Pulmozyme®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego Pulmozyme® (Pulmozyme®)

Skład:

substancja czynna: dornaza alfa;

1 ampułka (2,5 ml) roztworu do inhalacji zawiera dornazy alfa 2,5 mg;

substancje pomocnicze: sodu chlorek; wapnia chlorek, dwuwodny; woda do wstrzykiwań.

1. 1 mg dornazy alfa odpowiada 1000 j.m.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki mukolityczne. Dornaza alfa (deoksyrybonukleaza).

Kod ATC R05C B13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Rekombinacyjna ludzka DNaza (dornaza alfa) – produkt inżynierii genetycznej, będący wersją naturalnego enzymu człowieka, który rozszczepia pozakomórkowe DNA.

Nakładanie się lepkiego, ropnego sekretu w drogach oddechowych prowadzi do zaburzeń funkcji oddychania zewnętrznego oraz nasilenia procesu infekcyjnego. Ropny sekret zawiera bardzo wysokie stężenia pozakomórkowego DNA – lepkiego polianionu, który uwalnia się zniszczonych leukocytów i gromadzi się w odpowiedzi na infekcję. In vitro doranaza alfa hydrolizuje DNA w plwocinie i istotnie zmniejsza lepkość plwociny u pacjentów z mukowiscydozą.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Badania stosowania inhalacyjnego u szczurów i naczelnych wykazały niski procent wchłaniania systemowego dornazę alfa: <15 % u szczurów i <2 % u małp. Zgodnie z wynikami tych badań na zwierzętach, doranaza alfa stosowana pacjentom w postaci aerozolu inhalacyjnego wykazuje niską ekspozycję systemową. Wchłanianie dornazę alfa z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu u szczurów jest nieznaczne. W normalnych warunkach DNaza występuje w surowicy krwi człowieka. Inhalacja dornazę alfa w dawkach do 40 mg przez okres do 6 dni nie prowadziła do istotnego wzrostu stężenia DNazy w surowicy krwi w porównaniu z normalnymi poziomami endogennymi. Stężenie DNazy w surowicy nie przekraczało 10 ng/ml. Po podaniu dornazę alfa w dawce 2500 j.m. (2,5 mg) dwa razy dziennie przez 24 tygodnie średnie stężenia surowicze DNazy nie różniły się od wartości średnich przed leczeniem (3,5 ± 0,1 ng/ml), co wskazuje na niewielkie wchłanianie systemowe lub niewielką kumulację.

Rozkład.

Badania u szczurów i małp wykazały, że po podaniu dożylnym doranaza alfa szybko eliminowana jest z surowicy krwi. Początkowa objętość rozkładu była podobna do objętości surowicy w tych badaniach.

U pacjentów z mukowiscydozą średnie stężenie dornazę alfa w plwocinie 15 minut po inhalacji 2500 j.m. (2,5 mg) wynosi około 3 μg/ml. Po inhalacji stężenie dornazę alfa w surowicy krwi szybko maleje.

Metabolizm.

Oczekuje się, że doranaza alfa metabolizowana jest przez proteazy obecne w płynach biologicznych.

Wydalanie.

Badania u szczurów i małp wykazały, że po podaniu dożylnym rekombinacyjna ludzka DNaza szybko eliminowana jest z surowicy krwi. Badania podania dożylnego u ludzi wskazują, że okres półtrwania z surowicy krwi wynosi 3–4 godziny.

Badania u szczurów wskazują, że po podaniu w postaci aerozolu okres półtrwania dornazę alfa w płucach wynosi 11 godzin. Stężenie DNazy w plwocinie spada poniżej połowy wartości obserwowanej bezpośrednio po podaniu w ciągu 2 godzin, jednak wpływ na właściwości reologiczne plwociny utrzymuje się przez 12 godzin.

Dzieci.

Preparat Pulmozyme® podawano w dawce 2,5 mg drogą inhalacyjną raz dziennie przez 2 tygodnie 98 dzieciom w wieku od 3 miesięcy do 9 lat (65 dzieci w wieku od 3 miesięcy do <5 lat, 33 dzieci w wieku od 5 do 9 lat). W ciągu 90 minut po podaniu pierwszej dawki pobierano płukankę oskrzelowo-pęcherzykową. Nielotny nebulizer wielokrotnego użytku Pari Baby (z maską do inhalacji zamiast dyszy) stosowano u pacjentów, którzy nie byli w stanie wykazać zdolności do wdychania i wydychania przez usta przez cały okres leczenia (54/65 (83 %) pacjentów z młodszej grupy wiekowej i 2/33 (6 %) pacjentów z starszej grupy wiekowej). Stężenia DNazy o dużym zakresie zmienności (od 0,007 do 1,8 μg/ml) wykryto u wszystkich dzieci w płucankach oskrzelowo-pęcherzykowych. Średnio po 14 dniach inhalacji stężenia DNazy (średnie ± odchylenia standardowe) w surowicy krwi wzrosły o 1,1 ± 1,6 ng/ml w grupie dzieci w wieku od 3 miesięcy do <5 lat oraz o 0,8 ± 1,2 ng/ml w grupie dzieci w wieku od 5 do 9 lat. Częstotliwość występowania gorączki była wyższa u dzieci z młodszej grupy wiekowej w porównaniu z dziećmi z grupy starszej (41 % i 24 % odpowiednio). Gorączka jest znanym powikłaniem bronchoskopii.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów w wieku od 5 lat z mukowiscydozą, u których wartość przewidywanej pojemności życiowej płuc (FVC) przekracza 40% wartości przewidywanej, w celu poprawy funkcji płuc.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na dornazę alfa lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Preparat Pulmozyme® można skutecznie i bezpiecznie stosować łącznie ze standardowymi lekami stosowanymi w leczeniu mukowiscydozy, takimi jak antybiotyki, leki rozkurczowe oskrzeli, enzymy trzustkowe, witaminy, kortykosteroidy wziewne i doustne oraz leki przeciwbólowe.

Charakterystyka stosowania.

W celu zapewnienia lepszego śledzenia leku Pulmozyme® wprowadzona dornaza alfa, nazwa handlowa i numer serii powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji medycznej pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dornazy alfa u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój embrionalno-płodowy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu dornazy alfa kobietom w ciąży.

Karmienie piersią

Przy stosowaniu dornazy alfa zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania obserwuje się minimalną absorpcję ogólnoustrojową leku. W związku z tym nie oczekuje się występowania mierzalnych stężeń dornazy alfa w mleku matki. Niemniej należy zachować ostrożność przy przepisywaniu dornazy alfa kobietom karmiącym piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Pulmozyme® nie ma żadnego lub ma pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

2,5 mg deoksyrybonukleazy (odpowiadające zawartości 1 ampułki – 2,5 ml roztworu nierozcieńczonego, 2500 j.m.) stosuje się inhalacyjnie 1 raz na dobę za pomocą systemu nebulizatorowego.

U niektórych pacjentów powyżej 21. roku życia lepszy efekt terapeutyczny można osiągnąć stosując dobową dawkę leku 2 razy na dobę.

U większości pacjentów optymalny efekt osiąga się przy stałym, codziennym stosowaniu leku Pulmozyme®. Badania, w których lek Pulmozyme® stosowano w sposób przerywany, wykazują, że po zakończeniu terapii poprawa funkcji płuc znika. Dlatego pacjentom należy zalecać codzienne stosowanie leku bez przerw.

Pacjenci powinni kontynuować regularne, kompleksowe leczenie, w tym standardową fizjoterapię klatki piersiowej.

Podczas zaostrzenia infekcji dróg oddechowych stosowanie leku Pulmozyme® można kontynuować bez ryzyka dla pacjenta.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie zostały ustalone u pacjentów z FEV1 poniżej 40% wartości przewidywanej.

Instrukcja postępowania z lekiem

Zawartość jednej ampułki leku Pulmozyme® 2,5 mg (2500 j.m.) do jednorazowego stosowania, stanowiąca sterylny roztwór do inhalacji, należy stosować inhalacyjnie 1 raz na dobę, stosując nebulizator.

Nie należy mieszać leku Pulmozyme® z innymi lekami lub roztworami w nebulizatorze (patrz sekcja „Niezgodność”).

• Zawartość jednej ampułki należy przelać do zbiornika nebulizatora typu Pari TurboBOY N, składającego się z nebulizatora Pari LC Plus i kompresora Pari Turbo Boy N.

Pacjenci, którzy nie mogą oddychać ustami przez cały czas trwania inhalacji przez nebulizator, mogą korzystać z nebulizatora Pari JuniorBOY N, składającego się z Pari LC Plus Junior, w tym nebulizatora Pari LC Plus, maski twarzowej Pari BABY oraz kompresora odpowiedniego do stosowania u dzieci.

• Lek Pulmozyme® można stosować razem ze strumieniowym nebulizatorem/kompresorem, np. Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, indywidualnym Respirgard/Pulmo-Aide lub AcornII/Pulmo-Aide.
• Lek Pulmozyme® można również stosować razem z wielokrotnego użytku strumieniowym nebulizatorem/kompresorem, np. Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy lub Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 lub MobilAire albo Porta-Neb.
• Można stosować elektroniczny, wibracyjny membranowy nebulizator ogólnego przeznaczenia Pari eFlow Rapid. Wykazano zgodność między elektronicznym nebulizatorem eFlow Rapid a strumieniowym nebulizatorem LC Plus in vitro i in vivo. Średni rozkład wielkości kropelek aerozolu nebulizatora eFlow Rapid jest porównywalny z takim strumieniowego nebulizatora LC Plus, co pokazano poniżej, przy zastosowaniu profilu symulacji oddychania u dorosłych. Masa-mediana średnica aerodynamiczna (MMAD) wynosiła 4,8 ± 0,4 μm (n=16) dla eFlow Rapid i 4,6 ± 0,4 μm (n=12) dla LC Plus. Geometryczne odchylenie standardowe (GSD) wynosiło 1,80 ± 0,11 dla eFlow Rapid i 2,14 ± 0,04 dla LC Plus. Szybkość dostarczania leku wynosiła 380 ± 60 μg/min (n=88) dla eFlow Rapid i 93 ± 16 μg/min (n=40) dla LC Plus. Całkowita ilość dostarczonego leku wynosiła 567 ± 62 μg dla eFlow Rapid i 570 ± 80 μg dla LC Plus. Nebulizator Pari eFlow Rapid należy stosować z środkami do czyszczenia Pari EasyCare, a czyszczenie należy wykonywać co siódmy cykl rozpylania (cykl określony jako rozpylenie zawartości jednej ampułki leku Pulmozyme® z następującym czyszczeniem i dezynfekcją zgodnie z instrukcją użytkowania systemu nebulizatorowego PARI eFlow Rapid). Stosowanie nebulizatora eFlow Rapid bez środków do czyszczenia EasyCare może prowadzić do obniżenia i zmienności dawkowania.
• Ultradźwiękowe nebulizatory mogą być nieodpowiednie do podania leku Pulmozyme®, ponieważ mogą inaktywować lek Pulmozyme® lub mieć niedopuszczalne właściwości dostarczania aerozolu.

Należy przestrzegać instrukcji producenta dotyczącego użytkowania i konserwacji nebulizatora i kompresora.

Dzieci.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność leku Pulmozyme® u dzieci od 5. roku życia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Badano bezpieczeństwo leku Pulmozyme® w dawce 2,5 mg w formie inhalacji, stosowanej codziennie przez 2 tygodnie u 65 pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 3 miesięcy do < 5 lat (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Choć dane z badań klinicznych dotyczące stosowania u dzieci poniżej 5. roku życia są ograniczone, należy rozważyć możliwość stosowania leku Pulmozyme® u dzieci z mukowiscydozą, które mogą mieć potencjalną korzyść dla funkcji płuc, lub u dzieci z ryzykiem rozwoju infekcji dróg oddechowych.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania leku Pulmozyme® nie zostały ustalone.

Podczas badań klinicznych pacjenci z mukowiscydozą otrzymywali inhalacyjnie do 20 mg leku Pulmozyme® 2 razy na dobę (dawka 16-krotnie przekraczająca zalecaną dawkę dobową) przez 6 dni oraz 10 mg 2 razy na dobę (dawka 8-krotnie przekraczająca zalecaną dawkę dobową) według schematu przerywanego (2 tygodnie przyjmowania, 2 tygodnie przerwy) przez 168 dni. 6 dorosłych pacjentów bez mukowiscydozy otrzymało jednorazowo dornazę alfa w sposób dożylny w dawce 125 μg/kg, a następnie dornazę alfa podskórnie w dawce 125 μg/kg po 7 dniach, przez dwa kolejne 5-dniowe okresy. W tym czasie nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko dornazie alfa ani żadnych zmian przeciwciał przeciwko dwuniciowej DNA w surowicy krwi. Wszystkie wymienione dawki były dobrze tolerowane.

Nie obserwowano toksyczności ogólnoustrojowej leku Pulmozyme® i jej wystąpienie nie jest oczekiwane ze względu na niewielkie wchłanianie i krótki okres półtrwania dornazy alfa. W związku z tym potrzeba leczenia ogólnoustrojowego przy przedawkowaniu jest mało prawdopodobna (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Działania niepożądane.

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku, a także może nie odzwierciedlać częstości działań niepożądanych obserwowanych w praktyce.

Poniżej opisane dane odzwierciedlają ekspozycję na lek Pulmozyme® u 902 pacjentów przy stosowaniu codziennym przez okres od 2 tygodni oraz jednorazowym lub dwukrotnym dziennie przez 6 miesięcy. Lek Pulmozyme**®** badano w randomizowanych, placebo-kontrolowanych i niemiarodajnych badaniach (n=804 i n=98). W badaniach placebo-kontrolowanych uczestniczyli pacjenci z przewidywaną pojemnością życiową płuc ≥ 40 % wartości przewidywanej (n=643) lub z bardziej zaawansowaną chorobą płuc z przewidywaną pojemnością życiową płuc < 40 % wartości przewidywanej (n=161). Grupa pacjentów w badaniu niemiarodajnym obejmowała 98 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 10 lat z mukowiscydozą. Ponad połowa pacjentów otrzymywała Pulmozyme**®** w dawce 2,5 mg przez inhalację raz na dobę (n=581), pozostali pacjenci (n=321) otrzymywali Pulmozyme**®** w dawce 2,5 mg przez inhalację dwa razy na dobę.

Badania placebo-kontrolowane

Badanie 1 było randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z przewidywaną pojemnością życiową płuc ≥ 40 % wartości przewidywanej. W tym badaniu ponad 600 pacjentów otrzymywało Pulmozyme**®** raz lub dwa razy dziennie przez 6 miesięcy. Najczęstszym działaniem niepożądany (różnica ryzyka ≥ 5 %) była zmiana zabarwienia głosu. Częstość występowania najczęstszych działań niepożądanych była podobna u pacjentów otrzymujących Pulmozyme**®** i u pacjentów otrzymujących placebo, co najprawdopodobniej odzwierciedla następstwa podstawowej choroby płuc. W większości przypadków działania niepożądane były łagodne, przejściowe i nie wymagały zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów działania niepożądane prowadziły do całkowitego odstawienia leku Pulmozyme**®. Częstość odstawienia leczenia była podobna w grupie placebo (2 %) i w grupie leku Pulmozyme®** (3 %).

Badanie 2 było randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą płuc (przewidywana pojemność życiowa płuc < 40 % wartości przewidywanej), którzy otrzymywali leczenie przez 12 tygodni. W tym badaniu profil bezpieczeństwa leku Pulmozyme**®** był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą płuc (przewidywana pojemność życiowa płuc ≥ 40 % wartości przewidywanej).

Działania niepożądane związane z leczeniem lekiem Pulmozyme**®** występują rzadko (< 1/1000), w większości przypadków są łagodne, przejściowe i nie wymagają korekty dawki.

Zaburzenia ze strony oczu: zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: dysfonii, duszność, zapalenie gardła, zapalenie krtani, nieinfekcyjne zapalenie nosa.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: dyspepsja.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej (płucny/niekardiologiczny), gorączka.

Badania: obniżenie parametrów funkcji oddechowej.

Wskaźnik śmiertelności w kontrolowanych badaniach był podobny u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów otrzymujących Pulmozyme**®**. Przyczyny śmierci wskazywały na postępowanie mukowiscydozy i obejmowały duszność, zatrzymanie krążenia, zatrzymanie krążenia i oddychania, serce płucne, niewydolność serca, masowe krwawienie z dróg oddechowych, zapalenie płuc, napięciowe zapalenie opłucnej i niewydolność oddechową.

Badanie niemiarodajne

Badanie 3. Bezpieczeństwo leku Pulmozyme**®**, inhalacja 2,5 mg, badano przy codziennym stosowaniu przez 2 tygodnie u 98 pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 3 miesięcy do 10 lat (65 osób w wieku od 3 miesięcy do < 5 lat, 33 osoby w wieku od 5 do ≤ 10 lat). Do inhalacji używano wielokrotnego użytku nebulizera PARI BABY™ (z maską twarzową zamiast ustnika) u pacjentów, którzy nie byli w stanie wykonać wdechu lub wydechu ustami przez cały okres leczenia (54/65, 83 % pacjentów młodszej grupy wiekowej i 2/33, 6 % pacjentów starszej grupy wiekowej). Ogólnie charakter działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w badaniach placebo-kontrolowanych. Liczba pacjentów, u których zgłaszano kaszel, była większa w grupie młodszej niż w grupie starszej (29/65, 45 % w porównaniu z 10/33, 30 %), a także więcej pacjentów zgłaszało kaszel o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (24/65, 37 % w porównaniu z 6/33, 18 %). Liczba pacjentów, u których zgłaszano nieinfekcyjne zapalenie nosa, była większa w grupie młodszej niż w grupie starszej (23/65, 35 % w porównaniu z 9/33, 27 %), a także więcej pacjentów zgłaszało wysypkę (4/65, 6 % w porównaniu z 0/33).

Reakcje alergiczne

Nie odnotowano przypadków anafilaksji związanych ze stosowaniem leku Pulmozyme**®. Obserwowano pokrzywkę od łagodnego do umiarkowanego nasilenia oraz łagodne wysypki skórne, które miały charakter przejściowy. W trakcie wszystkich badań u niewielkiego odsetka (średnio 2–4 %) pacjentów otrzymujących Pulmozyme®** w surowicy krwi pojawiły się przeciwciała przeciwko lekowi Pulmozyme**®. U żadnego z tych pacjentów nie rozwinęła się anafilaksja. Kliniczne znaczenie obecności przeciwciał przeciwko lekowi Pulmozyme®** w surowicy krwi jest nieznane.

Pacjenci, u których występują niepożądane zjawiska zgodne z objawami mukowiscydozy, mogą zazwyczaj bezpiecznie kontynuować stosowanie leku Pulmozyme**®, co potwierdza wysoki odsetek pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniach klinicznych leku Pulmozyme®**.

W badaniach klinicznych działania niepożądane prowadzące do całkowitego przerwania leczenia dornazą alfa obserwowano u bardzo małej liczby chorych, a częstość przerwania terapii była podobna przy stosowaniu placebo (2 %) i dornazy alfa (3 %).

Po rozpoczęciu terapii dornazą alfa, tak jak każdego aerozolu, funkcja płuc może nieco zmniejszyć się, a odkrztuszanie może zwiększyć się.

Przeciwciała przeciwko dornazie alfa wykryto u mniej niż 5 % chorych, jednak u żadnego z tych pacjentów nie należały one do klasy IgE. Poprawa parametrów funkcji płuc była obserwowana nawet po pojawieniu się przeciwciał przeciwko dornazie alfa.

Doświadczenie pozarejestrowe

Samorzutne doniesienia pozarejestrowe oraz dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane prospektywnie w badaniach obserwacyjnych potwierdzają, że profil bezpieczeństwa odpowiada temu obserwowanemu w badaniach klinicznych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze od 2 do 8 °C. Jednorazowe krótkotrwałe działanie podwyższonej temperatury (przez ≤ 24 godziny do 30 °C) nie wpływa na stabilność leku.

Niezgodność.

Lek Pulmozyme**®** jest wodnym roztworem bez właściwości buforowych i nie powinien być rozcieńczany ani mieszany z innymi lekami lub roztworami w pojemniku nebulizera. Mieszanie tego roztworu może prowadzić do niepożądanych zmian strukturalnych i/lub funkcjonalnych leku Pulmozyme**®** lub innego składnika mieszaniny.

Opakowanie.

Po 2,5 ml leku w bezbarwnych plastikowych ampułkach, wykonanych metodą termoformowania. 6 ampułek w ochronnym pojemniku z wielowarstwowej folii aluminiowej.

1 pojemnik w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria