Pulmozyme®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pulmozyme® (Pulmozyme®)

Composizione:

principio attivo: dornase alfa;

1 fiala (2,5 ml) di soluzione per inalazione contiene dornase alfa1 2,5 mg;

eccipienti: cloruro di sodio; cloruro di calcio, diidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

1. 1 mg di dornase alfa corrisponde a 1000 UI.

Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti mucolitici. Dornase alfa (desossiribonucleasi).

Codice ATC R05C B13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La DNasi ricombinante umana (dornasi alfa) – una variante ingegnerizzata geneticamente dell'enzima naturale umano che degrada il DNA extracellulare.

L'accumulo di secrezioni purulente vischiose nelle vie respiratorie causa alterazioni della funzione respiratoria esterna e riacutizzazioni del processo infettivo. Le secrezioni purulente contengono elevate concentrazioni di DNA extracellulare – un polianione vischioso rilasciato dalla distruzione dei leucociti e accumulato in risposta all'infezione. In vitro, la dornasi alfa idrolizza il DNA nell'espettorato e riduce significativamente la viscosità dell'espettorato nel fibrocistosi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Studi sull'applicazione per inalazione in ratti e primati hanno dimostrato una bassa percentuale di assorbimento sistemico della dornasi alfa: <15 % nei ratti e <2 % nelle scimmie. Sulla base dei risultati di questi studi sugli animali, la dornasi alfa somministrata per inalazione a pazienti mostra una bassa esposizione sistemica. L'assorbimento della dornasi alfa dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale nei ratti è trascurabile. Normalmente, la DNasi è presente nel siero sanguigno umano. L'inalazione di dornasi alfa fino a dosi di 40 mg per un periodo fino a 6 giorni non ha causato un aumento significativo della concentrazione di DNasi nel siero rispetto ai livelli endogeni normali. La concentrazione sierica di DNasi non ha superato i 10 ng/ml. Dopo somministrazione di dornasi alfa a 2500 UI (2,5 mg) due volte al giorno per 24 settimane, le concentrazioni sieriche medie di DNasi non differivano dai valori medi pre-trattamento (3,5 ± 0,1 ng/ml), indicando un basso assorbimento sistemico o una scarsa cumulazione.

Distribuzione.

Studi su ratti e scimmie hanno mostrato che, dopo somministrazione endovenosa, la dornasi alfa viene rapidamente eliminata dal siero. Il volume iniziale di distribuzione era simile al volume del siero in questi studi.

Nei pazienti con fibrocistosi, la concentrazione media di dornasi alfa nell'espettorato 15 minuti dopo l'inalazione di 2500 UI (2,5 mg) è di circa 3 µg/ml. Dopo inalazione, la concentrazione di dornasi alfa nel siero sanguigno diminuisce rapidamente.

Metabolismo.

Si prevede che la dornasi alfa sia metabolizzata dalle proteasi presenti nei fluidi biologici.

Eliminazione.

Studi su ratti e scimmie hanno mostrato che, dopo somministrazione endovenosa, la DNasi ricombinante umana viene rapidamente eliminata dal siero sanguigno. Studi sull'infusione endovenosa nell'uomo indicano che il tempo di dimezzamento nel siero è di 3–4 ore.

Studi su ratti indicano che dopo somministrazione per aerosol, il tempo di dimezzamento della dornasi alfa nei polmoni è di 11 ore. Il livello di DNasi nell'espettorato si riduce al di sotto della metà del valore osservato immediatamente dopo la somministrazione entro 2 ore, tuttavia l'effetto sulle proprietà reologiche dell'espettorato persiste per 12 ore.

Bambini.

Il medicinale Pulmozyme® è stato somministrato alla dose di 2,5 mg per inalazione una volta al giorno per 2 settimane a 98 bambini di età compresa tra 3 mesi e 9 anni (65 bambini di età compresa tra 3 mesi e <5 anni, 33 bambini di età compresa tra 5 e 9 anni). Entro 90 minuti dopo la somministrazione della prima dose, è stato ottenuto liquido mediante lavaggio broncoalveolare. Un nebulizzatore riutilizzabile Pari Baby (con maschera per inalazione invece dell'ugello orale) è stato utilizzato nei pazienti che non hanno dimostrato la capacità di inspirare ed espirare attraverso la bocca per tutta la durata del trattamento (54/65 (83%) pazienti nel gruppo più giovane e 2/33 (6%) pazienti nel gruppo più anziano). Concentrazioni di DNasi con ampie variazioni (da 0,007 a 1,8 µg/ml) sono state rilevate in tutti i bambini nel liquido ottenuto con lavaggio broncoalveolare. Mediamente, dopo 14 giorni di inalazioni, le concentrazioni di DNasi (medie ± deviazioni standard) nel siero sanguigno sono aumentate di 1,1 ± 1,6 ng/ml nel gruppo di bambini di età compresa tra 3 mesi e <5 anni e di 0,8 ± 1,2 ng/ml nel gruppo di bambini di età compresa tra 5 e 9 anni. La frequenza di febbre è stata più alta nei bambini del gruppo più giovane rispetto a quelli del gruppo più anziano (41 % e 24 % rispettivamente). La febbre è una complicanza nota della broncoscopia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia di pazienti di età pari o superiore a 5 anni con fibrosi cistica, con una capacità vitale forzata (CVF) superiore al 40 % del valore previsto, al fine di migliorare la funzionalità polmonare.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla dornasi alfa o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Pulmozyme® può essere utilizzato in modo efficace e sicuro in associazione con i farmaci standard per il trattamento della fibrosi cistica, come antibiotici, broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalatori e sistemici e analgesici.

Caratteristiche d'uso.

Per garantire un migliore monitoraggio del farmaco Pulmozyme® , il nome commerciale e il numero di lotto della dornasi alfa somministrata devono essere chiaramente indicati nella cartella clinica (documentazione) del paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

La sicurezza della dornasi alfa nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Si deve comunque usare cautela quando si somministra la dornasi alfa a donne in gravidanza.

Allattamento al seno

Quando la dornasi alfa viene utilizzata secondo le raccomandazioni posologiche, l'assorbimento sistemico del farmaco è minimo. Per questo motivo, non ci si aspetta che vengano raggiunte concentrazioni misurabili di dornasi alfa nel latte materno delle donne che allattano. Tuttavia, si deve usare cautela quando si somministra la dornasi alfa alle donne che allattano.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Pulmozyme® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

2,5 mg di desossiribonuclease (corrispondenti al contenuto di 1 fiala – 2,5 ml di soluzione non diluita, 2500 UI) vengono somministrati per inalazione 1 volta al giorno mediante un sistema nebulizzatore.

In alcuni pazienti di età superiore a 21 anni, un migliore effetto terapeutico può essere ottenuto somministrando il farmaco 2 volte al giorno.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto ottimale si ottiene con l'uso quotidiano continuo del farmaco Pulmozyme®. Gli studi in cui Pulmozyme® è stato utilizzato in modo intermittente mostrano che, dopo l'interruzione della terapia, il miglioramento della funzione polmonare scompare. Pertanto, ai pazienti si raccomanda un uso quotidiano continuo del farmaco senza interruzioni.

I pazienti devono continuare il trattamento complessivo regolare, compresa la normale fisioterapia toracica.

Durante le esacerbazioni delle infezioni delle vie respiratorie, l'uso di Pulmozyme® può essere continuato senza alcun rischio per i pazienti.

La sicurezza ed efficacia del farmaco non sono state stabilite nei pazienti con VEMS inferiore al 40% del valore previsto.

• Istruzioni per l'uso del farmaco *

Il contenuto di una fiala di Pulmozyme® da 2,5 mg (2500 UI) per uso singolo, sotto forma di soluzione sterile per inalazione, deve essere somministrato per inalazione una volta al giorno utilizzando un nebulizzatore.

Pulmozyme® non deve essere mescolato con altri medicinali o soluzioni nel nebulizzatore (vedi sezione «Incompatibilità»).

• Il contenuto di una fiala deve essere trasferito nel serbatoio del nebulizzatore a getto/compressore di tipo Pari TurboBOY N, costituito dal nebulizzatore Pari LC Plus e dal compressore Pari Turbo Boy N.

I pazienti che non riescono a respirare attraverso la bocca per tutta la durata dell'inalazione tramite nebulizzatore possono utilizzare il nebulizzatore Pari JuniorBOY N, costituito da Pari LC Plus Junior, compreso il nebulizzatore Pari LC Plus, maschera facciale Pari BABY e un compressore adatto all'uso pediatrico.

• Pulmozyme® può essere utilizzato con un nebulizzatore a getto/compressore, ad esempio Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard individuale/Pulmo-Aide o AcornII/Pulmo-Aide.
• Pulmozyme® può essere utilizzato anche con un sistema nebulizzatore a getto/compressore riutilizzabile, ad esempio Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy o Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 o MobilAire o Porta-Neb.
• È possibile utilizzare il nebulizzatore a membrana vibrante elettronico generico Pari eFlow Rapid. È stata dimostrata la corrispondenza tra il nebulizzatore elettronico eFlow Rapid e il nebulizzatore a getto LC Plus in vitro e in vivo. La distribuzione media delle dimensioni delle particelle dell'aerosol del nebulizzatore eFlow Rapid è comparabile a quella del nebulizzatore a getto LC Plus, come mostrato di seguito, utilizzando un profilo di simulazione della respirazione negli adulti. Il diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) era di 4,8 ± 0,4 µm (n=16) per eFlow Rapid e di 4,6 ± 0,4 µm (n=12) per LC Plus. La deviazione standard geometrica (GSD) era di 1,80 ± 0,11 per eFlow Rapid e di 2,14 ± 0,04 per LC Plus. La velocità di somministrazione del farmaco era di 380 ± 60 µg/min (n=88) per eFlow Rapid e di 93 ± 16 µg/min (n=40) per LC Plus. La quantità totale di farmaco somministrato era di 567 ± 62 µg per eFlow Rapid e di 570 ± 80 µg per LC Plus. Il nebulizzatore Pari eFlow Rapid deve essere utilizzato con i prodotti di pulizia Pari EasyCare, e la pulizia deve essere effettuata ogni settimo ciclo di nebulizzazione (un ciclo è definito come la nebulizzazione di una fiala di Pulmozyme® seguita dalla pulizia e disinfezione secondo le istruzioni per l'uso del sistema nebulizzatore PARI eFlow Rapid). L'uso del nebulizzatore eFlow Rapid senza i prodotti di pulizia EasyCare può portare a una riduzione e variabilità nella somministrazione della dose.
• I nebulizzatori ad ultrasuoni potrebbero non essere adatti per la somministrazione di Pulmozyme®, poiché potrebbero inattivare il farmaco o presentare caratteristiche di erogazione dell'aerosol inaccettabili.

È necessario seguire le istruzioni del produttore riguardo all'uso e alla manutenzione del nebulizzatore e del compressore.

• Bambini *

La sicurezza ed efficacia di Pulmozyme® nei bambini a partire dai 5 anni di età sono state stabilite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sicurezza di Pulmozyme®, 2,5 mg per inalazione, è stata studiata con somministrazione giornaliera per 2 settimane in 65 pazienti con fibrosi cistica di età compresa tra 3 mesi e < 5 anni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sebbene i dati degli studi clinici sull'uso nei bambini di età inferiore ai 5 anni siano limitati, si dovrebbe considerare l'opportunità di utilizzare Pulmozyme® nei bambini con fibrosi cistica che potrebbero trarre beneficio per la funzione polmonare o nei bambini a rischio di sviluppare infezioni delle vie respiratorie.

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio con Pulmozyme® non sono stati identificati.

Durante gli studi clinici, pazienti affetti da fibrosi cistica hanno ricevuto per inalazione fino a 20 mg di Pulmozyme® 2 volte al giorno (dose 16 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata) per 6 giorni e 10 mg 2 volte al giorno (dose 8 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata) secondo uno schema intermittente (2 settimane di trattamento, 2 settimane di pausa) per 168 giorni. 6 pazienti adulti senza fibrosi cistica hanno ricevuto una singola dose di dorzana alfa per via endovenosa a 125 µg/kg, seguita da somministrazione sottocutanea di dorzana alfa a 125 µg/kg dopo 7 giorni, per due periodi consecutivi di 5 giorni. In tali casi, non sono state rilevate anticorpi neutralizzanti contro la dorzana alfa né alcuna variazione negli anticorpi contro il DNA a doppia elica nel siero. Tutte le dosi indicate sono state ben tollerate.

Non è stata osservata tossicità sistemica di Pulmozyme® e non è attesa a causa dell'assorbimento trascurabile e del breve emivita di eliminazione della dorzana alfa. Per questo motivo, è improbabile che sia necessario un trattamento sistemico per il sovradosaggio (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

Esperienza ottenuta negli studi clinici

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni piuttosto diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservata negli studi clinici di un medicinale non può essere confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non rispecchiare la frequenza degli effetti indesiderati osservati in pratica.

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione al medicinale Pulmozyme® in 902 pazienti con somministrazione giornaliera della durata di 2 settimane e somministrazione una o due volte al giorno per 6 mesi. Il medicinale Pulmozyme® è stato studiato in studi controllati con placebo e in studi non controllati (n=804 e n=98). Negli studi controllati con placebo hanno partecipato pazienti con capacità vitale forzata ≥ 40 % del valore previsto (n=643) oppure con malattia polmonare più avanzata con capacità vitale forzata < 40 % del valore previsto (n=161). La popolazione di pazienti nello studio non controllato comprendeva 98 bambini di età compresa tra 3 mesi e 10 anni con fibrosi cistica. Più della metà dei pazienti ha ricevuto Pulmozyme® per inalazione alla dose di 2,5 mg una volta al giorno (n=581), mentre il resto dei pazienti (n=321) ha ricevuto Pulmozyme® per inalazione alla dose di 2,5 mg due volte al giorno.

Studi controllati con placebo

Lo studio 1 è stato uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con capacità vitale forzata ≥ 40 % del valore previsto. In questo studio oltre 600 pazienti hanno ricevuto Pulmozyme® una o due volte al giorno per 6 mesi. L’effetto indesiderato più comune (differenza di rischio ≥ 5 %) è stato il cambiamento della voce. La frequenza degli effetti indesiderati più comuni è stata simile nei pazienti che hanno ricevuto Pulmozyme® e in quelli che hanno ricevuto placebo, il che probabilmente riflette le conseguenze della malattia polmonare di base. Nella maggior parte dei casi, le reazioni osservate con maggiore frequenza erano di lieve entità, transitorie e non richiedevano modifiche della dose. In singoli pazienti, gli effetti indesiderati hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento con Pulmozyme®. La frequenza di interruzione del trattamento è stata simile tra il gruppo placebo (2 %) e il gruppo Pulmozyme® (3 %).

Lo studio 2 è stato uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con malattia polmonare più avanzata (capacità vitale forzata < 40 % del valore previsto), trattati per 12 settimane. In questo studio, il profilo di sicurezza di Pulmozyme® è risultato simile a quello osservato nei pazienti con malattia polmonare meno avanzata (capacità vitale forzata ≥ 40 % del valore previsto).

Gli effetti indesiderati durante il trattamento con Pulmozyme® sono rari (< 1/1000), nella maggior parte dei casi di lieve entità, transitori e non richiedono modifiche della dose.

Disturbi dell’occhio: congiuntivite.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: disfonia, dispnea, faringite, laringite, rinite (di etiologia non infettiva).

Patologie gastrointestinali: dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, orticaria.

Disturbi generali: dolore toracico (di natura pleurica/non cardiaca), febbre.

Esami: riduzione dei parametri di funzionalità respiratoria.

Il tasso di mortalità negli studi controllati è risultato simile nei pazienti che hanno ricevuto placebo e in quelli che hanno ricevuto Pulmozyme®. Le cause di morte indicavano un peggioramento della fibrosi cistica e includevano dispnea, arresto cardiaco, arresto cardiocircolatorio, cuore polmonare, insufficienza cardiaca, emottisi massiva, polmonite, pneumotorace e insufficienza respiratoria.

Studio non controllato

Studio 3. La sicurezza di Pulmozyme®, 2,5 mg per inalazione, è stata valutata con somministrazione giornaliera per 2 settimane in 98 pazienti con fibrosi cistica di età compresa tra 3 mesi e 10 anni (65 pazienti di età compresa tra 3 mesi e < 5 anni, 33 pazienti di età compresa tra 5 e ≤ 10 anni). Il nebulizzatore riutilizzabile PARI BABY™ (che utilizza una maschera facciale al posto del boccaglio) è stato impiegato nei pazienti non in grado di effettuare un’inspirazione o un’espirazione orale durante l’intero periodo di trattamento (54/65, 83 % dei pazienti più giovani e 2/33, 6 % dei pazienti più anziani). Nel complesso, il profilo degli effetti indesiderati è risultato simile a quello osservato negli studi controllati con placebo. Il numero di pazienti nei quali è stato riportato il sintomo della tosse è risultato maggiore nel gruppo più giovane rispetto al gruppo più anziano (29/65, 45 % rispetto a 10/33, 30 %), così come il numero di pazienti nei quali è stata riportata una tosse di entità moderata o grave (24/65, 37 % rispetto a 6/33, 18 %). Il numero di pazienti nei quali è stata riportata rinite è risultato maggiore nel gruppo più giovane rispetto al gruppo più anziano (23/65, 35 % rispetto a 9/33, 27 %), così come il numero di pazienti nei quali è stata riportata eruzione cutanea (4/65, 6 % rispetto a 0/33).

Reazioni allergiche

Non sono stati riportati casi di anafilassi associati all’uso di Pulmozyme®. Sono state osservate orticarie da lievi a moderate e eruzioni cutanee lievi, di natura transitoria. In tutti gli studi, una piccola percentuale (mediamente 2–4 %) di pazienti trattati con Pulmozyme® ha sviluppato anticorpi contro il medicinale nel siero. In nessuno di questi pazienti si è verificata anafilassi. L’importanza clinica della presenza di anticorpi contro Pulmozyme® nel siero non è nota.

I pazienti che sviluppano eventi avversi simili ai sintomi della fibrosi cistica possono generalmente continuare in sicurezza il trattamento con Pulmozyme®, come dimostrato dall’elevata percentuale di pazienti che hanno completato la partecipazione agli studi clinici con Pulmozyme®.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento con dornasi alfa si sono verificati in un numero molto ridotto di pazienti, e la frequenza di interruzione del trattamento è risultata simile tra placebo (2 %) e dornasi alfa (3 %).

Dopo l’inizio della terapia con dornasi alfa, come con qualsiasi aerosol, la funzionalità polmonare può diminuire leggermente e l’espettorazione di muco può aumentare.

Anticorpi contro la dornasi alfa sono stati riscontrati in meno del 5 % dei pazienti, ma in nessuno di questi pazienti erano di classe IgE. Il miglioramento dei parametri di funzionalità polmonare è stato osservato anche dopo la comparsa di anticorpi contro la dornasi alfa.

Esperienza post-commercializzazione

Le segnalazioni spontanee post-commercializzazione e i dati di sicurezza raccolti prospetticamente negli studi osservazionali confermano che il profilo di sicurezza è coerente con quello osservato negli studi clinici.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare al riparo dalla luce a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Un’esposizione breve e singola a temperature elevate (fino a 30 °C per ≤ 24 ore) non influenza la stabilità del medicinale.

Incompatibilità.

Pulmozyme® è una soluzione acquosa senza proprietà tampone e non deve essere diluito né mescolato con altri medicinali o soluzioni nel contenitore del nebulizzatore. La miscelazione di questa soluzione può causare modifiche strutturali e/o funzionali indesiderate del medicinale Pulmozyme® o di un altro componente della miscela.

Confezionamento.

2,5 ml di soluzione in fiale di plastica incolori, prodotte mediante termoformatura. 6 fiale in un contenitore protettivo in foglio multistrato di alluminio.

1 contenitore in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera