Pulmozyme®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PULMOZYME® (Pulmozyme®)

Composición:

Principio activo: dornasa alfa;

1 ampolla (2,5 ml) de solución para inhalación contiene dornasa alfa1 2,5 mg;

Excipientes: cloruro de sodio; cloruro de calcio dihidrato; agua para inyección.

1. 1 mg de dornasa alfa equivale a 1000 UI.

Forma farmacéutica. Solución para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes mucolíticos. Dornasa alfa (desoxirribonucleasa).

Código ATC R05CB13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La DNasa humana recombinante (dornasa alfa) – es una variante de ingeniería genética de la enzima natural humana que degrada el ADN extracelular.

La acumulación de secreción purulenta viscosa en las vías respiratorias provoca alteraciones en la función respiratoria externa y exacerba el proceso infeccioso. La secreción purulenta contiene concentraciones muy elevadas de ADN extracelular – un polianión viscoso que se libera de los leucocitos en descomposición y se acumula como respuesta a la infección. In vitro, la dornasa alfa hidroliza el ADN en la flema y reduce significativamente su viscosidad en la fibrosis quística.

Farmacocinética.

Absorción.

Los estudios con administración por inhalación en ratas y primates demostraron un bajo porcentaje de absorción sistémica de dornasa alfa: <15 % en ratas y <2 % en monos. De acuerdo con los resultados de estos estudios en animales, la dornasa alfa administrada por inhalación de aerosol en pacientes presenta una baja exposición sistémica. La absorción de dornasa alfa desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral en ratas es insignificante. Normalmente, la DNasa está presente en el suero sanguíneo humano. La inhalación de dornasa alfa en dosis de hasta 40 mg durante un período de hasta 6 días no provocó un aumento significativo de la concentración de DNasa en suero en comparación con los niveles endógenos normales. La concentración sérica de DNasa no superó los 10 ng/ml. Tras la administración de dornasa alfa a una dosis de 2500 UI (2,5 mg) dos veces al día durante 24 semanas, las concentraciones séricas medias de DNasa no difirieron de los valores medios previos al tratamiento (3,5 ± 0,1 ng/ml), lo que indica una baja absorción sistémica o una mínima acumulación.

Distribución.

Los estudios en ratas y monos mostraron que tras la administración intravenosa, la dornasa alfa se elimina rápidamente del suero sanguíneo. El volumen de distribución inicial fue similar al volumen del suero en estos estudios.

En pacientes con fibrosis quística, la concentración media de dornasa alfa en la flema a los 15 minutos tras la inhalación de 2500 UI (2,5 mg) es aproximadamente de 3 µg/ml. Tras la inhalación, la concentración de dornasa alfa en el suero sanguíneo disminuye rápidamente.

Metabolismo.

Se espera que la dornasa alfa sea metabolizada por proteasas presentes en los líquidos biológicos.

Eliminación.

Los estudios en ratas y monos mostraron que tras la administración intravenosa, la DNasa humana recombinante se elimina rápidamente del suero sanguíneo. Los estudios de administración intravenosa en humanos indican que el periodo de semieliminación en suero es de 3–4 horas.

Los estudios en ratas indican que tras la administración en forma de aerosol, el periodo de semieliminación de la dornasa alfa en los pulmones es de 11 horas. El nivel de DNasa en la flema disminuye por debajo de la mitad del nivel observado inmediatamente tras la administración en un plazo de 2 horas, aunque el efecto sobre las propiedades reológicas de la flema persiste durante 12 horas.

Pacientes pediátricos.

El medicamento Pulmozyme**®** se administró a una dosis de 2,5 mg por inhalación una vez al día durante 2 semanas en 98 niños de 3 meses a 9 años de edad (65 niños de 3 meses a <5 años, 33 niños de 5 a 9 años). Se obtuvo líquido mediante lavado broncoalveolar durante los 90 minutos posteriores a la administración de la primera dosis. Se utilizó un nebulizador reutilizable Pari Baby (con máscara para inhalación en lugar de boquilla) en pacientes que no pudieron demostrar la capacidad de inhalar o exhalar por la boca durante todo el período de tratamiento (54/65 (83 %) pacientes del grupo más joven y 2/33 (6 %) pacientes del grupo más viejo). Se detectaron concentraciones de DNasa con un amplio rango de variación (de 0,007 a 1,8 µg/ml) en todos los niños en el líquido obtenido mediante lavado broncoalveolar. En promedio, tras 14 días de inhalaciones, las concentraciones de DNasa (medias ± desviaciones estándar) en suero sanguíneo aumentaron en 1,1 ± 1,6 ng/ml en el grupo de niños de 3 meses a <5 años y en 0,8 ± 1,2 ng/ml en el grupo de niños de 5 a 9 años. La frecuencia de aparición de fiebre fue mayor en el grupo de menor edad en comparación con el grupo de mayor edad (41 % y 24 %, respectivamente). La fiebre es una complicación conocida de la broncoscopia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes a partir de 5 años de edad con fibrosis quística que presenten una capacidad vital forzada (CVF) superior al 40 % del valor predicho, con el objetivo de mejorar la función pulmonar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la dornasa alfa o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento Pulmozyme**®** puede utilizarse de forma eficaz y segura en combinación con los tratamientos estándar para la fibrosis quística, tales como antibióticos, broncodilatadores, enzimas pancreáticas, vitaminas, corticosteroides sistémicos e inhalados y analgésicos.

Características de uso.

Para garantizar un mejor seguimiento del medicamento Pulmozyme**®**, el nombre comercial y el número de lote de la dornasa alfa administrada deben registrarse claramente en la historia clínica (documentación) del paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de la dornasa alfa en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo ni sobre el desarrollo embrionario y fetal. No obstante, se debe tener precaución al administrar dornasa alfa a mujeres embarazadas.

Lactancia

Cuando se utiliza dornasa alfa según las recomendaciones de dosificación, la absorción sistémica del fármaco es mínima. Debido a esto, no se espera que se detecten concentraciones medibles de dornasa alfa en la leche materna de las mujeres. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar dornasa alfa a mujeres que estén en período de lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o utilizar maquinaria.

El medicamento Pulmozyme**®** no tiene o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

2,5 mg de desoxirribonucleasa (equivalente al contenido de 1 ampolla – 2,5 ml de solución sin diluir, 2500 U) se administran por inhalación una vez al día mediante un sistema nebulizador.

En algunos pacientes a partir de 21 años, puede lograrse un mejor efecto terapéutico administrando la dosis diaria del medicamento 2 veces al día.

En la mayoría de los pacientes, el efecto óptimo se alcanza con la administración diaria continua del medicamento Pulmozyme**®. Los estudios en los que Pulmozyme®** se administró de forma intermitente demuestran que, tras la interrupción del tratamiento, la mejoría en la función pulmonar desaparece. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que tomen el medicamento diariamente sin interrupciones.

Los pacientes deben continuar con un tratamiento integral regular, incluyendo el esquema habitual de fisioterapia torácica.

Durante las exacerbaciones de infecciones respiratorias, la administración del medicamento Pulmozyme**®** puede continuar sin riesgo alguno para el paciente.

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en pacientes con VEF1 inferior al 40 % del valor predicho.

Instrucciones para el manejo del medicamento

El contenido de una ampolla de Pulmozyme**®**, 2,5 mg (2500 U), para uso único, que consiste en una solución estéril para inhalación, debe administrarse por inhalación una vez al día mediante un nebulizador.

Pulmozyme**®** no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones en el nebulizador (véase la sección «Incompatibilidades»).

• Verter el contenido de una ampolla en el recipiente del nebulizador de chorro/comprimidor tipo Pari TurboBOY N, cuyos componentes son el nebulizador Pari LC Plus y el compresor Pari Turbo Boy N.

Los pacientes que no puedan respirar por la boca durante todo el período de inhalación mediante el nebulizador pueden utilizar el nebulizador Pari JuniorBOY N, cuyos componentes son el nebulizador Pari LC Plus Junior, incluyendo la máscara facial Pari BABY, así como un compresor adecuado para su uso en niños.

• Pulmozyme**®** puede administrarse junto con un sistema nebulizador de chorro/comprimidor, por ejemplo, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard individual/Pulmo-Aide, o AcornII/Pulmo-Aide.
• Pulmozyme**®** también puede administrarse junto con un sistema nebulizador de chorro/comprimidor reutilizable, por ejemplo, Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy o Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 o MobilAire o Porta-Neb.
• Puede utilizarse un nebulizador electrónico de membrana vibrante de uso general, Pari eFlow Rapid. Se ha demostrado la equivalencia entre el nebulizador electrónico eFlow Rapid y el nebulizador de chorro LC Plus in vitro e in vivo. La distribución media del tamaño de partículas del aerosol del nebulizador eFlow Rapid es comparable a la del nebulizador de chorro LC Plus, como se muestra a continuación, al aplicar un perfil de simulación de respiración en adultos. El diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) fue de 4,8 ± 0,4 µm (n=16) para eFlow Rapid y de 4,6 ± 0,4 µm (n=12) para LC Plus. La desviación estándar geométrica (GSD) fue de 1,80 ± 0,11 para eFlow Rapid y de 2,14 ± 0,04 para LC Plus. La velocidad de entrega del fármaco fue de 380 ± 60 µg/min (n=88) para eFlow Rapid y de 93 ± 16 µg/min (n=40) para LC Plus. La cantidad total de fármaco entregado fue de 567 ± 62 µg para eFlow Rapid y de 570 ± 80 µg para LC Plus. El nebulizador Pari eFlow Rapid debe utilizarse con los productos de limpieza Pari EasyCare, y la limpieza debe realizarse cada siete ciclos de nebulización (un ciclo se define como la nebulización de una ampolla de Pulmozyme**®**, seguida de limpieza y desinfección según las instrucciones de uso del sistema nebulizador PARI eFlow Rapid). El uso del nebulizador eFlow Rapid sin los productos de limpieza EasyCare puede provocar una reducción y variabilidad en la entrega de la dosis.
• Los nebulizadores ultrasónicos pueden no ser adecuados para la administración de Pulmozyme**®**, ya que podrían inactivar el medicamento o presentar características inaceptables de entrega del aerosol.

Debe seguirse la instrucción del fabricante sobre el uso y mantenimiento del nebulizador y el compresor.

Niños.

Se ha establecido la seguridad y eficacia de Pulmozyme**®** en niños a partir de 5 años de edad (véase la sección «Reacciones adversas»). La seguridad de Pulmozyme**®, administrado por inhalación en dosis de 2,5 mg, se ha estudiado con aplicación diaria durante 2 semanas en 65 pacientes con fibrosis quística de entre 3 meses y < 5 años de edad (véase la sección «Reacciones adversas»). Aunque los datos de estudios clínicos sobre el uso en niños menores de 5 años son limitados, se debe considerar la posibilidad de administrar Pulmozyme®** a niños con fibrosis quística que podrían obtener beneficios potenciales en la función pulmonar, o a niños con riesgo de desarrollar infecciones respiratorias.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación con Pulmozyme**®** no han sido identificados.

Durante estudios clínicos, pacientes con fibrosis quística recibieron por inhalación hasta 20 mg de Pulmozyme**®** dos veces al día (una dosis 16 veces superior a la dosis diaria recomendada) durante 6 días, y 10 mg dos veces al día (una dosis 8 veces superior a la dosis diaria recomendada) según un esquema intermitente (2 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de interrupción) durante 168 días. Seis pacientes adultos sin fibrosis quística recibieron una dosis única de dornasa alfa por vía intravenosa de 125 µg/kg, seguida de dornasa alfa por vía subcutánea de 125 µg/kg a los 7 días, durante dos períodos consecutivos de 5 días. En estos casos, no se detectaron anticuerpos neutralizantes contra dornasa alfa ni cambios en los anticuerpos contra el ADN bicatenario en suero. Todas las dosis indicadas fueron bien toleradas.

No se ha observado toxicidad sistémica con Pulmozyme**®**, y su aparición no se espera debido a la escasa absorción y al corto período de semivida de eliminación de la dornasa alfa. Por lo tanto, es poco probable la necesidad de tratamiento sistémico en caso de sobredosificación (véase la sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Experiencia obtenida en estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones bastante diferentes, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia en estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar la frecuencia de reacciones adversas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al medicamento Pulmozyme® en 902 pacientes con administración diaria durante un período de 2 semanas y una o dos veces al día durante 6 meses. El medicamento Pulmozyme**®** fue estudiado en ensayos controlados con placebo y estudios no controlados (n=804 y n=98). En los estudios controlados con placebo participaron pacientes con una capacidad vital forzada ≥ 40 % del valor predicho (n=643) o con enfermedad pulmonar más avanzada con una capacidad vital forzada < 40 % del valor predicho (n=161). La población de pacientes en el estudio no controlado incluyó a 98 niños de 3 meses a 10 años de edad con fibrosis quística. Más de la mitad de los pacientes recibieron Pulmozyme**®** a una dosis de 2,5 mg por inhalación una vez al día (n=581); el resto de los pacientes (n=321) recibieron Pulmozyme**®** a una dosis de 2,5 mg por inhalación dos veces al día.

Estudios controlados con placebo

El estudio 1 fue un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo que incluyó pacientes con una capacidad vital forzada ≥ 40 % del valor predicho. En este estudio, más de 600 pacientes recibieron Pulmozyme**®** una o dos veces al día durante 6 meses. La reacción adversa más frecuente (diferencia de riesgo ≥ 5 %) fue el cambio en la voz. La frecuencia de los eventos adversos más comunes fue similar en los pacientes que recibieron Pulmozyme**®** y en aquellos que recibieron placebo, lo que probablemente refleja las consecuencias de la enfermedad pulmonar subyacente. En la mayoría de los casos, las reacciones observadas fueron de leve intensidad, transitorias y no requirieron cambios en la dosis. En algunos pacientes, las reacciones adversas llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Pulmozyme**®. La frecuencia de interrupción fue similar entre el grupo placebo (2 %) y el grupo que recibió Pulmozyme®** (3 %).

El estudio 2 fue un ensayo aleatorizado y controlado con placebo que incluyó pacientes con enfermedad pulmonar más avanzada (capacidad vital forzada < 40 % del valor predicho), que recibieron tratamiento durante 12 semanas. En este estudio, el perfil de seguridad de Pulmozyme**®** fue similar al observado en pacientes con enfermedad pulmonar menos avanzada (capacidad vital forzada ≥ 40 % del valor predicho).

Las reacciones adversas durante el tratamiento con Pulmozyme**®** son raras (< 1/1000), en su mayoría de intensidad leve, de carácter transitorio y no requieren ajuste de la dosis.

Trastornos oculares: conjuntivitis.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: disfonía, disnea, faringitis, laringitis, rinitis (de etiología no infecciosa).

Trastornos gastrointestinales: dispepsia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, urticaria.

Trastornos generales: dolor en el pecho (pleurítico/no cardíaco), fiebre.

Estudios: disminución de los parámetros de función pulmonar.

La tasa de mortalidad en los estudios controlados fue similar entre los pacientes que recibieron placebo y aquellos que recibieron Pulmozyme**®**. Las causas de muerte indicaron progresión de la fibrosis quística e incluyeron disnea, paro cardíaco, paro cardiorrespiratorio, cor pulmonale, insuficiencia cardíaca, hemoptisis masiva, neumonía, neumotórax e insuficiencia respiratoria.

Estudio no controlado

Estudio 3. La seguridad de Pulmozyme**®**, administrado mediante inhalación de 2,5 mg, fue evaluada con administración diaria durante 2 semanas en 98 pacientes con fibrosis quística de entre 3 meses y 10 años de edad (65 pacientes de entre 3 meses y < 5 años, 33 pacientes de entre 5 y ≤ 10 años). Se utilizó el nebulizador PARI BABY™ de uso múltiple (con máscara facial en lugar de boquilla) en pacientes que no podían inhalar o exhalar por la boca durante todo el período de tratamiento (54/65, 83 % de los pacientes más jóvenes y 2/33, 6 % de los pacientes mayores). En general, el perfil de reacciones adversas fue similar al observado en los estudios controlados con placebo. El número de pacientes con tos fue mayor en el grupo más joven en comparación con el grupo mayor (29/65, 45 % frente a 10/33, 30 %), y también se notificó tos de intensidad moderada o grave en un mayor número de pacientes (24/65, 37 % frente a 6/33, 18 %). El número de pacientes con rinitis fue mayor en el grupo más joven en comparación con el grupo mayor (23/65, 35 % frente a 9/33, 27 %), al igual que el número de pacientes con erupción cutánea (4/65, 6 % frente a 0/33).

Reacciones alérgicas

No se han notificado casos de anafilaxia asociados al uso de Pulmozyme**®. Se observaron urticaria de intensidad leve a moderada y erupciones cutáneas leves, que fueron transitorias. En todos los estudios, un pequeño porcentaje (en promedio del 2–4 %) de pacientes que recibieron Pulmozyme®** desarrollaron anticuerpos contra el medicamento en suero. Ninguno de estos pacientes desarrolló anafilaxia. La relevancia clínica de la presencia de anticuerpos contra Pulmozyme**®** en suero es desconocida.

Los pacientes que experimentan eventos adversos que coinciden con los síntomas de la fibrosis quística pueden, por lo general, continuar de forma segura con el tratamiento con Pulmozyme**®, lo que se confirma por el alto porcentaje de pacientes que completaron los estudios clínicos con Pulmozyme®**.

En los estudios clínicos, los eventos adversos que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con dornasa alfa se observaron en un número muy reducido de pacientes, y la frecuencia de interrupción del tratamiento fue similar con el uso de placebo (2 %) y dornasa alfa (3 %).

Después del inicio del tratamiento con dornasa alfa, al igual que con cualquier aerosol, la función pulmonar puede disminuir ligeramente y la expectoración de esputo puede aumentar.

Se han detectado anticuerpos contra dornasa alfa en menos del 5 % de los pacientes, pero en ninguno de estos pacientes pertenecieron a la clase IgE. Se observó mejoría en los parámetros de función pulmonar incluso después de la aparición de anticuerpos contra dornasa alfa.

Experiencia poscomercialización

Los informes espontáneos poscomercialización y los datos prospectivos recopilados en estudios observacionales sobre seguridad confirman que el perfil de seguridad es coherente con el observado en los estudios clínicos.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar en un lugar protegido de la luz a una temperatura entre 2 y 8 °C. Una exposición breve y única a temperaturas elevadas (hasta 30 °C durante ≤ 24 horas) no afecta la estabilidad del medicamento.

Incompatibilidades.

Pulmozyme**®** es una solución acuosa sin propiedades tampón y no debe diluirse ni mezclarse con otros medicamentos o soluciones en el recipiente del nebulizador. La mezcla de esta solución puede provocar cambios estructurales y/o funcionales no deseados en Pulmozyme**®** o en otro componente de la mezcla.

Envase.

2,5 ml del medicamento en ampollas plásticas incoloras fabricadas por termoformado. 6 ampollas en un contenedor protector de lámina de aluminio multicapa.

1 contenedor en un envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza