Пулмозим

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Пульмозим® (Pulmozyme®)

Состав:

действующее вещество: dornase alfa;

1 ампула (2,5 мл) раствора для ингаляций содержит дорназу альфа1 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

1. 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ЕД.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Муколитические средства. Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза).

Код АТХ R05C B13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК.

Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях приводит к нарушению функции внешнего дыхания и обострению инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК – вязкого полианиона, который высвобождается из разрушающихся лейкоцитов и накапливается в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизует ДНК в мокроте и значительно снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Исследования ингаляционного применения у крыс и приматов показали низкий процент системного всасывания дорназы альфа: <15 % у крыс и <2 % у обезьян. Согласно результатам этих исследований на животных, дорназа альфа при применении пациентам в виде ингаляции аэрозоля демонстрирует низкое системное воздействие. Всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта после перорального применения у крыс незначительно. В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Концентрация ДНазы в сыворотке не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) дважды в сутки в течение 24 недель средние концентрации ДНазы в сыворотке не отличались от показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о незначительном системном всасывании или незначительной кумуляции.

Распределение.

Исследования на крысах и обезьянах показали, что после внутривенного введения дорназа альфа быстро элиминируется из сыворотки крови. Начальный объём распределения был сопоставим с объёмом сыворотки в этих исследованиях.

У пациентов с муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ЕД (2,5 мг) составляет приблизительно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро снижается.

Метаболизм.

Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется протеазами, присутствующими в биологических жидкостях.

Выведение.

Исследования на крысах и обезьянах показали, что после внутривенного введения рекомбинантная человеческая ДНаза быстро элиминируется из сыворотки крови. Исследования внутривенного введения человеку свидетельствуют, что период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа.

Исследования на крысах свидетельствуют, что после введения аэрозоля период полувыведения дорназы альфа из лёгких составляет 11 часов. Уровень ДНазы в мокроте снижается ниже половины уровня, наблюдавшегося сразу после введения, в течение 2 часов, однако влияние на реологические свойства мокроты сохраняется в течение 12 часов.

Дети.

Препарат Пульмозим**®** применяли в дозе 2,5 мг ингаляционно 1 раз в сутки в течение 2 недель у 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 9 лет (65 детей в возрасте от 3 месяцев до <5 лет, 33 ребёнка в возрасте от 5 до 9 лет). В течение 90 минут после применения первой дозы была получена жидкость при бронхоальвеолярном лаваже. Небулайзер многоразового применения Pari Baby (с использованием маски для ингаляции вместо насадки) применяли у пациентов, которые не могли продемонстрировать способность вдыхать или выдыхать через рот в течение всего периода лечения (54/65 (83 %) пациентов младшей возрастной группы и 2/33 (6 %) пациентов старшей возрастной группы). Концентрации ДНазы с широким диапазоном колебаний (от 0,007 до 1,8 мкг/мл) были обнаружены у всех детей в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. В среднем через 14 дней ингаляций концентрации ДНазы (средние ± стандартные отклонения) в сыворотке крови увеличились на 1,1 ± 1,6 нг/мл в группе детей в возрасте от 3 месяцев до <5 лет и на 0,8 ± 1,2 нг/мл в группе детей в возрасте от 5 до 9 лет. Частота возникновения лихорадки была выше у детей младшей возрастной группы по сравнению с детьми старшей возрастной группы (41 % и 24 % соответственно). Лихорадка является известным осложнением бронхоскопии.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия пациентов в возрасте от 5 лет с муковисцидозом с показателем форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЁЛ) более 40 % от прогнозируемой с целью улучшения функции лёгких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дорназе альфа или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат Пульмозим**®** можно эффективно и безопасно применять в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды и анальгетики.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшенного отслеживания препарата Пульмозим**®**, торговое название и номер серии введенной дорназы альфа должны быть четко указаны в медицинской карте (документации) пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность дорназы альфа для беременных женщин не установлена.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного вредного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие. Следует соблюдать осторожность при назначении дорназы альфа беременным женщинам.

Кормление грудью

При применении дорназы альфа в соответствии с рекомендациями по дозированию наблюдается минимальная системная абсорбция препарата. В связи с этим не ожидается обнаружение измеримых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин. Однако следует соблюдать осторожность при назначении дорназы альфа женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Пульмозим**®** не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

2,5 мг дезоксирибонуклеазы (соответствует содержимому 1 ампулы – 2,5 мл неразбавленного раствора, 2500 ЕД) применяют ингаляционно 1 раз в сутки с помощью небулайзерной системы.

У некоторых пациентов в возрасте от 21 года лучшего терапевтического эффекта можно достичь при применении препарата 2 раза в сутки.

У большинства пациентов оптимальный эффект достигается при постоянном ежедневном применении препарата Пульмозим**®. Исследования, в ходе которых препарат Пульмозим®** применяли прерывисто, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции лёгких исчезает. Поэтому пациентам следует рекомендовать ежедневный приём препарата без перерывов.

Пациентам следует продолжать комплексное поддерживающее лечение, включая стандартную схему физиотерапии грудной клетки.

При обострении инфекции дыхательных путей применение препарата Пульмозим**®** можно продолжать без какого-либо риска для пациентов.

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены у пациентов с ОФВ1 менее 40 % от прогнозируемой.

Инструкция по применению препарата

Содержимое одной ампулы препарата Пульмозим**®** по 2,5 мг (2500 ЕД) для однократного применения, представляющего собой стерильный раствор для ингаляций, следует применять ингаляционно один раз в сутки с использованием небулайзера.

Препарат Пульмозим**®** не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворами в небулайзере (см. раздел «Несовместимость»).

• Содержимое одной ампулы перелить в ёмкость струйного небулайзера/компрессора типа Pari TurboBOY N, компонентами которого являются небулайзер Pari LC Plus и компрессор Pari Turbo Boy N.

Пациенты, которые не могут дышать через рот в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari JuniorBOY N, компонентами которого являются Pari LC Plus Junior, включая небулайзер Pari LC Plus, маску для лица Pari BABY, а также компрессор, удобный для применения у детей.

• Препарат Пульмозим® можно применять вместе со струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, индивидуальным Respirgard/Pulmo-Aide или AcornII/Pulmo-Aide.
• Препарат Пульмозим® также можно применять вместе с многоразовым струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 или MobilAire или Porta-Neb.
• Можно применять электронный вибрационный мембранный небулайзер общего назначения Pari eFlow Rapid. Была продемонстрирована эквивалентность между электронным небулайзером eFlow Rapid и струйным небулайзером LC Plus in vitro и in vivo. Среднее распределение по размерам капель аэрозоля небулайзера eFlow Rapid сопоставимо с таковым у струйного небулайзера LC Plus, как показано ниже, при применении профиля моделирования дыхания у взрослых. Масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) составлял 4,8 ± 0,4 мкм (n=16) для eFlow Rapid и 4,6 ± 0,4 мкм (n=12) для LC Plus. Геометрическое стандартное отклонение (GSD) составляло 1,80 ± 0,11 для eFlow Rapid и 2,14 ± 0,04 для LC Plus. Скорость доставки лекарственного средства составляла 380 ± 60 мкг/мин (n=88) для eFlow Rapid и 93 ± 16 мкг/мин (n=40) для LC Plus. Общее количество доставленного лекарственного средства составляло 567 ± 62 мкг для eFlow Rapid и 570 ± 80 мкг для LC Plus. Небулайзер Pari eFlow Rapid следует применять с очищающими средствами Pari EasyCare, и очистку следует проводить каждый седьмой цикл распыления (цикл определён как распыление одной ампулы препарата Пульмозим® с последующей очисткой и дезинфекцией в соответствии с инструкциями по применению небулайзерной системы PARI eFlow Rapid). Применение небулайзера eFlow Rapid без очищающих средств EasyCare может привести к снижению и вариабельности доставки дозы.
• Ультразвуковые небулайзеры могут быть непригодны для введения препарата Пульмозим®, поскольку они могут инактивировать препарат Пульмозим® или иметь недопустимые характеристики доставки аэрозоля.

Следует соблюдать инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Пульмозим® у детей в возрасте от 5 лет установлена (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность препарата Пульмозим®, 2,5 мг ингаляционно, изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель у 65 пациентов с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Несмотря на ограниченность клинических данных по применению у детей в возрасте до 5 лет, следует рассмотреть вопрос о применении препарата Пульмозим® детям с муковисцидозом, которые могут получить потенциальную пользу для лёгочной функции, или детям с риском развития инфекции дыхательных путей.

Передозировка.

Симптомы передозировки препарата Пульмозим**®** не установлены.

В ходе клинических исследований пациенты с муковисцидозом получали ингаляционно до 20 мг препарата Пульмозим**®** 2 раза в сутки (доза, в 16 раз превышающая рекомендованную суточную дозу) в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки (доза, в 8 раз превышающая рекомендованную суточную дозу) по прерывистой схеме (двухнедельный приём, двухнедельный перерыв) в течение 168 дней. 6 взрослых пациентов без муковисцидоза однократно получали дорназу альфа внутривенно в дозе 125 мкг/кг с последующим подкожным введением дорназы альфа в дозе 125 мкг/кг через 7 дней в течение двух последовательных 5-дневных периодов. При этом нейтрализующие антитела к дорназе альфа и любые изменения в антителах к двуспиральной ДНК в сыворотке крови не были выявлены. Все указанные дозы хорошо переносились.

Системная токсичность препарата Пульмозим® не наблюдалась и не ожидается из-за незначительного всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа. В связи с этим необходимость системного лечения при передозировке маловероятна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Опыт, полученный в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в достаточно различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также может не отражать частоту побочных реакций, наблюдавшихся на практике.

Нижеописанные данные отражают экспозицию препарата Пульмозим® у 902 пациентов при ежедневном применении продолжительностью от 2 недель и применении один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Лекарственное средство Пульмозим**®** изучали в плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследованиях (n=804 и n=98). В плацебо-контролируемых исследованиях участвовали пациенты с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40 % от прогнозируемой (n=643) или с более тяжелым заболеванием легких с форсированной жизненной емкостью легких < 40 % от прогнозируемой (n=161). Популяция пациентов в неконтролируемом исследовании включала 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 10 лет с муковисцидозом. Более половины пациентов получали Пульмозим**®** по 2,5 мг ингаляционно один раз в сутки (n=581), остальные пациенты (n=321) получали Пульмозим**®** по 2,5 мг ингаляционно два раза в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования

Исследование 1 было рандомизированным, плацебо-контролируемым клиническим исследованием с участием пациентов с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40 % от прогнозируемой. В этом исследовании более 600 пациентов получали Пульмозим**®** один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Наиболее распространенной побочной реакцией (разница риска ≥ 5 %) было изменение голоса. Частота наиболее распространенных побочных явлений была схожей у пациентов, получавших Пульмозим**®, и у пациентов, получавших плацебо, что, вероятно, отражает последствия основного заболевания легких. В большинстве случаев реакции, наблюдавшиеся с большей частотой, были легкой степени, транзиторными по характеру и не требовали изменения дозировки. У отдельных пациентов побочные реакции привели к окончательной отмене препарата Пульмозим®. Частота отмены лечения была схожей для плацебо (2 %) и препарата Пульмозим®** (3 %).

Исследование 2 было рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с более тяжелым заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких < 40 % от прогнозируемой), которые получали лечение в течение 12 недель. В этом исследовании профиль безопасности препарата Пульмозим**®** был схожим с таковым у пациентов с менее тяжелым заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких ≥ 40 % от прогнозируемой).

Побочные реакции при лечении препаратом Пульмозим**®** возникают редко (< 1/1000), в большинстве случаев они легкой степени тяжести, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония, одышка, фарингит, ларингит, ринит (неинфекционной этиологии).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, крапивница.

Общие расстройства: боли в грудной клетке (плевральные/некардиальные), лихорадка.

Исследования: снижение показателей функции дыхания.

Уровень смертности в контролируемых исследованиях был схожим у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших Пульмозим**®**. Причины смерти указывали на прогрессирование муковисцидоза и включали одышку, остановку сердца, остановку сердца и дыхания, легочное сердце, сердечную недостаточность, массивное кровохарканье, пневмонию, пневмоторакс и дыхательную недостаточность.

Неконтролируемое исследование

Исследование 3. Безопасность препарата Пульмозим**®**, ингаляции по 2,5 мг, изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель у 98 пациентов с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до 10 лет (65 лиц в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет, 33 лица в возрасте от 5 до ≤ 10 лет). Небулайзер PARI BABY™ для многократного использования (в котором использовалась маска для лица вместо мундштука) применялся для пациентов, которые не могли сделать вдох или выдох ртом в течение всего периода лечения (54/65, 83 % пациентов младшей возрастной группы и 2/33, 6 % пациентов старшей возрастной группы). В целом характер побочных реакций был схожим с таковым, наблюдавшимся в плацебо-контролируемых исследованиях. Количество пациентов, у которых сообщали о кашле, было больше в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (29/65, 45 % по сравнению с 10/33, 30 %), а также у большего количества пациентов сообщали о кашле средней или тяжелой степени тяжести (24/65, 37 % по сравнению с 6/33, 18 %). Количество пациентов, у которых сообщали о рините, было больше в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (23/65, 35 % по сравнению с 9/33, 27 %), а также у большего количества пациентов сообщали о сыпи (4/65, 6 % по сравнению с 0/33).

Аллергические реакции

Не было сообщений об анафилаксии, связанной с применением препарата Пульмозим**®. Наблюдались крапивница легкой и средней степени тяжести и легкая кожная сыпь, которые были транзиторными. Во всех исследованиях у небольшого процента (в среднем 2–4 %) пациентов, получавших Пульмозим®, в сыворотке крови появились антитела к препарату Пульмозим®. Ни у одного из этих пациентов не развилась анафилаксия. Клиническая значимость наличия в сыворотке крови антител к препарату Пульмозим®** неизвестна.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, как правило, могут безопасно продолжать применение препарата Пульмозим**®, что подтверждается высоким процентом пациентов, завершивших участие в клинических исследованиях препарата Пульмозим®**.

В клинических исследованиях побочные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого количества пациентов, а частота прерывания терапии была схожей при применении плацебо (2%) и дорназы альфа (3 %).

После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отделение мокроты — увеличиться.

Антитела к дорназе альфа выявлены менее чем у 5 % пациентов, однако ни у одного из этих пациентов они не принадлежали к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Послереєстрационный опыт

Послереєстрационные спонтанные сообщения и проспективно собранные в обсервационных исследованиях данные о безопасности подтверждают, что профиль безопасности соответствует таковому, наблюдавшемуся в клинических исследованиях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Однократное кратковременное воздействие повышенных температур (в течение ≤ 24 часов до 30 °С) не влияет на стабильность препарата.

Несовместимость.

Препарат Пульмозим**®** является водным раствором без буферных свойств, и его не следует разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в камере небулайзера. Смешивание этого раствора может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим**®** или другого компонента смеси.

Упаковка.

По 2,5 мл препарата в бесцветных пластиковых ампулах, изготовленных методом термоформования. 6 ампул в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги.

1 контейнер в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария