RAFT®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO RAFT® (RAFT)

Composizione:

principio attivo: fosfato di sodio di desametasone;

1 ml di soluzione contiene fosfato di desametasone sodico, calcolato come fosfato di desametasone — 4 mg;

eccipienti: edetato disodico, citrato di sodio, creatinina, soluzione di idrossido di sodio 1 M, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: al momento della commercializzazione: liquido trasparente incolore; durante il periodo di validità: liquido trasparente incolore o leggermente giallastro.

Categoria farmacoterapeutica. Glucocorticosteroidi. Codice ATC H02AB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il desametasone è un glucocorticoide monofluorinato con marcate proprietà antiallergiche, antiinfiammatorie e stabilizzanti delle membrane, che esercita inoltre un effetto sul metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei grassi.

L'attività glucocorticoide del desametasone è quasi 7,5 volte superiore a quella del prednisolone e della prednisona; rispetto all'idrocortisone, l'efficacia del desametasone è 30 volte maggiore. Non si osservano effetti mineralcorticoide. Tali glucocorticoidi, come il desametasone, esercitano il loro effetto biologico attivando la trascrizione di geni sensibili ai corticosteroidi. Gli effetti antiinfiammatori, immunosoppressivi e antiproliferativi sono inoltre determinati dalla riduzione della formazione, del rilascio e dell'attività dei mediatori dell'infiammazione e dall'inibizione delle funzioni specifiche e della migrazione delle cellule infiammatorie. Inoltre, i corticosteroidi possono inibire l'azione dei linfociti T sensibilizzati e dei macrofagi sulle cellule bersaglio.

Nel caso di un trattamento prolungato con farmaci corticosteroidi, occorre considerare la possibile induzione di una insufficienza transitoria della corteccia surrenale. Il rischio di soppressione del sistema «ipotalamo-ipofisi-corteccia surrenale» dipende, tra l'altro, anche da fattori individuali.

Efficacia clinica e sicurezza — COVID-19

Efficacia clinica

È stato avviato uno studio controllato randomizzato in aperto, adattativo della piattaforma RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1, promosso da ricercatori, per valutare gli esiti di potenziali trattamenti in pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Lo studio è stato condotto in 176 ospedali del Regno Unito. 6425 pazienti sono stati randomizzati per ricevere desametasone (2104 pazienti) o trattamento standard (4321 pazienti). L'89% dei pazienti aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.

Alla randomizzazione, il 16% dei pazienti riceveva ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO), il 60% riceveva solo ossigeno (con ventilazione non invasiva o senza), mentre il 24% non riceveva né l'una né l'altra.

L'età media dei pazienti era di 66,1 ± 15,7 anni. Il 36% dei pazienti erano donne. Il 24% aveva anamnesi di diabete, il 27% malattie cardiache e il 21% patologie croniche polmonari.

Punto finale primario

La mortalità al giorno 28 è risultata significativamente più bassa nel gruppo desametasone rispetto al gruppo trattamento standard: 482 decessi su 2104 pazienti (22,9%) contro 1110 decessi su 4321 pazienti (25,7%) rispettivamente (rapporto di rischio 0,83; intervallo di confidenza (IC) 95% 0,75−0,93; p < 0,001).

Nel gruppo desametasone, la frequenza di decessi è risultata inferiore rispetto al gruppo trattamento standard nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% contro 41,4%; rapporto di rischio 0,64; IC 95% 0,51−0,81) e in quelli che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% contro 26,2%; rapporto di rischio 0,82; IC 95% 0,72−0,94).

Non è stato osservato un effetto chiaro del desametasone nei pazienti che non ricevevano alcun tipo di supporto respiratorio alla randomizzazione (17,8% contro 14,0%; rapporto di rischio 1,19; IC 95% 0,91−1,55).

Punto finale secondario

Nei pazienti del gruppo desametasone la durata dell'ospedalizzazione è risultata inferiore rispetto al gruppo trattamento standard (mediana di 12 giorni contro 13 giorni) e la probabilità di dimissione dall'ospedale entro 28 giorni è risultata maggiore (rapporto di rischio 1,10; IC 95% 1,03−1,17).

In accordo con il punto finale primario, il massimo effetto nel ridurre la durata dell'ospedalizzazione entro 28 giorni è stato osservato nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione (rapporto di rischio 1,48; IC 95% 1,16−1,90), un effetto minore nei pazienti che ricevevano solo ossigeno (rapporto di rischio 1,15; IC 95% 1,06−1,24), mentre non è stato osservato alcun effetto favorevole nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rapporto di rischio 0,96; IC 95% 0,85−1,08).

Resultado	Desametasone	Trattamento standard	Ratio di rischio*
	(N = 2104)	(N = 4321)	(95 % CI)
	Numero/totale pazienti (%)
Endpoint primario	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Mortalità entro 28 giorni
Endpoint secondario
Dimezzato dall'ospedale entro 28 giorni	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
VM invasiva o esito letale†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
VM invasiva	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
esito letale	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

* Il rapporto delle variabili è stato aggiustato per età in base ai risultati sulla mortalità a 28 giorni e sulle dimissioni dall'ospedale. Il rapporto dei rischi è stato aggiustato per età riguardo al risultato di ventilazione meccanica invasiva o esito letale e delle sue componenti;

† I pazienti di questa categoria escludono coloro che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione.

Sicurezza

Durante lo studio sono stati registrati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento in esame: 2 casi di sviluppo di iperglicemia, 1 caso di psicosi da steroidi e 1 caso di emorragia del tratto gastrointestinale superiore. Tutti i casi sono stati risolti.

Analisi dei sottogruppi

Effetti della somministrazione di desametasone sulla mortalità a 28 giorni, in base all'età e al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione2

Desametasone							Cura standard			RR [rischio relativo] (95 % CI)
Assenza di ossigeno (x			2	= 0,70; p = 0,40)
			1
< 70				10/197 (5,1 %)			18/462 (3,9 %)			1,31 (0,60–2,83)
≥ 70 < 80				25/114 (21,9 %)			35/224 (15,6 %)			1,46 (0,88–2,45)
≥ 80				54/190 (28,4 %)			92/348 (26,4 %)			1,06 (0,76–1,49)
Sottototale				89/501 (17,8 %)			145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91–1,55)
Solo ossigeno (x	2	= 2,54; p = 0,11)
	1
< 70				53/675 (7,9 %)			193/1473 (13,1 %)			0,58 (0,43–0,78)
≥ 70 < 80				104/306 (34,0 %)			178/531 (33,5 %)			0,98 (0,77–1,25)
≥ 80				141/298 (47,3 %)			311/600 (51,8 %)			0,85 (0,70–1,04)
Sottototale				298/1279 (23,3 %)			682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)
Ventilazione meccanica (x					2	= 0,28; p = 0,60)
					1
< 70				66/269 (24,5 %)			217/569 (38,1 %)			0,61 (0,46–0,81)
≥ 70 < 80				26/49 (53,1 %)			58/104 (55,8 %)			0,85 (0,53–1,34)
≥ 80				3/6 (50,0 %)			8/10 (80,0 %)			0,39 (0,10–1,47)
Sottototale				95/324 (29,3 %)			283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)
Tutti i partecipanti				482/2104 (22,9 %)			1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93) p < 0,001
							Desametasone meglio		Cura standard meglio

Effetti dell'assegnazione di desametasone sulla mortalità a 28 giorni, in base al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione e in presenza di qualsiasi malattia cronica³

						Desametasone		Cura standard			RR (95 % CI)
Assenza di ossigeno (x			2	= 0,08; p=0,78)
			1
Malattia preesistente						65/313 (20,8 %)		100/598 (16,7 %)			1,22 (0,89–1,66)
Senza malattia preesistente						24/188 (12,8 %)		45/436 (10,3 %)			1,12 (0,68–1,83)
Somma parziale						89/501 (17,8 %)		145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91–1,55)
Solo ossigeno (x	2	= 2,05; p=0,15)
	1
Malattia preesistente						221/702 (31,5 %)		481/1473 (32,7 %)			0,88 (0,75–1,03)
Senza malattia preesistente						77/577 (13,3 %)		201/1131 (17,8 %)			0,70 (0,54–0,91)
Somma parziale						298/1279 (23,3 %)		682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)
Ventilazione meccanica (x					2		= 1,52; p=0,22)
					1
Malattia preesistente						51/159 (32,1 %)		150/346 (43,4 %)			0,75 (0,54–1,02)
Senza malattia preesistente						44/165 (26,7 %)		133/337 (39,5 %)			0,56 (0,40–0,78)
Somma parziale						95/324 (29,3 %)		283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)
Tutti i partecipanti						482/2104(22,9 %)		1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) p < 0,001
								Desametasone meglio		Cura standard meglio

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273.

Farmacocinetica.

Il desametasone si lega in modo dose-dipendente all'albumina plasmatica. A dosi molto elevate, la maggior parte del farmaco circola liberamente nel sangue. In caso di ipoalbuminemia aumenta la frazione non legata (attiva) del corticosteroide. Negli esseri umani, quattro ore dopo la somministrazione endovenosa di desametasone marcato radioattivamente, si osservano livelli massimi di desametasone nel liquido cerebrospinale pari a circa 1/6 della contemporanea concentrazione plasmatica.

Il desametasone, che ha un'emivita biologica superiore a 36 ore, appartiene ai glucocorticoidi a lunga durata d'azione. Tuttavia, a causa della sua prolungata azione, l'assunzione quotidiana e continuativa di desametasone può portare a cumulo e sovradosaggio.

L'emivita (tempo sierico) del desametasone negli adulti è mediamente di circa 250 minuti (+ 80 minuti). L'eliminazione del desametasone avviene principalmente attraverso i reni sotto forma di derivato alcolico libero. In parte avviene anche metabolizzazione; i metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni sotto forma di glucuronati o solfati. Il compromesso della funzionalità renale non influenza in modo significativo l'eliminazione del desametasone. Gravi malattie epatiche prolungano il tempo di emivita.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Applicazione sistemica

• Edema cerebrale causato da tumore cerebrale, interventi neurochirurgici, ascesso cerebrale, meningite batterica.
• Shock politraumatico / prevenzione della polmonite da shock post-traumatico.
• Crisi acuta grave di asma.
• Trattamento iniziale parenterale di gravi malattie cutanee acute e diffuse, come eritrodermia, pemfigo volgare, eczemi acuti.
• Trattamento iniziale parenterale di malattie autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico (in particolare forma viscerale).
• Artrite reumatoide attiva con decorso grave e progressivo, ad esempio forme associate a rapida distruzione articolare e/o manifestazioni extra-articolari.
• Gravi infezioni con stati tossici (ad esempio tubercolosi, tifo, brucellosi), solo in concomitanza con terapia anti-infettiva.
• Terapia palliativa di neoplasie maligne.
• Prevenzione e terapia del vomito post-operatorio o indotto da citostatici nell’ambito di schemi di terapia antiemetica.
• Trattamento della malattia da coronavirus COVID-19 in adulti e adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo di almeno 40 kg) che richiedono ossigenoterapia supplementare.

Applicazione locale

• Iniezioni intra-articolari: infiammazione persistente in una o più articolazioni dopo trattamento generale di malattie articolari infiammatorie croniche, sinoviti nell’artrosi, forme acute di periartrite scapolo-omerale.
• Terapia infiltrativa (strettamente indicata): tendovaginite non batterica e borsite, periartriti, tendinopatie da inserzione.
• Oftalmologia: applicazione subcongiuntivale in cheratocongiuntiviti non infettive, sclerite (esclusa la sclerite necrotizzante), uveite anteriore e intermedia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

L’iniezione intra-articolare è controindicata in caso di:

• infezione nell’articolazione da trattare o nelle immediate vicinanze;
• artriti batteriche;
• instabilità dell’articolazione da trattare;
• tendenza a emorragie (spontanee o correlate all’assunzione di anticoagulanti);
• calcificazione peri-articolare;
• necrosi ossea avascolare;
• rottura dei legamenti;
• articolazione di Charcot.

È vietata l’infiltrazione senza un’adeguata terapia aggiuntiva in caso di infezioni nell’area di applicazione, così come è vietata l’applicazione subcongiuntivale in caso di malattie oculari di origine virale, batterica o fungina, nonché in presenza di lesioni o processi ulcerativi della cornea.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Estrogeni (ad esempio inibitori dell’ovulazione): può essere prolungato il tempo di dimezzamento dei glucocorticoidi, pertanto il loro effetto può essere potenziato.

Farmaci induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, barbiturici e primidone: l’effetto dei corticosteroidi può essere ridotto.

Inibitori del CYP3A4 (inclusi chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir e cobicistat) possono ridurre il clearance del desametasone, portando ad un potenziamento dell’effetto con rischio di soppressione surrenalica / sindrome di Cushing. L’associazione deve essere evitata, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio aumentato di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi. In tali casi è necessario monitorare attentamente il paziente per effetti sistemici dei corticosteroidi.

Efedrina: il metabolismo dei glucocorticoidi può essere accelerato e la loro efficacia ridotta.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE): aumentato rischio di alterazioni della composizione ematica.

Glicosidi cardiaci: l’effetto dei glicosidi può essere potenziato a causa della carenza di potassio.

Diuretici / lassativi: possibile aumento dell’escrezione di potassio.

Farmaci antidiabetici: l’efficacia ipoglicemizzante può essere ridotta.

Derivati della cumarina: possibile riduzione o potenziamento dell’effetto anticoagulante. Nell’assunzione concomitante può rendersi necessaria una correzione della dose degli anticoagulanti.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei / farmaci antireumatici, salicilati e indometacina: aumentato rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie.

Miorilassanti non depolarizzanti: possibile prolungamento della miorilassazione.

Atropina, altri agenti anticolinergici: nell’assunzione concomitante è possibile un ulteriore aumento della pressione intraoculare.

Praziquantel: l’assunzione di corticosteroidi può ridurre la concentrazione plasmatica di praziquantel.

Cloroquina, idrossicloroquina, meflochina: aumentato rischio di miopatia, cardiomiopatia.

Protirelina: l’effetto della protirelina nell’aumentare i livelli di ormone tireotropo può essere ridotto.

Immunosoppressori: aumentata suscettibilità alle infezioni e possibile peggioramento o manifestazione di infezioni latenti. In aggiunta, per la ciclosporina: i livelli ematici di ciclosporina aumentano, con maggiore rischio di crisi convulsive cerebrali.

Fluorochinoloni: aumentano il rischio di alterazioni correlate ai tendini.

Effetto sui risultati degli esami: possibile inibizione delle reazioni cutanee durante la diagnostica allergica.

Caratteristiche di impiego.

In singoli casi, con l'uso di desametasone fosfato sodico sono state osservate gravi reazioni anafilattiche con alterazioni della circolazione, arresto cardiaco, aritmie, broncospasmo e/o calo o aumento della pressione arteriosa.

La terapia con desametasone fosfato sodico, a causa dell'inibizione dell'immunità, aumenta il rischio di infezioni batteriche, virali, parassitarie, fungine e di infezioni causate da organismi opportunisticamente patogeni. I sintomi di un'infezione preesistente o in via di sviluppo possono essere mascherati, rendendo più difficile la diagnosi. È possibile la riattivazione di infezioni latenti, come tubercolosi o epatite B.

In caso di particolari situazioni di stress durante la terapia con il medicinale RAFT®, (incidente, intervento chirurgico, parto, ecc.), potrebbe rendersi necessario un temporaneo aumento della dose.

I corticosteroidi sistemici non devono essere interrotti nei pazienti già in trattamento con corticosteroidi sistemici (orali) per altre ragioni (ad esempio pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica), ma che non richiedono ossigeno supplementare.

La terapia con il medicinale RAFT® deve essere effettuata solo in caso di rigorosa indicazione e, se necessario, deve essere accompagnata da un'ulteriore terapia anti-infettiva mirata nei seguenti casi:

• infezioni virali acute (epatite B, herpes zoster, Herpes simplex, varicella, cheratite erpetica);
• epatite cronica attiva HBsAg-positiva;
• circa 8 settimane prima e fino a 2 settimane dopo vaccinazioni profilattiche con vaccini vivi attenuati;
• micosi sistemiche e malattie parassitarie (ad esempio nematodosi);
• sospetto o confermato strongiloidiasi (infezione causata dal verme intestinale Strongyloides) — i glucocorticoidi possono indurre l'attivazione e la massiccia riproduzione dei parassiti;
• poliomielite;
• linfadenite post-vaccinazione BCG;
• infezioni batteriche acute e croniche;
• anamnesi di tubercolosi — l'uso solo sotto protezione con farmaci tubercolostatici.

Inoltre, la terapia con il medicinale RAFT® deve essere effettuata rigorosamente in base alle indicazioni e, se necessario, accompagnata da terapia specifica in caso di:

• ulcera peptica;
• osteoporosi;
• insufficienza cardiaca grave;
• ipertensione difficile da controllare;
• diabete mellito difficile da controllare;
• malattie psichiatriche (anche in anamnesi), compresi pensieri suicidari: si raccomanda un controllo neurologico o psichiatrico;
• glaucoma ad angolo chiuso e ad angolo aperto: si raccomandano controllo oculistico e terapia di supporto;
• alterazioni trofiche della cornea e lesioni corneali: si raccomandano controllo oculistico e terapia di supporto.

Crisi da feocromocitoma

Sono stati riportati casi di crisi da feocromocitoma, una condizione rara ma potenzialmente letale, in pazienti con feocromocitoma confermato, sospetto o non diagnosticato dopo somministrazione di corticosteroidi sistemici come il desametasone. I corticosteroidi devono essere somministrati ai pazienti con sospetto o diagnosi di feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Disturbi visivi

Con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi, possono verificarsi disturbi visivi. Se un paziente manifesta sintomi come annebbiamento della vista o altri disturbi visivi, si deve considerare l'opportunità di una consulenza oculistica per valutare le possibili cause. Tra queste cause possono rientrare cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, di cui sono stati riportati casi dopo somministrazione sistemica o topica di corticosteroidi.

A causa del rischio di perforazione intestinale, il medicinale RAFT® deve essere utilizzato solo in caso di indicazioni ben motivate e con adeguato controllo nei seguenti casi:

• colite ulcerosa grave con rischio di perforazione, anche in assenza di segni di irritazione peritoneale;
• diverticolite;
• anastomosi intestinale (immediatamente post-operatoria).

Nei pazienti che assumono alte dosi di glucocorticoidi, i segni di irritazione peritoneale dopo perforazione gastrointestinale possono essere assenti.

Nei pazienti diabetici in trattamento con RAFT®, si deve considerare la possibile necessità di un aumento dell'insulina o dei farmaci antidiabetici orali.

Durante il trattamento con RAFT® è necessario un controllo regolare della pressione arteriosa, in particolare con dosi elevate e nei pazienti con ipertensione difficile da controllare.

Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca è necessario un attento monitoraggio, poiché esiste il rischio di peggioramento dello stato clinico.

Durante l'assunzione di alte dosi di desametasone può verificarsi bradicardia.

È possibile l'insorgenza di gravi reazioni anafilattiche.

L'assunzione concomitante di fluorochinoloni e glucocorticoidi aumenta il rischio di complicanze tendinee — tendiniti e rottura dei tendini.

È possibile un peggioramento della miastenia grave concomitante all'inizio del trattamento con RAFT®.

La vaccinazione con vaccini inattivati è possibile. Tuttavia, con dosi elevate di corticosteroidi, si deve considerare la possibile riduzione della risposta immunitaria e l'impatto sull'efficacia della vaccinazione.

Con dosi elevate, si deve monitorare il livello di potassio nel siero, prestare attenzione all'apporto di potassio e limitare l'assunzione di sodio.

L'interruzione improvvisa della terapia dopo un periodo superiore a 10 giorni può causare un peggioramento o una recidiva della malattia di base, nonché l'insorgenza di insufficienza surrenale acuta/sindrome da astinenza da cortisone; pertanto, alla fine prevista del trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente.

Nei pazienti in trattamento con glucocorticoidi, alcune malattie virali (varicella, morbillo) possono decorrere in modo più grave. Un rischio particolare riguarda i pazienti con sistema immunitario compromesso, precedentemente non esposti a varicella o morbillo. In caso di contatto di tali pazienti durante la terapia con RAFT® con persone affette da morbillo o varicella, se necessario, si deve iniziare una terapia profilattica.

Nella sorveglianza post-marketing di pazienti con malattie ematologiche maligne, dopo l'uso di desametasone o desametasone in combinazione con altri agenti chemioterapici, è stato osservato il verificarsi del sindrome da lisi tumorale. I pazienti con alto rischio di sindrome da lisi tumorale, ad esempio pazienti con elevato grado di proliferazione, elevato carico tumorale e alta sensibilità ai citostatici, richiedono un attento monitoraggio e un trattamento con adeguate misure preventive.

Le iniezioni per somministrazione endovenosa devono essere eseguite lentamente (più di 2-3 minuti), poiché una somministrazione troppo rapida (inferiore a 3 minuti) può causare effetti collaterali benigni come formicolio o parestesie.

RAFT® è un medicinale per uso a breve termine. Se utilizzato senza indicazioni adeguate per un periodo prolungato, si devono considerare tutte le avvertenze e precauzioni raccomandate per l'uso prolungato di medicinali contenenti glucocorticoidi.

Nell'uso locale si deve prestare attenzione alle possibili reazioni avverse e interazioni sistemiche.

L'applicazione intra-articolare di glucocorticoidi aumenta il rischio di infezioni articolari.

L'uso prolungato e ripetuto di glucocorticoidi nelle articolazioni portanti può aggravare i cambiamenti degenerativi articolari. Una possibile causa è il sovraccarico articolare dopo l'attenuazione del dolore o di altri sintomi.

Applicazione locale in oftalmologia

Dopo un trattamento intensivo o prolungato, a causa dell'assorbimento sistemico del desametasone oftalmico, in pazienti con predisposizione (inclusi bambini e pazienti in trattamento con inibitori del CYP3A4, come ritonavir e cobicistat), è possibile lo sviluppo del sindrome di Cushing e/o soppressione surrenale. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto gradualmente.

Pazienti anziani

Poiché nei pazienti anziani il rischio di osteoporosi è aumentato, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia con RAFT®.

L'uso del medicinale RAFT® può dare esito positivo nei test antidoping.

RAFT® contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Cardiomiopatia ipertrofica

È stata riportata cardiomiopatia ipertrofica dopo somministrazione sistemica di corticosteroidi, inclusa la desametasone, in neonati prematuri. Nella maggior parte dei casi riportati, tale condizione si è rivelata reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Nei neonati prematuri trattati con desametasone per uso sistemico, si raccomanda una valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Il desametasone attraversa la placenta.

Durante la gravidanza, specialmente nei primi 3 mesi, l'uso deve avvenire solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Con una terapia prolungata con glucocorticoidi durante la gravidanza, sono possibili alterazioni dello sviluppo fetale.

Studi sugli animali hanno dimostrato che i corticosteroidi possono causare malformazioni fetali, inclusa palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina e alterazioni dello sviluppo cerebrale. Tuttavia, non esistono dati che dimostrino un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite nell'uomo, come palatoschisi/labio leporino, a causa dei corticosteroidi.

Studi hanno evidenziato un aumento del rischio di ipoglicemia neonatale dopo un uso prenatale breve termine di corticosteroidi, inclusa la desametasone, in donne a rischio di parto prematuro tardivo.

L'assunzione di glucocorticoidi verso la fine della gravidanza comporta il rischio di atrofia della corteccia surrenale nel feto, con possibile necessità di terapia sostitutiva nel neonato.

Allattamento

Il desametasone passa nel latte materno. Finora non sono noti effetti dannosi per il neonato. Tuttavia, l'uso durante l'allattamento deve essere attentamente giustificato. Se la madre necessita di dosi elevate per il trattamento della malattia, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Non ci sono evidenze che l'uso del medicinale RAFT® comprometta la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Dosaggio

La dose da somministrare dipende dal tipo e dal grado di gravità della malattia, nonché dalla risposta individuale del paziente alla terapia. In generale, si utilizzano dosi iniziali relativamente elevate, che devono essere sensibilmente più alte nelle malattie acute gravi rispetto a quelle croniche.

Se non diversamente indicato, si raccomanda di seguire il seguente schema.

Uso sistemico

• Edema cerebrale: a seconda della causa e del grado di gravità, la dose iniziale è di 8–10 mg (fino a 80 mg) per via endovenosa (e.v.), seguita da 16–24 mg (fino a 48 mg) al giorno, suddivisi in 3–4 (6) dosi e.v. per 4–8 giorni. In caso di radioterapia o terapia conservativa di tumori cerebrali inoperabili, può rendersi necessario un trattamento prolungato con dosi minori di desametasone.
• Edema cerebrale da meningite batterica: 0,15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore per 4 giorni; nei bambini: 0,4 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per 2 giorni; iniziare prima della prima somministrazione di antibiotici.
• Shock post-traumatico / prevenzione della polmonite da shock post-traumatico: dose iniziale di 40–100 mg (nei bambini: 40 mg) e.v., con ripetizione della dose dopo 12 ore oppure somministrazione di 16–40 mg ogni 6 ore per 2–3 giorni.
• Shock anafilattico: inizialmente somministrare epinefrina (adrenalina) per via e.v., seguita da 40–100 mg (nei bambini: 40 mg) di desametasone e.v.; se necessario, ripetere la somministrazione.
• Crisi acuta di asma grave. Adulti: iniezione urgente di 8–20 mg e.v., con iniezioni ripetute di 8 mg ogni 4 ore se necessario. Bambini: 0,15–0,3 mg/kg di peso corporeo e.v. o per via orale nella formulazione appropriata, oppure 1,2 mg/kg di peso corporeo in bolo, seguiti da 0,3 mg/kg di peso corporeo ogni 4–6 ore. È possibile associare aminofillina e agenti secretolitici.
• Forme acute di malattie cutanee: a seconda del tipo e della gravità della malattia, le dosi giornaliere sono di 8–40 mg e.v., in singoli casi fino a 100 mg. Il proseguimento della terapia avviene passando a formulazioni orali con progressiva riduzione del dosaggio.
• Fasi attive di malattie sistemiche reumatiche: lupus eritematoso sistemico — 6–16 mg/giorno.
• Artrite reumatoide attiva con decorso grave e progressivo: forme con rapida distruzione articolare — 12–16 mg/giorno; forme con manifestazioni extra-articolari — 6–12 mg/giorno.
• Malattie infettive gravi e stati tossici (ad es. tubercolosi, tifo; solo in concomitanza con adeguata terapia anti-infettiva): 4–20 mg/giorno e.v., in singoli casi (ad es. tifo) la dose iniziale può raggiungere i 200 mg.
• Terapia palliativa di tumori maligni: inizialmente 8–16 mg/giorno; in caso di terapia prolungata — 4–12 mg/giorno.
• Prevenzione e terapia del vomito indotto da terapia citostatica nell’ambito di schemi antiemetici: 10–20 mg e.v. o per via orale nella formulazione appropriata prima dell’inizio della chemioterapia, seguiti, se necessario, da 4–8 mg da 2 a 3 volte al giorno per 1–3 giorni (chemioterapia moderatamente emetogena) oppure fino a 6 giorni (chemioterapia altamente emetogena).
• Prevenzione e terapia del vomito post-operatorio: dose singola di 8–20 mg e.v. prima dell’inizio dell’intervento chirurgico; nei bambini a partire dai 2 anni di età — 0,15–0,5 mg/kg di peso corporeo (massimo 16 mg).
• Trattamento della malattia da coronavirus COVID-19: adulti e bambini (adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo non inferiore a 40 kg) — 6 mg di desametasone per via endovenosa una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.
• Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è richiesta alcuna correzione del dosaggio.

Uso locale

La terapia infiltrativa e iniettiva locale viene generalmente effettuata con 4–8 mg; per infiltrazioni in articolazioni piccole e applicazioni sottocuta congiuntivale sono sufficienti 2 mg di fosfato di desametasone.

Modalità di somministrazione

In caso di iniezioni endovenose o infusioni, il medicinale deve essere somministrato lentamente (2–3 minuti). Se non è possibile la somministrazione endovenosa e in presenza di emodinamica integra, sono possibili iniezioni intramuscolari. Inoltre, il medicinale RAFT® può essere utilizzato per infiltrazione locale, per via intra-articolare o sottocuta congiuntivale. La durata del trattamento viene stabilita in base alle indicazioni.

In caso di ipotiroidismo o cirrosi epatica, possono essere sufficienti dosi relativamente basse oppure può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio.

Le iniezioni intra-articolari sono considerate interventi a cielo aperto e devono essere eseguite esclusivamente in condizioni strettamente asettiche. Di norma, una singola iniezione intra-articolare è sufficiente per ottenere un efficace sollievo dei sintomi. Se necessaria una ripetizione, l’iniezione successiva non deve essere effettuata prima di 3–4 settimane. Il numero di iniezioni per articolazione è limitato e non deve superare le 3–4 somministrazioni. Dopo una ripetizione, è necessario un controllo medico dello stato dell’articolazione.

Infiltrazione: l’infiltrazione deve essere effettuata nella zona di dolore più intenso o nel punto di inserzione del tendine. Sono rigorosamente vietate le iniezioni intra-tendinee! È necessario evitare di eseguire iniezioni troppo ravvicinate tra loro. Devono essere rigorosamente rispettate le norme di asepsi.

Idoneità della soluzione

È possibile utilizzare solo soluzioni limpide. Il contenuto dell’ampolla è destinato esclusivamente a un singolo prelievo. Gli eventuali residui di soluzione per iniezione devono essere eliminati.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione (rispettivamente 250 e 500 ml) e deve essere utilizzato entro 24 ore:

• soluzione fisiologica isotonica;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di glucosio al 5%.

Nel combinare con altre soluzioni per infusione, si deve prestare attenzione alle informazioni fornite dai rispettivi fornitori, considerando compatibilità, controindicazioni, effetti indesiderati e interazioni.

Bambini

Sono disponibili dati riguardo a effetti negativi a lungo termine sullo sviluppo neuronale in seguito a un uso precoce della terapia (entro meno di 96 ore dalla nascita) con dosi iniziali di 0,25 mg/kg due volte al giorno in neonati prematuri con malattia polmonare cronica.

Nella decisione riguardo alla terapia con il medicinale RAFT® nei bambini in fase di crescita, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.

Sovradosaggio.

Non sono noti casi di intossicazione acuta da desametasone. In caso di sovradosaggio cronico, si intensificano le reazioni avverse, in particolare a carico del sistema endocrino, del metabolismo e dell’equilibrio elettrolitico.

Effetti indesiderati.

Nel trattamento a breve termine con desametasone, il rischio di effetti indesiderati è minimo. L'eccezione è rappresentata dalla terapia parenterale con dosi elevate, durante la quale è necessario prestare attenzione a disturbi dell'equilibrio elettrolitico, formazione di edemi, possibile aumento della pressione arteriosa, insufficienza cardiaca, alterazioni del ritmo cardiaco o convulsioni. Inoltre, può verificarsi manifestazione clinica di infezioni, anche con trattamento a breve termine.

Ulcere gastriche e intestinali (spesso causate da stress) indotte da terapia con corticosteroidi possono presentarsi con sintomatologia scarsamente evidente; è possibile una ridotta tolleranza al glucosio.

Durante l'uso del medicinale possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati. Tali effetti dipendono in larga misura dalla dose e dalla durata del trattamento, pertanto non è possibile indicare la frequenza di comparsa di tali effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: mascheramento delle infezioni, manifestazione, peggioramento o reattivazione di infezioni virali, infezioni fungine, batteriche, parassitarie e infezioni causate da microrganismi opportunisti, attivazione della strongiloidosi.

Dal sistema ematico e linfatico: lieve leucocitosi, linfopenia, eosinopenia, policitemia.

Dal sistema cardiovascolare: cardiomiopatia ipertrofica nei neonati pretermine (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità (ad esempio eruzioni da farmaci), gravi reazioni anafilattiche come aritmia, broncospasmo, ipotensione o ipertensione, collasso vascolare, arresto cardiaco, riduzione della difesa immunitaria.

Malattie endocrine: sindrome di Cushing (sintomi tipici: facies lunare, obesità del tronco e pleteora (iperemia)), soppressione delle ghiandole surrenali.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: ritenzione di sodio con formazione di edemi, aumento dell'escrezione urinaria di potassio (attenzione: aritmia), aumento del peso corporeo, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, aumento dell'appetito.

Disturbi psichiatrici: depressione, irritabilità, euforia, alterazioni dell'umore, psicosi, mania, allucinazioni, labilità affettiva, sensazione di paura, disturbi del sonno, tendenza al suicidio.

Dal sistema nervoso: pseudotumore cerebrale, manifestazione di epilessia latente, aumento della predisposizione alle crisi nell'epilessia manifesta.

Organi della vista: cataratta, in particolare con opacizzazione subcapsulare posteriore, glaucoma, peggioramento dei sintomi in caso di ulcera corneale, predisposizione a infiammazioni virali, fungine e batteriche degli occhi, esacerbazione di infiammazioni batteriche nella cornea, ptosi della palpebra superiore, dilatazione della pupilla, chemosi, perforazione sclerale iatrogena, corioretinopatia. In singoli casi: esoftalmia reversibile; con applicazione sottocutanea: cheratite erpetica, perforazione della cornea in caso di cheratite esistente, visione offuscata.

Dal sistema vascolare: ipertensione, aumento del rischio di arteriosclerosi e trombosi, vasculite (anche come sindrome da astinenza dopo terapia prolungata), aumentata fragilità capillare.

Dal tratto gastrointestinale: ulcere gastriche e intestinali, emorragie gastrointestinali, pancreatite, dolori addominali.

Pelle e tessuto sottocutaneo: strie, atrofia, teleangioectasie, petecchie, ecchimosi, ipertricosi, acne steroidea, dermatite a rosacea (dermatite periorale), alterazioni della pigmentazione cutanea.

Apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e ossa: miopatia, atrofia muscolare e debolezza muscolare, osteoporosi (dipendente dalla dose, possibile anche con trattamento a breve termine), necrosi asettica delle ossa, patologie tendinee, tendinite, rottura dei legamenti, lipomatosis epidurale, ritardo della crescita nei bambini.

Organi riproduttivi e ghiandole mammarie: alterazioni nella secrezione degli ormoni sessuali (con conseguente comparsa di fenomeni come irregolarità mestruali, amenorrea, irsutismo, impotenza).

Patologie generali e condizioni locali: ritardo nella guarigione delle ferite.

Applicazione locale: irritazioni locali e sintomi di incompatibilità (sensazione di calore, dolore prolungato), specialmente nell'uso oftalmico. In caso di mancata cautela durante l'iniezione di corticosteroidi nella cavità articolare, non si può escludere lo sviluppo di atrofia cutanea e atrofia del tessuto sottocutaneo nel sito di iniezione.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezionamento.

1 ml o 2 ml in fiale di vetro scuro, confezionate in scatole da 5 o 10 fiale oppure in blister da 5 fiale, con 1 o 2 blister nella confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirylivska, 74.