al día repetidamente	40 mg en dosis única	Disminución del 5 %	Disminución del 22 %
Rifampicina 600 mg 1 vez al día repetidamente	40 mg en dosis única	Disminución del 55 %	Disminución del 23 %	No se recomienda la administración concomitante de Riéko con rifampicina y otros inductores combinados de P-gp y potentes inductores del isoenzima CYP3A4, ya que la eficacia del relugolix presente en Riéko podría reducirse.

*Los datos expresados como cambio múltiplo representan la relación entre el parámetro durante el tratamiento concomitante y el parámetro durante la monoterapia con relugolix. Los datos expresados como cambio porcentual representan la diferencia porcentual entre el parámetro durante el tratamiento concomitante y el parámetro durante la monoterapia con relugolix.

** Información más detallada está disponible en el prospecto del medicamento Orgovyx. No se ha estudiado la interacción con la dosis de 40 mg, pero se prevé que el efecto sea más pronunciado.

AUC – área bajo la curva farmacocinética; Cmax – concentración máxima; 1 vez/día – una vez al día; 2 veces/día – dos veces al día; 4 veces/día – cuatro veces al día.

Estradiol y acetato de noretistosterona

Inhibidores del CYP3A4

Los medicamentos que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas que metabolizan fármacos, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración de estrógenos y noretistosterona.

Inductores de enzimas CYP

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede aumentar cuando se administran conjuntamente sustancias que se sabe inducen enzimas que metabolizan fármacos, particularmente el citocromo P450, como ciertos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y medicamentos antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

El ritonavir, telaprevir y nelfinavir, aunque son conocidos como inhibidores potentes, también actúan como inductores y pueden reducir la exposición a estrógenos y progestágenos.

Los productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, el aumento del metabolismo del estrógeno puede provocar una disminución de la eficacia en cuanto a la protección frente a la pérdida de masa ósea. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante prolongado de inductores de enzimas hepáticas con el medicamento Ryeqo.

Potencial influencia de los componentes de Ryeqo sobre otros medicamentos

Relugolix

El relugolix es un inductor débil del CYP3A4. Tras la administración concomitante con 40 mg de relugolix al día, el AUC y la Cmax de la midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4, disminuyeron en un 18 % y un 26 %, respectivamente. Sin embargo, basándose en un estudio clínico con midazolam, no se espera que el relugolix tenga un efecto clínicamente significativo sobre otros sustratos del CYP3A4.

Se ha demostrado in vitro que el relugolix es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); por ello, se realizó un estudio de interacción con rosuvastatina, sustrato de BCRP y del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1). Tras la administración concomitante con 40 mg de relugolix al día, el AUC y la Cmax de rosuvastatina disminuyeron en un 13 % y un 23 %, respectivamente. Estos efectos no se consideran clínicamente significativos, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de rosuvastatina cuando se administra concomitantemente con relugolix. No se ha evaluado el impacto clínico de Ryeqo sobre otros sustratos de BCRP, y la relevancia clínica de otros sustratos de BCRP es desconocida.

El relugolix puede saturar la P-gp intestinal a una dosis de 40 mg, ya que muestra una farmacocinética más que proporcional a la dosis en el rango de 10–120 mg, lo que podría provocar un aumento en la absorción de medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos sensibles de la P-gp. No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas del dabigatrán etexilato (sustrato de P-gp) cuando se administró concomitantemente con relugolix. No se espera un efecto clínicamente significativo del relugolix sobre otros sustratos de P-gp.

Estradiol y acetato de noretistosterona

Los medicamentos que contienen estrógenos y gestágenos pueden afectar el metabolismo de ciertos otros principios activos. En consecuencia, su concentración en plasma puede aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina) con el uso del medicamento Ryeqo. Puede ser necesario ajustar la dosis de estos medicamentos.

Características de uso.

El medicamento Ryeqo debe administrarse únicamente tras un examen exhaustivo de la mujer.

Examen médico y consulta con el médico

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Ryeqo, se debe obtener una historia clínica completa (incluyendo antecedentes familiares), medir la presión arterial y realizar un examen médico completo, incluyendo un examen ginecológico. Se deben considerar las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y las características de uso (ver sección «Características de uso») del medicamento. Durante el tratamiento con Ryeqo, estos exámenes deben repetirse periódicamente según las recomendaciones de los protocolos de tratamiento.

El uso de anticonceptivos hormonales debe suspenderse antes de comenzar el tratamiento con Ryeqo (ver sección «Contraindicaciones»). Debe utilizarse un método anticonceptivo no hormonal al menos durante 1 mes tras el inicio del tratamiento. Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Ryeqo, se debe descartar el embarazo.

Riesgo de trastornos tromboembólicos

El uso de medicamentos que contienen estrógeno y progestágeno aumenta el riesgo de tromboembolismo arterial o venoso (ATE o VTE) en comparación con la ausencia de uso de tales medicamentos.

El riesgo de ATE/VTE con el uso de Ryeqo no ha sido establecido. Las dosis de estrógeno y progestágeno en Ryeqo son más bajas que las utilizadas en los anticonceptivos hormonales combinados, y están combinadas con relugolix, un antagonista del receptor de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que suprime la secreción de estrógeno y progesterona por los ovarios. El nivel de estradiol en Ryeqo se encuentra dentro del rango observado en la fase folicular temprana del ciclo menstrual (ver sección «Farmacodinamia»).

Si ocurre un evento de ATE/VTE, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Ryeqo está contraindicado en mujeres con trastornos tromboembólicos arteriales o venosos actuales o previos (ver sección «Contraindicaciones»).

Factores de riesgo de tromboembolismo venoso (VTE)

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas puede aumentar significativamente en mujeres que usan medicamentos que contienen estrógeno y progestágeno, especialmente si existen factores de riesgo adicionales, particularmente con la presencia de múltiples factores de riesgo (ver tabla 8 a continuación).

Tabla 8

Factores de riesgo para el desarrollo de VTE

Factor de riesgo	Nota
Obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m²).	El riesgo aumenta considerablemente con el aumento del IMC.
Inmovilización prolongada, intervención quirúrgica mayor o traumatismos graves.	En tales casos, se recomienda suspender el medicamento (en caso de cirugía programada, al menos 4 semanas antes) y no reanudar su uso antes de 2 semanas tras la recuperación completa de la movilidad.
Antecedentes familiares de tromboembolismo venoso (TEV) (casos en hermanos, hermanas o padres, especialmente a edades relativamente jóvenes, menores de 50 años).	Si se sospecha predisposición hereditaria, la mujer debe ser derivada a un especialista para consulta antes de tomar una decisión sobre el uso del medicamento.
Otras afecciones asociadas con TEV.	Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia falciforme.
Aumento de la edad.	Particularmente a partir de los 35 años.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo durante el embarazo, especialmente durante las 6 semanas posteriores al parto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

Ante la aparición de síntomas, la mujer debe recibir consejo médico de inmediato y comunicar que está tomando el medicamento Rieko.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral en la pierna y/o pie o en una zona a lo largo de una vena en la pierna;
• dolor o sensibilidad aumentada en la pierna, que puede notarse únicamente al estar de pie o al caminar;
• sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio en el color de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• disnea repentina de causa desconocida o respiración acelerada;
• tos repentina, posiblemente con sangre;
• dolor agudo en el pecho;
• estado de presíncope o mareo;
• frecuencia cardíaca rápida o irregular.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos y podrían interpretarse erróneamente como enfermedades más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Factores de riesgo de tromboembolismo arterial (ATE)

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de estrógeno/progestágeno con un mayor riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o accidente cerebrovascular (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, ictus). El tromboembolismo arterial puede tener consecuencias fatales.

La probabilidad de desarrollar complicaciones tromboembólicas arteriales o accidente cerebrovascular con el uso de medicamentos que contienen estrógeno y progestágeno puede aumentar considerablemente en mujeres con factores de riesgo adicionales, especialmente si existen varios factores de riesgo (ver Tabla 9 a continuación).

Tabla 9

Factores de riesgo de ATE

Factor de riesgo	Nota
Aumento de la edad	Particularmente por encima de los 35 años.
Tabaquismo	Se debe recomendar a las mujeres que dejen de fumar si desean utilizar este medicamento.
Hipertensión arterial
Obesidad (índice de masa corporal [IMC] superior a 30 kg/m²)	El riesgo aumenta considerablemente con el incremento del IMC.
Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular (casos de TEA en hermanos, hermanas o padres, especialmente a edad temprana, antes de los 50 años)	Si se sospecha una predisposición hereditaria, la mujer debe ser derivada a un especialista para consulta antes de tomar la decisión de utilizar el medicamento.
Migraña	El aumento de la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso del medicamento (lo que podría ser un indicio de trastorno del flujo sanguíneo cerebral) puede justificar la interrupción inmediata del tratamiento.
Otros estados asociados con reacciones adversas vasculares	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, valvulopatías cardíacas y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de TEA

Las mujeres deben estar informadas de que, si aparecen síntomas, deben buscar atención médica de emergencia y comunicar al profesional sanitario que están tomando el medicamento Ryeqo.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• debilidad repentina u hormigueo en la cara, pierna o brazo, especialmente unilateral;
• alteración repentina de la marcha, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación;
• confusión repentina, alteración del habla o de la comprensión;
• empeoramiento repentino de la visión en uno o ambos ojos;
• dolor de cabeza intenso o prolongado sin causa definida;
• pérdida de conciencia o síncope con o sin convulsiones.

La transitoriedad de los síntomas sugiere un accidente isquémico transitorio.

Los síntomas de infarto de miocardio pueden incluir:

• dolor, molestia, presión, pesadez, sensación de opresión o distensión en el pecho, brazo o detrás del esternón;
• molestia con irradiación a la espalda, mandíbula inferior, garganta, brazo o estómago;
• sensación de plenitud gástrica, indigestión o dispepsia;
• sudoración excesiva, náuseas, vómitos o mareo;
• debilidad intensa, ansiedad o dificultad para respirar;
• palpitaciones rápidas o arrítmicas.

Riesgo de pérdida de masa ósea

Tras una disminución inicial clínicamente insignificante de la densidad mineral ósea (DMO) entre las semanas 12 y 24 de tratamiento, el valor de DMO se estabiliza y permanece estable posteriormente (según observaciones durante 2 años). La disminución media de la DMO durante el primer año de tratamiento con Ryeqo es del 0,69 %.

Sin embargo, en el 21 % de las pacientes se observó una disminución de la DMO superior al 3 %. Por tanto, se recomienda realizar una absorciometría dual de rayos X (DXA) tras las primeras 52 semanas de tratamiento y repetirla según sea necesario. Dependiendo del grado de cambio en la DMO, puede ser necesario reconsiderar la relación beneficio/riesgo del uso de Ryeqo.

Antes de iniciar el tratamiento, deben considerarse las ventajas y riesgos del uso de Ryeqo en pacientes con antecedentes de fractura tras traumatismos leves u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida de tejido óseo, incluyendo aquellas que toman medicamentos que puedan afectar la DMO. Se recomienda realizar una DXA antes de iniciar Ryeqo en estas pacientes. No debe usarse Ryeqo si el riesgo asociado con la pérdida de DMO supera el beneficio potencial del tratamiento.

Tumores hepáticos o enfermedad hepática

El medicamento está contraindicado en mujeres con tumores hepáticos benignos o malignos o enfermedad hepática hasta que los parámetros de función hepática se normalicen (ver sección «Contraindicaciones»). Si se desarrolla ictericia, el tratamiento debe interrumpirse.

En estudios clínicos, se observó un aumento asintomático y transitorio de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), al menos tres veces por encima del límite superior normal, en < 1 % de los participantes que recibieron Ryeqo. Desviaciones repentinas en los parámetros de función hepática pueden requerir la interrupción del tratamiento con Ryeqo hasta que los valores se normalicen.

Alteración de la función renal

La exposición a relugolix aumenta en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado o grave (ver sección «Farmacocinética»), sin embargo, no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Posología y forma de administración»). No se conoce la cantidad de relugolix que puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Cambios en el patrón de sangrado menstrual

Los pacientes deben saber que el tratamiento con Ryeqo generalmente conduce a una reducción de la pérdida sanguínea menstrual o a amenorrea durante los primeros 2 meses de tratamiento.

En mujeres que recibieron Ryeqo para el tratamiento del fibromas uterinos, lo más probable fue que desarrollaran amenorrea (51,6 %) o sangrado periódico (15,4 %), además de presentar sangrado irregular (31,9 %) durante la evaluación a las 24 semanas. Además, en las evaluaciones a las 52 y 104 semanas, el 70,6 % y el 58,3 % de las mujeres que recibieron Ryeqo, respectivamente, probablemente tuvieron amenorrea.

En la mayoría de las pacientes con endometriosis (65,2 %), se observó amenorrea a la semana 24 de tratamiento. A las semanas 52 y 104, esta proporción aumentó al 76,6 % y al 82,3 %, respectivamente.

Si se presenta sangrado excesivo persistente, la paciente debe consultar a su médico.

Propiedades anticonceptivas de Ryeqo

Ryeqo proporciona una anticoncepción adecuada cuando se utiliza durante al menos 1 mes (ver sección «Posología y forma de administración»). Sin embargo, se debe informar a las mujeres en edad fértil de que la ovulación se recupera rápidamente tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, debe iniciarse un método anticonceptivo alternativo inmediatamente tras la interrupción del tratamiento.

Disminución de la capacidad para reconocer el embarazo

En mujeres que toman Ryeqo, es frecuente observar amenorrea o una reducción en la cantidad, intensidad o duración del sangrado menstrual.

Este cambio en el patrón del sangrado menstrual puede reducir la capacidad de detectar precozmente un embarazo. Realice una prueba de embarazo ante cualquier sospecha y suspenda el tratamiento si se confirma el embarazo.

Prolapso y expulsión de mioma uterino

El mioma submucoso es frecuente (15-20 % de las mujeres con miomas uterinos) y puede asociarse con prolapso o expulsión, a veces con un sangrado uterino temporalmente aumentado. A las mujeres con diagnóstico o sospecha de mioma submucoso se les debe informar sobre la posibilidad de prolapso o expulsión del mioma durante el tratamiento con Ryeqo y la necesidad de consultar a su médico si reaparece un sangrado intenso tras haber mejorado los síntomas durante el tratamiento.

Depresión

Las pacientes con antecedentes de depresión deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica. Debe interrumpirse el tratamiento si la depresión empeora. Existen datos limitados sobre la relación entre el uso de Ryeqo y otros medicamentos que contienen estradiol y progestágenos con el inicio o empeoramiento de una depresión preexistente. Se debe aconsejar a las mujeres que consulten a su médico ante cambios de ánimo o síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

Hipertensión arterial

Aunque se ha notificado un ligero aumento de la presión arterial en mujeres que toman Ryeqo, los aumentos clínicamente significativos son raros. Sin embargo, si durante el tratamiento con Ryeqo se desarrolla una hipertensión arterial sostenida y clínicamente significativa, debe iniciarse el tratamiento de la hipertensión y evaluarse la conveniencia de continuar el tratamiento. Si se interrumpe Ryeqo y se alcanza un nivel normal de presión arterial con tratamiento antihipertensivo, puede reiniciarse el tratamiento con Ryeqo.

Enfermedad de la vesícula biliar

La enfermedad de la vesícula biliar, la litiasis biliar y la colecistitis pueden aparecer o empeorar con el uso de estrógenos y progestágenos, incluyendo Ryeqo, aunque la relación con el uso de Ryeqo no está claramente establecida.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

El uso de estrógenos y progestágenos puede afectar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñones, niveles de proteínas plasmáticas (transportadoras), como la fracción de globulina que une corticosteroides y lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios suelen permanecer dentro de los valores normales de laboratorio.

Evaluación del riesgo ambiental

Los estudios sobre el riesgo para el medio ambiente han mostrado que este medicamento puede representar un riesgo para el medio acuático.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Cuando se utiliza en la dosis recomendada, Ryeqo inhibe la ovulación y proporciona una anticoncepción adecuada. Se recomienda el uso de un método anticonceptivo no hormonal durante 1 mes tras el inicio del tratamiento y durante 7 días tras omitir 2 o más dosis consecutivas. No está permitido el uso simultáneo de anticonceptivos hormonales (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe informarse a las mujeres en edad fértil de que la ovulación se recupera rápidamente tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, antes de interrumpir el tratamiento, debe discutirse con la paciente métodos anticonceptivos adecuados, y debe iniciarse un método anticonceptivo alternativo inmediatamente tras la interrupción del tratamiento.

Embarazo

Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de relugolix durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado que la exposición a relugolix al comienzo del embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo en etapas tempranas. Debido a sus propiedades farmacológicas, no puede descartarse un efecto adverso sobre el embarazo.

El uso de Ryeqo está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Si se produce un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento.

Se sabe que en niños cuyas madres utilizaron accidentalmente estrógenos y progestágenos como anticoncepción oral, el riesgo de efectos negativos es inexistente o ligeramente aumentado. Al reiniciar el tratamiento con Ryeqo, debe considerarse el riesgo aumentado de TEV durante el período posparto (ver sección «Precauciones de uso»).

Lactancia

Los resultados de estudios preclínicos indican que relugolix se excreta en la leche en ratas. No existen datos sobre la excreción de relugolix o sus metabolitos en la leche materna en mujeres ni sobre su efecto en la lactancia. En mujeres que reciben estrógenos y progestágenos, se han detectado trazas de estos en la leche materna. No puede descartarse un efecto sobre la lactancia de recién nacidos/lactantes.

La lactancia está contraindicada durante el uso de Ryeqo (ver sección «Contraindicaciones») y durante 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con Ryeqo.

Fertilidad

Ryeqo suprime la ovulación y frecuentemente provoca amenorrea. La ovulación y el sangrado menstrual se recuperan rápidamente tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Ryeqo no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Ryeqo debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del mioma uterino y/o endometriosis.

Dosificación

Se debe tomar una tableta de Ryeqo una vez al día, aproximadamente a la misma hora, independientemente de las comidas, con una pequeña cantidad de líquido si es necesario (ver sección «Farmacocinética»).

Disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y osteoporosis

Se recomienda realizar una absorciometría de rayos X dual (DXA) tras 1 año desde el inicio del tratamiento. En pacientes con factores de riesgo de osteoporosis o pérdida de masa ósea antes del inicio del tratamiento con Ryeqo, se recomienda realizar una DXA previa (ver sección «Precauciones de uso»).

Inicio del tratamiento

Antes de comenzar el tratamiento con Ryeqo, se debe descartar el embarazo.

Al inicio del tratamiento, la primera tableta debe tomarse dentro de los primeros 5 días del ciclo menstrual. Si el tratamiento comienza en otro momento del ciclo menstrual, pueden presentarse sangrados irregulares y/o abundantes.

Ryeqo puede tomarse de forma continua. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento si la paciente entra en menopausia, ya que se sabe que los síntomas del mioma uterino y de la endometriosis remiten durante la menopausia.

Propiedades anticonceptivas de Ryeqo

Cualquier método anticonceptivo hormonal debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento, ya que la administración concomitante de anticonceptivos hormonales está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe utilizarse un método anticonceptivo no hormonal durante al menos 1 mes tras el inicio del tratamiento con Ryeqo.

Después de al menos un mes de tratamiento con Ryeqo, se inhibe la ovulación en mujeres que toman la dosis recomendada, proporcionando una anticoncepción adecuada.

A las mujeres en edad reproductiva se les debe informar de que la ovulación se recupera rápidamente tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, antes de finalizar el tratamiento se debe discutir con la paciente un método anticonceptivo adecuado, y debe iniciarse inmediatamente un método anticonceptivo alternativo tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la toma de una tableta

Si la paciente olvida tomar una tableta, debe tomarla tan pronto como se acuerde, y la siguiente tableta debe tomarse a la hora habitual.

Si se omite la toma del medicamento durante dos o más días consecutivos, el efecto anticonceptivo puede reducirse. Durante los siguientes 7 días de tratamiento, debe utilizarse un método anticonceptivo no hormonal (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No existen indicaciones para el uso de Ryeqo en este grupo de pacientes.

Alteraciones renales

No es necesario ajustar la dosis de Ryeqo en pacientes con alteraciones renales leves, moderadas o graves (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones hepáticas

No es necesario ajustar la dosis de Ryeqo en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (ver sección «Farmacocinética»). Ryeqo está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave hasta que los parámetros de función hepática se normalicen (ver sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

Vía oral.

Niños.

Ryeqo no está indicado para el tratamiento de los síntomas del mioma uterino en niños menores de 18 años.

La seguridad y eficacia de Ryeqo para el tratamiento de la endometriosis en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Se ha administrado una dosis única de relugolix hasta 360 mg (9 veces la dosis clínica recomendada de 40 mg) en hombres y mujeres sanos, y generalmente fue bien tolerada.

Durante el uso clínico de relugolix en combinación con estradiol y acetato de noretisterona, se han notificado casos de sobredosis con dosis superiores al doble de la recomendada, sin reacciones adversas.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático. No se conoce la cantidad de relugolix, estradiol o noretisterona eliminada mediante hemodiálisis.

No se han notificado reacciones adversas graves tras la ingestión accidental de altas dosis de medicamentos con estrógenos en niños pequeños. La sobredosis de estradiol y acetato de noretisterona puede provocar náuseas y vómitos, y en mujeres puede observarse un sangrado de retirada.

Reacciones adversas.

Caracterización del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con este medicamento para mioma uterino o endometriosis fueron cefalea (13,2 %), sofocos (10,3 %) y hemorragias uterinas (5,8 %).

Lista tabulada de reacciones adversas al medicamento

Las reacciones adversas al medicamento indicadas en la tabla 10 se clasifican según la frecuencia y por órganos y sistemas afectados. Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Tabla 10

Reacciones adversas al medicamento en pacientes con mioma uterino y endometriosis

Clase de sistema de órganos	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)	Infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100)
Trastornos psiquiátricos		Irritabilidad Disminución del libido*
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Vertigo
Trastornos vasculares	Arorejones
Trastornos del aparato gastrointestinal		Náuseas	Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia Hiperhidrosis Sudoración nocturna	Angioedema Urticaria
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo		Artalgia
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas		Hemorragia uterina** Sequedad vulvovaginal	Quiste de mama Expulsión de mioma uterino

* Incluye disminución de la libido, pérdida de la libido y alteración de la libido.

** Incluye menorragia (menstruación abundante), metrorragia (hemorragia entre períodos menstruales), hemorragia vaginal, hemorragia uterina, polimenorrea e irregularidad menstrual.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 28 comprimidos por frasco de polietileno de alta densidad con desecante, cerrado con tapa hermética de polipropileno con sellado por inducción y protección contra apertura por niños. 1 o 3 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sociedad Anónima «Gedeon Richter».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

N-1103, Budapest, calle Demrédi, 19-21, Hungría.