Рафт

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАФТ® (RAFT)

Состав:

действующее вещество: дексаметазона натрия фосфат;

1 мл раствора содержит дексаметазона натрия фосфата, пересчитанного на дексаметазона фосфат — 4 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия цитрат, креатинин, 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: на момент выпуска: прозрачная бесцветная жидкость; в течение срока годности: прозрачная бесцветная или слабожелтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Глюкокортикостероиды. Код АТС Н02А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон — это монофторированный глюкокортикостероид с выраженным антиаллергическим, противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием, а также оказывает влияние на углеводный, белковый и жировой обмен.

Глюкокортикостероидная активность дексаметазона почти в 7,5 раза превышает активность преднизолона и преднизона; по сравнению с гидрокортизоном эффективность дексаметазона выше в 30 раз, при этом минералокортикоидные эффекты отсутствуют. Глюкокортикостероиды, такие как дексаметазон, проявляют своё биологическое действие путём активации транскрипции генов, чувствительных к кортикостероидам. Противовоспалительное, иммуносупрессивное и антипролиферативное действие обусловлены также снижением образования, высвобождения и активности медиаторов воспаления и ингибированием специфических функций и миграции воспалительных клеток. Кроме того, кортикостероиды могут ингибировать действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов на клетки-мишени.

При необходимости длительного приёма кортикостероидных препаратов следует учитывать возможность индукции транзиторной недостаточности коры надпочечников. Риск подавления системы «гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников» зависит, в том числе, и от индивидуальных факторов.

Клиническая эффективность и безопасность — COVID-19

Клиническая эффективность

Индивидуальное рандомизированное контролируемое открытое исследование адаптивной платформы RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1 было инициировано исследователем для оценки исходов потенциальных методов лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Испытание проводилось в 176 больницах Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения дексаметазона (2104 пациента) или стандартной терапии (4321 пациент). У 89 % пациентов инфекция SARS-CoV-2 была лабораторно подтверждена.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ) или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали ни того, ни другого.

Средний возраст пациентов составлял 66,1 ± 15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца и у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-е сутки была значительно ниже в группе дексаметазона по сравнению с группой стандартной терапии: летальные исходы были зарегистрированы у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (коэффициент частоты 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,93; Р < 0,001).

Частота летальных исходов в группе дексаметазона была ниже, чем в группе стандартной терапии, у пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (29,3 % против 41,4 %; коэффициент частоты 0,64; 95 % ДИ 0,51–0,81), и у пациентов, получавших дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; коэффициент частоты 0,82; 95 % ДИ 0,72–0,94).

Чёткого эффекта дексаметазона не было отмечено у пациентов, которые на момент рандомизации не получали никаких методов респираторной поддержки (17,8 % против 14,0 %; коэффициент частоты 1,19; 95 % ДИ 0,91–1,55).

Вторичная конечная точка

У пациентов группы дексаметазона продолжительность госпитализации была меньше, чем в группе стандартной терапии (медиана 12 дней против 13 дней), и выше вероятность выписки из больницы в течение 28 дней (коэффициент частоты 1,10; 95 % ДИ 1,03–1,17).

Соответственно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении сокращения продолжительности госпитализации к 28-м суткам наблюдался у пациентов, получавших инвазивную ИВЛ на момент рандомизации (коэффициент частоты 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), меньший эффект — у пациентов, получавших только кислород (коэффициент частоты 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), и не было благоприятного эффекта у пациентов, не получавших кислород (коэффициент частоты 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

Результат	Дексаметазон	Обычное лечение	Коэффициент частоты риска*
	(N = 2104)	(N = 4321)	(95 % ДИ)
	Количество/общее количество пациентов (%)
Первичная конечная точка	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75–0,93)
Смертность в течение 28 дней
Вторичная конечная точка
Выписан из больницы в течение 28 дней	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03–1,17)
Инвазивная ИВЛ или летальный исход†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84–1,01)
инвазивная ИВЛ	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62–0,95)
летальный исход	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84–1,03)

* Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста по результатам смертности через 28 дней и выписки из больницы. Отношение рисков было скорректировано с учетом возраста в отношении результата получения инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов;

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением, а именно: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероидного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все случаи были устранены.

Анализ подгрупп

Эффекты назначения дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания, полученные при рандомизации²

Дексаметазон							Обычный уход			ОШ [относительный риск] (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,70; p = 0,40)
			1
< 70				10/197 (5,1 %)			18/462 (3,9 %)			1,31 (0,60–2,83)
≥ 70 < 80				25/114 (21,9 %)			35/224 (15,6 %)			1,46 (0,88–2,45)
≥ 80				54/190 (28,4 %)			92/348 (26,4 %)			1,06 (0,76–1,49)
Промежуточный итог				89/501 (17,8 %)			145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91–1,55)
Только кислород (x	2	= 2,54; p = 0,11)
	1
< 70				53/675 (7,9 %)			193/1473 (13,1 %)			0,58 (0,43–0,78)
≥ 70 < 80				104/306 (34,0 %)			178/531 (33,5 %)			0,98 (0,77–1,25)
≥ 80				141/298 (47,3 %)			311/600 (51,8 %)			0,85 (0,70–1,04)
Промежуточный итог				298/1279 (23,3 %)			682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)
Механическая вентиляция (x					2	= 0,28; p = 0,60)
					1
< 70				66/269 (24,5 %)			217/569 (38,1 %)			0,61 (0,46–0,81)
≥ 70 < 80				26/49 (53,1 %)			58/104 (55,8 %)			0,85 (0,53–1,34)
≥ 80				3/6 (50,0 %)			8/10 (80,0 %)			0,39 (0,10–1,47)
Промежуточный итог				95/324 (29,3 %)			283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)
Все участники				482/2104 (22,9 %)			1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93) р < 0,001
							Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

Эффекты назначения дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от способа поддержки дыхания, полученные при рандомизации, и при наличии любого хронического заболевания³

						Дексаметазон		Обычный уход			ОШ (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,08; p=0,78)
			1
Предыдущее заболевание						65/313 (20,8 %)		100/598 (16,7 %)			1,22 (0,89–1,66)
Без предыдущего заболевания						24/188 (12,8 %)		45/436 (10,3 %)			1,12 (0,68–1,83)
Промежуточная сумма						89/501 (17,8 %)		145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91–1,55)
Только кислород (x	2	= 2,05; p=0,15)
	1
Предыдущее заболевание						221/702 (31,5 %)		481/1473 (32,7 %)			0,88 (0,75–1,03)
Без предыдущего заболевания						77/577 (13,3 %)		201/1131 (17,8 %)			0,70 (0,54–0,91)
Промежуточная сумма						298/1279 (23,3 %)		682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)
Механическая вентиляция (x					2		= 1,52; p=0,22)
					1
Предыдущее заболевание						51/159 (32,1 %)		150/346 (43,4 %)			0,75 (0,54–1,02)
Без предыдущего заболевания						44/165 (26,7 %)		133/337 (39,5 %)			0,56 (0,40–0,78)
Промежуточная сумма						95/324 (29,3 %)		283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)
Все участники						482/2104(22,9 %)		1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) р < 0,001
								Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273.

Фармакокинетика.

Дексаметазон дозозависимо связывается с альбуминами плазмы крови. При очень высоких дозах большая часть циркулирует в крови в свободной форме. При гипоальбуминемии увеличивается доля несвязанного (активного) кортикостероида. Через 4 часа у людей после внутривенного введения радиоактивно меченого дексаметазона наблюдались максимальные уровни дексаметазона в ликворе, составлявшие около 1/6 одновременной концентрации в плазме крови.

Дексаметазон, имеющий биологический период полувыведения более 36 часов, относится к глюкокортикостероидам с очень продолжительным действием. Вместе с тем из-за длительного времени действия ежедневный постоянный приём дексаметазона может привести к кумуляции и передозировке.

Период полувыведения (сывороточный период) дексаметазона у взрослых пациентов в среднем составляет около 250 минут (+ 80 минут). Выведение дексаметазона происходит преимущественно почками в форме свободного спиртового производного. Частично происходит метаболизм, метаболиты выводятся преимущественно почками в виде глюкуронидов или сульфатов. Нарушение функции почек существенно не влияет на выведение дексаметазона. Тяжелые заболевания печени удлиняют период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Системное применение

• Отек мозга, вызванный опухолью мозга, нейрохирургическими вмешательствами, абсцессом мозга, бактериальным менингитом.
• Политравматический шок / профилактика посттравматической шоковой легкости.
• Тяжелый острый приступ астмы.
• Парентеральное начальное лечение острых тяжелых распространенных заболеваний кожи, таких как эритродермия, вульгарная пузырчатка, острые экземы.
• Парентеральное начальное лечение аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (в частности, висцеральная форма).
• Активный ревматоидный артрит с тяжелым прогрессирующим течением, например, формы, сопровождающиеся быстрым разрушением и/или внесуставными проявлениями.
• Тяжелые инфекционные заболевания с токсическими состояниями (например, туберкулез, брюшной тиф, бруцеллез), только при одновременной антиинфекционной терапии.
• Паллиативная терапия злокачественных новообразований.
• Профилактика и лечение послеоперационной или индуцированной цитостатиками рвоты в рамках схем противорвотной терапии.
• Лечение коронавирусной болезни COVID-19 у взрослых и пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.
• Местное применение
• Внутрисуставные инъекции: персистирующее воспаление в одном или нескольких суставах после общего лечения хронических воспалительных заболеваний суставов, синовиты при артрозе, острые формы плечелопаточного периартрита.
• Инфильтрационная терапия (строго по показаниям): небактериальный тендовагинит и бурсит, периартропатии, инсерционные тендопатии.
• Офтальмология: субконъюнктивальное применение при неинфекционных кератоконъюнктивитах, склерите (за исключением некротизирующего склерита), переднем и интермедиарном увеите.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Внутрисуставная инъекция противопоказана при:

• инфекции в суставе, подлежащем лечению, или в непосредственной близости от него;
• бактериальных артритах;
• нестабильности сустава, подлежащего лечению;
• склонности к кровотечениям (спонтанным или связанным с приемом антикоагулянтов);
• околосуставном кальцинировании;
• аваскулярном некрозе кости;
• разрыве связок;
• суставе Шарко.

Запрещается инфильтрация без соответствующей дополнительной терапии при инфекциях в области применения, а также запрещается субконъюнктивальное применение при заболеваниях глаз вирусной, бактериальной или грибковой природы, при повреждениях и язвенных процессах роговицы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эстрогены (например, ингибиторы овуляции): может удлиняться период полувыведения глюкокортикостероидов, поэтому их действие может усиливаться.

Лекарственные средства — индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты и примидон: действие кортикостероидов может снижаться.

Ингибиторы CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, приводя к усилению действия с вероятностью супрессии надпочечников / синдрома Кушинга. Следует избегать применения таких комбинаций, за исключением случаев, когда возможная польза превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов. В таких случаях необходим контроль состояния пациентов с учетом системного действия кортикостероидов.

Эфедрин: метаболизм глюкокортикостероидов может ускоряться, и их эффективность может снижаться.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: повышенный риск изменений состава крови.

Сердечные гликозиды: действие гликозидов может усиливаться вследствие дефицита калия.

Диуретики / слабительные средства: возможно усиление выведения калия.

Антидиабетические средства: гипогликемическая эффективность может быть снижена.

Производные кумарина: возможно снижение или усиление антикоагулянтного действия. При одновременном применении может возникнуть необходимость коррекции дозы антикоагулянтов.

Нестероидные противовоспалительные средства / противоревматические средства, салицилаты и индометацин: повышается опасность желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Недеполяризующие миорелаксанты: возможно более длительное сохранение миорелаксации.

Атропин, другие антихолинергические средства: при одновременном применении возможно дополнительное повышение внутриглазного давления.

Празиквантел: в результате приема кортикостероидов возможно снижение концентрации празиквантела в крови.

Хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин: существует повышенный риск развития миопатии, кардиомиопатии.

Протирелин: эффект протирелина в отношении повышения уровня тиреотропного гормона может снижаться.

Иммунодепрессанты: повышается склонность к инфекциям и возможное ухудшение или манифестация латентных инфекций. Дополнительно для циклоспорина: повышаются уровни циклоспорина в крови, существует повышенный риск церебральных судорожных припадков.

Фторхинолоны повышают риск нарушений, связанных с сухожилиями.

Влияние на результаты исследований: возможно подавление кожных реакций при аллергодиагностике.

Особенности применения.

В отдельных случаях при применении дексаметазона натрия фосфата наблюдались тяжелые анафилактические реакции с нарушениями кровообращения, остановкой сердца, аритмией, бронхоспазмом и/или снижением или повышением артериального давления.

Лечение с применением дексаметазона натрия фосфата из-за подавления иммунитета повышает риск возникновения бактериальных, вирусных, паразитарных, грибковых инфекций, а также инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Симптоматика существующей инфекции или инфекции, которая развивается, может быть скрытой, что затрудняет диагностику. Возможна реактивация латентных инфекций, таких как туберкулез или гепатит B.

При возникновении во время терапии препаратом Рафт® особой стрессовой ситуации для организма (авария, операция, роды и т.д.) может потребоваться временное увеличение дозы.

Системные кортикостероиды не следует отменять у пациентов, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но которые не нуждаются в дополнительном кислороде.

Терапия с применением препарата Рафт® должна проводиться только при строгом соблюдении показаний и, при необходимости, сопровождаться дополнительной целенаправленной антиинфекционной терапией в следующих случаях:

• острые вирусные инфекции (гепатит B, опоясывающий лишай, Herpes simplex, ветряная оспа, герпетический кератит);
• HbsAg-позитивный хронически-активный гепатит;
• около 8 недель до и до 2 недель после профилактических прививок с применением живых вакцин;
• системные микозы и паразитарные заболевания (например, нематодозы);
• подозрение на стронгилоидоз или подтвержденный стронгилоидоз (инфекция, вызванная кишечной угрицей) — глюкокортикостероиды могут привести к активации и массовому размножению паразитов;
• полиомиелит;
• лимфаденит после вакцинации БЦЖ;
• острые и хронические бактериальные инфекции;
• наличие в анамнезе туберкулеза — применение только под защитой туберкулостатических средств.

Кроме этого, терапия с применением препарата Рафт® должна проводиться строго по показаниям и, при необходимости, сопровождаться дополнительно специальной терапией при наличии:

• язвенной болезни желудка и кишечника;
• остеопороза;
• тяжелой сердечной недостаточности;
• трудноконтролируемой гипертонии;
• трудноконтролируемого сахарного диабета;
• психиатрических заболеваний (в том числе в анамнезе), включая суицидальные мысли: рекомендуется неврологический или психиатрический контроль;
• закрытоугольной и открытоугольной глаукомы: рекомендуются офтальмологический контроль и сопровождающая терапия;
• трофических изменений роговицы и повреждений роговицы: рекомендуются офтальмологический контроль и сопровождающая терапия.

Феохромоцитомный криз

Были сообщения о том, что после введения системных кортикостероидов, таких как дексаметазон, у пациентов с установленной, подозреваемой или незамеченной феохромоцитомой развивался феохромоцитомный криз — редкое, угрожающее жизни состояние. Пациентам с подозреваемой или диагностированной феохромоцитомой кортикостероиды следует применять только после соответствующей оценки соотношения риска и пользы.

Нарушения зрения.

При системном и местном применении кортикостероидов возможно возникновение нарушений зрения. Если у пациента наблюдаются такие симптомы, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть целесообразность консультации офтальмолога для оценки возможных причин. Среди причин могут быть катаракта, глаукома или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после системного или местного применения кортикостероидов.

Из-за опасности перфорации кишечника препарат Рафт® следует применять только при наличии обоснованных показаний и при соответствующем контроле в следующих случаях:

• язвенный колит тяжелой степени с угрозой перфорации, возможно даже без признаков перитонеального раздражения;
• дивертикулит;
• энтероанастомоз (непосредственно послеоперационный).

У пациентов, принимающих высокие дозы глюкокортикостероидов, после перфорации желудочно-кишечного тракта могут отсутствовать признаки перитонеального раздражения.

При применении препарата Рафт® у пациентов с диабетом следует учитывать возможное повышение потребности в инсулине или пероральных антидиабетических средствах.

Во время применения препарата Рафт® необходим регулярный контроль артериального давления, особенно при применении высоких доз и у пациентов с трудно контролируемой гипертонией.

Для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью необходим тщательный надзор, поскольку существует опасность ухудшения состояния.

При приеме высоких доз дексаметазона может наблюдаться брадикардия.

Возможны возникновение серьезных анафилактических реакций.

При одновременном приеме фторхинолонов и глюкокортикостероидов существует повышенный риск поражений сухожилий — тендинитов и разрывов сухожилий.

Возможно ухудшение сопутствующей миастении гравис в начале лечения препаратом Рафт®.

Вакцинация с использованием инактивированных вакцин возможна. Однако при применении высоких доз кортикостероидов необходимо учитывать вероятное ослабление иммунного ответа и влияние на эффективность вакцинации.

При высоких дозах следует контролировать уровень калия в сыворотке крови, обращать внимание на достаточность поступления калия и ограничение натрия.

Резкое прекращение терапии при ее продолжительности более 10 дней может привести к обострению или рецидиву основного заболевания, а также к развитию острой недостаточности надпочечников / синдрому отмены кортизона; поэтому при предполагаемом завершении терапии дозу следует снижать постепенно.

У пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, возможно осложненное течение некоторых вирусных заболеваний (ветряная оспа, корь). Особый риск существует для пациентов со сниженным иммунитетом, ранее не инфицированных ветряной оспой или корью. При контакте таких пациентов во время терапии препаратом Рафт® с больными корью или ветряной оспой, при необходимости, следует начать профилактическую терапию.

В постмаркетинговых наблюдениях у пациентов с злокачественными гематологическими заболеваниями после применения дексаметазона или дексаметазона в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами наблюдалось развитие синдрома лизиса опухоли. Для пациентов с повышенным риском синдрома лизиса опухоли, например, с высокой степенью пролиферации, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитостатикам, необходим тщательный надзор и лечение с применением соответствующих профилактических мер.

Инъекции при внутривенном введении следует выполнять медленно (в течение более 2–3 минут), поскольку при слишком быстром введении, продолжающемся менее 3 минут, возможно возникновение безвредных побочных явлений в виде «ползания мурашек» или парестезии.

Рафт® является лекарственным средством для кратковременного применения. При применении без соответствующих указаний в течение длительного времени необходимо учитывать все предупреждения и меры предосторожности, рекомендуемые при длительном использовании лекарственных средств, содержащих глюкокортикостероиды.

При местном применении следует учитывать возможные системные побочные эффекты и взаимодействия.

Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов повышает опасность инфекционных заболеваний суставов.

Длительное и повторное применение глюкокортикостероидов в суставах, испытывающих нагрузку, может привести к ухудшению изменений в суставах, обусловленных износом. Возможной причиной этого является перегрузка сустава после ослабления боли или других симптомов.

Местное применение в офтальмологии.

После интенсивного или длительного лечения вследствие системной абсорбции офтальмологического дексаметазона у пациентов с соответствующей предрасположенностью, включая детей и пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4 (в том числе ритонавир и кобицистат), возможно развитие синдрома Кушинга и/или подавления функции надпочечников. В таких случаях лечение следует завершать постепенно.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку у пациентов пожилого возраста повышен риск остеопороза, необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска терапии препаратом Рафт®.

Применение препарата Рафт® может привести к положительным результатам допинг-тестов.

Рафт® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, у недоношенных новорожденных. В большинстве описанных случаев это явление было обратимым после прекращения лечения. У недоношенных детей, получающих дексаметазон для системного применения, следует проводить диагностическую оценку и мониторинг функции и структуры сердца (раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Дексаметазон проникает через плаценту.

В период беременности, особенно в первые 3 месяца, применение должно проводиться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

При длительной терапии глюкокортикостероидами в период беременности возможны нарушения развития плода.

В исследованиях на животных получены данные о том, что кортикостероиды могут вызывать пороки развития плода, включая расщепление нёба, задержку внутриутробного развития плода и влияние на рост и развитие мозга. Данные, указывающие на то, что кортикостероиды приводят к увеличению частоты врожденных аномалий у человека, таких как расщепление нёба / расщепление губы, отсутствуют.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после пренатального кратковременного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

При приеме глюкокортикостероидов в конце беременности существует опасность атрофии коркового слоя надпочечников у плода, в связи с чем может потребоваться заместительная терапия для новорожденного.

Период кормления грудью.

Дексаметазон проникает в грудное молоко. На сегодняшний день неизвестно о возможном вреде для младенцев. Однако применение в период кормления грудью должно иметь тщательное обоснование. Если матери для лечения заболевания требуются повышенные дозы, кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На данный момент нет свидетельств того, что применение препарата Рафт® ухудшает способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Размер дозы зависит от вида и степени тяжести заболевания, а также от индивидуальной реакции пациента на терапию. Обычно применяют относительно высокие начальные дозы, которые должны быть значительно выше при острых заболеваниях с тяжелым течением, чем при хронических заболеваниях.

Если не рекомендовано иное, следует применять следующую схему.

Системное применение

• Отек мозга: в зависимости от причины и степени тяжести начальная доза составляет 8–10 мг (до 80 мг) внутривенно (в/в), затем 16–24 мг (до 48 мг) в сутки с разделением на 3–4 (6) разовых доз в/в в течение 4–8 дней. При облучении, а также при консервативной терапии неоперабельных опухолей мозга может возникнуть необходимость в более длительном применении меньших доз дексаметазона.
• Отек мозга вследствие бактериального менингита: 0,15 мг/кг массы тела каждые 6 часов в течение 4 дней, для детей — 0,4 мг/кг массы тела каждые 12 часов в течение 2 дней; начинать до первого приема антибиотиков.
• Посттравматический шок / профилактика посттравматической шоковой легкости: первичная доза 40–100 мг (детям — 40 мг) в/в, повторное введение дозы через 12 часов или каждые 6 часов по 16–40 мг в течение 2–3 дней.
• Анафилактический шок: сначала в/в введение эпинефрина (адреналина), после этого 40–100 мг (детям — 40 мг) дексаметазона в/в, при необходимости повторить.
• Острый приступ астмы тяжелой степени. Взрослые: неотложная инъекция 8–20 мг в/в, при необходимости повторные инъекции по 8 мг каждые 4 часа. Дети: 0,15–0,3 мг/кг массы тела в/в или перорально в соответствующей форме, или 1,2 мг/кг массы тела болюсно, затем 0,3 мг/кг массы тела каждые 4–6 часов. Дополнительно можно применять аминофиллин и секретолитические средства.
• Острые формы кожных заболеваний: в зависимости от вида и тяжести заболевания суточные дозы составляют 8–40 мг в/в, в отдельных случаях до 100 мг. Дальнейшее лечение — путем перехода на пероральные формы с постепенным снижением дозировки.
• Активные фазы ревматических системных заболеваний: системная красная волчанка — 6–16 мг/сут.
• Активный ревматоидный артрит с тяжелым прогрессирующим течением: при формах, сопровождающихся быстрой деструкцией — 12–16 мг/сут, при внекостными проявлениями — 6–12 мг/сут.
• Тяжелые инфекционные заболевания, токсические состояния (например, туберкулез, брюшной тиф; только при одновременной соответствующей антиинфекционной терапии): 4–20 мг/сут в/в, в отдельных случаях (например, брюшной тиф) первичная доза может быть до 200 мг.
• Паллиативная терапия злокачественных опухолей: первоначально 8–16 мг/сут, при продолжении длительной терапии — 4–12 мг/сут.
• Профилактика и терапия вызванной цитостатической терапией рвоты в рамках схем противорвотной терапии: 10–20 мг в/в или перорально в соответствующей форме до начала химиотерапии, затем при необходимости — 4–8 мг от 2 до 3 раз в сутки в течение 1–3 дней (при умеренно эметогенной химиотерапии) или до 6 дней (высокоэметогенная химиотерапия).
• Профилактика и терапия послеоперационной рвоты: однократная доза 8–20 мг в/в до начала операции, детям в возрасте от 2 лет — 0,15–0,5 мг/кг массы тела (максимум 16 мг).
• Лечение коронавирусной болезни COVID-19: взрослым и детям (подросткам в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг) — по 6 мг дексаметазона внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.
• Пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Местное применение

Локальную инфильтрационную и инъекционную терапию в большинстве случаев проводить путем применения 4–8 мг, при инъекции в мелкие суставы и при субконъюнктивальном применении достаточно 2 мг дексаметазона фосфата.

Способ применения

При внутривенных инъекциях или инфузиях препарат вводить медленно (2–3 минуты), при невозможности внутривенной инъекции и при интактной гемодинамике возможны внутримышечные инъекции. Кроме того, лекарственное средство Рафт® можно применять инфильтрационно, внутрисуставно или субконъюнктивально. Длительность применения определяется в соответствии с показаниями.

При гипотиреозе или при циррозе печени могут быть достаточными сравнительно низкие дозировки или может потребоваться снижение дозы.

Внутрисуставные инъекции рассматриваются как открытые вмешательства и должны проводиться только в строго асептических условиях. Как правило, для успешного ослабления симптома достаточно однократной внутрисуставной инъекции. Если необходима повторная инъекция, то такую инъекцию следует выполнять не ранее чем через 3–4 недели. Количество инъекций на сустав ограничено и не должно превышать 3–4 инъекций. После повторной инъекции необходим контроль состояния сустава со стороны врача.

Инфильтрация: инфильтрация осуществляется в области наиболее сильной боли или в месте крепления сухожилия. Не допускаются внутрисухожильные инъекции! Следует избегать выполнения инъекций на близком расстоянии одна от другой. Необходимо строго соблюдать правила асептики.

Пригодность раствора.

Можно использовать только прозрачные растворы. Содержимое ампулы предназначается только для однократного отбора. Остатки раствора для инъекций подлежат уничтожению.

Лекарственное средство совместимо с нижеперечисленными инфузионными растворами (соответственно 250 и 500 мл) и подлежит использованию в течение 24 часов:

• изотонический физиологический раствор;
• раствор Рингера;
• раствор глюкозы 5 %.

При комбинации с другими инфузионными растворами следует обращать внимание на информацию соответствующих поставщиков, учитывать совместимость, противопоказания, побочные действия и взаимодействия.

Дети.

Имеются данные о негативном длительном влиянии на нейронное развитие при раннем применении терапии (менее чем через 96 часов после рождения) с начальными дозами 0,25 мг/кг дважды в сутки ежедневно у недоношенных детей с хроническим заболеванием легких.

При решении вопроса о терапии лекарственным средством Рафт® для детей в период роста следует тщательно анализировать соотношение польза/риск.

Передозировка.

Острые отравления дексаметазоном неизвестны. При хронической передозировке усиливаются побочные реакции, особенно со стороны эндокринной системы, обмена веществ и электролитного баланса.

Побочные реакции.

При кратковременной терапии дексаметазоном опасность возникновения побочных реакций незначительна. Исключение составляет парентеральное применение высоких доз, при котором следует обращать внимание на нарушение электролитного баланса, образование отеков, возможное повышение артериального давления, сердечную недостаточность, нарушения сердечного ритма или судороги. Кроме того, возможна клиническая манифестация инфекций, включая применение в течение короткого времени.

Язвы желудка и кишечника (часто обусловленные стрессом) вследствие терапии кортикостероидами могут протекать со слабо выраженной симптоматикой, возможное снижение толерантности к глюкозе.

Во время применения лекарственного средства возможны нижеперечисленные побочные действия. В значительной степени они зависят от дозы и продолжительности терапии, поэтому частота возникновения таких побочных эффектов не может быть указана.

Инфекции и паразитарные заболевания: маскировка инфекций, манифестация, обострение или реактивация вирусных инфекций, грибковые инфекции, бактериальные, паразитарные инфекции, а также инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, активация стронгилоидоза.

Со стороны крови и лимфатической системы: умеренный лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения, полицитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (например, лекарственная сыпь), тяжелые анафилактические реакции, такие как аритмия, бронхоспазм, гипотония или гипертония, сосудистый коллапс, остановка сердца, ослабление иммунной защиты.

Эндокринные заболевания: синдром Кушинга (типичные симптомы: лунное лицо, ожирение туловища и плетора (гиперемия)), супрессия надпочечников.

Со стороны обмена веществ и пищеварения: задержка натрия с образованием отеков, повышенное выделение калия (осторожно: аритмия), увеличение массы тела, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, усиление аппетита.

Психиатрические заболевания: депрессии, раздражительность, эйфория, изменения настроения, психозы, мания, галлюцинации, аффективная лабильность, чувство страха, нарушения сна, склонность к суициду.

Со стороны нервной системы: псевдоопухоль мозжечка, манифестация латентной эпилепсии, повышение готовности приступа при манифестной эпилепсии.

Со стороны органов зрения: катаракта, в частности с задним субкапсулярным помутнением, глаукома, ухудшение симптомов при язве роговицы, склонность к вирусным, грибковым и бактериальным воспалениям глаз, обострение бактериальных воспалений в роговице глаза, птоз верхнего века, расширение зрачка, хемоз, ятрогенная склеральная перфорация, хориоретинопатия. В отдельных случаях — обратимый экзофтальм, при субконъюнктивальном применении — герпетический кератит, перфорация роговицы при существующем кератите, нечеткость зрения.

Со стороны кровеносных сосудов: гипертония, повышенный риск атеросклероза и тромбоза, васкулит (также как синдром отмены после длительной терапии), повышенная хрупкость капилляров.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит, боли в желудке.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: стрии, атрофия, телеангиэктазия, петехии, экхимозы, гипертрихоз, стероидные акне, розацеаподобный (периоральный) дерматит, изменения пигментации кожи.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей: миопатия, атрофия мышц и мышечная слабость, остеопороз (в зависимости от дозы, возможен также при кратковременном применении), асептические некрозы костей, заболевания сухожилий, тендинит, разрыв связок, эпидуральный липоматоз, задержка роста у детей.

Заболевания половых органов и молочных желез: нарушения секреции половых гормонов (вследствие чего возникновение таких явлений, как нерегулярная менструация, вплоть до аменореи, гирсутизм, импотенция).

Общие заболевания и местные проявления: замедленное заживление ран.

Местное применение: локальные раздражения и симптомы несовместимости (ощущение жжения, длительное ощущение боли), особенно при применении для глаз. При несоблюдении осторожности при инъекции кортикостероида в полость сустава нельзя исключать развитие атрофии кожи и атрофии подкожной клетчатки в месте инъекции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат не смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 мл или по 2 мл в ампулах из коричневого стекла, по 5 или 10 ампул в пачке или по 5 ампул в блистерах, по 1 или 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.