Прогинова

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРОГИНОВА (PROGYNOVA®)

Состав:

действующее вещество: эстрадиола валерат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2 мг эстрадиола валерата;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К25; тальк; магния стеарат;

сахарная оболочка таблетки: сахароза, повидон К90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, воск полиэтиленгликолевый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — синтетический эстрадиол (17β-синтезированный эстрадиол) — химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Препарат Прогинова следует применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ минимизирует симптомы дефицита эстрадиола у женщин после наступления менопаузы.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После перорального приема эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эфир стероида расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Одновременно эстрадиол значительно метаболизируется, например, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Только около 3 % эстрадиола становится биодоступным после перорального приема эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови (около 30 пг/мл) достигается через 4–9 часов после приема таблетки. В течение суток после приема таблетки уровень эстрадиола в плазме крови снижается до концентрации, составляющей около 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином неспецифическим образом и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), специфическим образом. В виде свободного стероида циркулирует только 1–1,5 % эстрадиола, 30–40 % связано с ГСПС.

Объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфирной группы от экзогенно введенного эстрадиола валерата его дальнейший метаболизм происходит по схеме биопревращения эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также и вне её, например, в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях. Процессы метаболизма включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатов и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, которые значительно менее активны или не обладают эстрогенной активностью.

Выведение из организма

После однократного внутривенного введения скорость общего клиренса эстрадиола из плазмы крови является весьма вариабельной и составляет от 10 до 30 мл/мин/кг. Часть метаболитов эстрадиола выводится с желчью и проходит так называемую энтерогепатическую циркуляцию. Эстрадиол и его метаболиты экскретируются с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

При многократном приеме наблюдаются приблизительно вдвое более высокие уровни эстрадиола в плазме крови по сравнению с однократным применением. Минимальная концентрация эстрадиола составляет 30 пг/мл, максимальная — 60 пг/мл. Эстроны, менее эстрогенные метаболиты, достигают в 8 раз более высокой концентрации в плазме крови, а сульфаты эстронов — в 150 раз более высокой. Через 2 или 3 дня после прекращения лечения концентрация эстрадиола и эстрона возвращается к исходным показателям.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Рак молочной железы, диагностированный в настоящее время, в анамнезе или подозрение на него.

Злокачественные опухоли, зависящие от эстрогенов, или подозрение на них (например, рак эндометрия).

Генитальное кровотечение неясной этиологии.

Неизлеченная гиперплазия эндометрия.

Венозные тромбоэмболические события (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии), наблюдающиеся в настоящее время или возникавшие в прошлом.

Артериальные тромбоэмболические события (например, стенокардия, инфаркт миокарда), наблюдающиеся в настоящее время или возникавшие в прошлом.

Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина).

Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.

Острые заболевания печени или наличие таких заболеваний в анамнезе (пока показатели функции печени не вернутся к норме).

Тяжелые заболевания печени.

Порфирия.

Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.

Тяжелая гипертриглицеридемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при одновременном применении других веществ, повышающих активность метаболизирующих ферментов печени (цитохром Р450). К этим веществам относятся противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон), противомикробные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц), гризеофульвин, мепробамат и препараты фенилбутазона. Максимальная индукция ферментов может не проявляться в течение 2–3 недель, но затем может стать стойкой и продолжаться не менее 4 недель после прекращения медикаментозной терапии.

При одновременном применении со стероидными гормонами ритонавир и нелфинавир обладают свойством стимулировать ферменты, хотя известны как сильные ингибиторы ферментов.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и вызвать изменения в периодичности менструальных кровотечений.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, например, азольные противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогенов.

Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина на фоне сниженной способности печени выводить циклоспорин возможно увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

При одновременном применении половых гормонов ингибиторы ВИЧ-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы ВГС (вирус гепатита С) могут влиять на концентрацию эстрогенов в плазме. В некоторых случаях совокупный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Таким образом, при одновременном назначении препаратов ВИЧ/ВГС необходимо ознакомиться с информацией об их применении с целью предотвращения потенциальных взаимодействий.

В результате изменений кишечной микрофлоры после одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков (например, ампициллина или тетрациклина) было выявлено снижение концентрации действующего вещества, а следовательно, и эффективности препарата Прогинова. Сообщалось о более частых случаях межменструальных кровотечений.

Вещества, которые в значительной степени образуют конъюгаты при прохождении через желудочно-кишечный тракт (например, парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации при абсорбции.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе и реакцию на инсулин.

Употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований комбинаций препаратов для лечения гепатита C (Hepacivirus C (HCV)), включающих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось также у женщин, применявших содержащие этинилэстрадиол препараты, такие как КГК, во время лечения комбинациями глекапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

У женщин, применявших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, вместе с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с рибавирином или без него, частота повышения уровня АЛТ была сопоставима с таковой у пациенток, не получавших эстрогены. Однако из-за ограниченного количества пациенток, принимавших другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств:

• омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него;
• глекапревир/пирбентрасвир;
• софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования.

Применение половых стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, глобулинов, связывающих гормоны, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза.

Особенности применения.

ЗГТ следует применять только для лечения постменопаузальных нарушений, оказывающих негативное влияние на качество жизни. Необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск для каждого случая терапии по меньшей мере 1 раз в год. ЗГТ следует проводить только в том случае, когда польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо тщательно изучить анамнез пациентки (в том числе и семейный анамнез) и провести физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез), учитывая противопоказания, предостережения, и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины и включать, в частности, маммографию. Женщины должны быть проинформированы о необходимости обращать внимание на возможные изменения в молочных железах и при их наличии немедленно сообщать своему врачу.

Если пациентка страдает пролактиномой, необходимо проводить регулярное медицинское обследование через короткие промежутки времени (включая регулярное измерение уровня пролактина).

Ситуации, требующие наблюдения

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентки, у которой в анамнезе или в настоящее время имеется одно из нижеперечисленных заболеваний или указанные состояния существовали/усугублялись во время беременности или предыдущей гормональной терапии (в том числе препаратом Прогинова):

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• тромбоэмболии в анамнезе или наличие соответствующих факторов риска (см. ниже);
• факторы риска по эстрогензависимым опухолям (например, рак молочной железы I степени у пациентки);
• артериальная гипертензия;
• диабет (сахарный диабет) с поражением/без поражения сосудов;
• желчнокаменная болезнь;
• расстройства печени (в т.ч. аденома печени);
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз;
• синдром Дабина–Джонсона или Ротора;
• серповидноклеточная анемия;
• идиопатическая желтуха беременных и тяжелое течение зуда беременных в анамнезе;
• тяжелое ожирение;
• малая хорея;
• наследственный ангионевротический отек.

Состояния, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение должно быть прекращено при появлении противопоказания, а также в следующих случаях:

• развитие желтухи или печеночной недостаточности;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся впервые во время беременности или при предыдущем применении половых стероидов;
• значительное повышение артериального давления;
• первое развитие головных болей мигренеподобного типа;
• частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;
• симптомы тромбоза или подозрение на них;
• нарушения четкости зрения и другие подобные расстройства;
• беременность.

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует учитывать у женщин, у которых одновременно присутствуют несколько факторов риска или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть выше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае неблагоприятной оценки соотношения польза/риск.

Гиперплазия эндометрия

Риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами (см. раздел «Побочные реакции»). Для снижения такого риска необходимо сочетать прием эстрогенов с прогестагенами у женщин, которым не проводили гистерэктомию (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

В течение первых месяцев лечения возможны слабые кровотечения или периодические кровянистые выделения.

При частых нерегулярных кровотечениях, которые являются длительными или повторяющимися:

• кровотечениях, появляющихся после курса лечения,
• кровотечениях, не прекращающихся после окончания лечения,

должна быть установлена их причина и проведена биопсия эндометрия с целью исключения злокачественного перерождения эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. Если гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов в качестве дополнения к заместительной терапии эстрогенами, особенно если выявлены остаточные явления эндометриоза.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышении риска рака молочной железы у женщин, применяющих комбинацию эстрогенов и прогестагенов или препараты, содержащие только эстрогены, что зависит от продолжительности применения ЗГТ.

Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которые применяли ЗГТ препаратами только с эстрогенами. Наблюдательные исследования, в основном, сообщают о небольшом увеличении риска диагностики рака молочной железы, который ниже, чем у пациентов, получающих комбинацию эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты большого мета-анализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем уменьшается, а время, необходимое для возвращения к базовому уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 и более лет.

В исследовании MWS относительный уровень риска рака молочной железы при ЗГТ конъюгированными эстрианными эстрогенами или эстрадиолом был выше при добавлении прогестагенов, при этом уровень риска не зависел от типа прогестагена и режима ЗГТ (непрерывный или последовательный прием прогестагена). Не было выявлено никаких указаний на различие в уровне риска в зависимости от различных способов применения.

В исследовании WHI при применении непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрианными эстрогенами с ацетатом медроксипрогестерона выявляли опухоли молочных желез, которые характеризовались большими размерами и более частым метастазированием в регионарные лимфатические узлы, чем в группе плацебо.

ЗГТ, в частности комбинированное лечение эстрогенами и прогестагенами, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ сопровождается незначительным повышением относительного риска венозной тромбоэмболии (ВТЕ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и эпидемиологических исследованиях было определено увеличение риска в 2–3 раза у женщин, проходивших курс лечения, по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам, на 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период приходится около 3 случаев ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет.

Соответственно, по такой оценке на 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, приходится от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет. Развитие ВТЕ более вероятно в течение первого года ЗГТ, чем в дальнейшем.

К известным факторам ВТЕ относятся:

• соответствующая семейная или личная склонность;
• ожирение (ИМТ > 30 кг/м²);
• системная красная волчанка (СКВ);
• пожилой возраст;
• большие хирургические вмешательства;
• длительная иммобилизация;
• беременность/послеродовой период;
• рак.

ЗГТ противопоказана, если тромбофилические расстройства выявлены у членов семьи и/или если расстройства являются тяжелыми (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация указанных расстройств). Для женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

На данный момент не существует консенсуса относительно потенциальной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ.

У пациенток, имеющих ВТЕ в анамнезе или выявленную склонность к развитию тромбозов (тромбофилию), существует повышенный риск ВТЕ. ЗГТ может повысить этот риск. Наличие высокой семейной, личной склонности к тромбоэмболиям или повторяющегося спонтанного прерывания беременности в анамнезе должно быть определено с целью исключения склонности к развитию тромбозов. До точной оценки факторов тромбофилии или до начала лечения антикоагулянтами ЗГТ таким пациенткам противопоказана. Для женщин, которые уже получали лечение антикоагулянтами, должно быть тщательно взвешено соотношение польза/риск ЗГТ.

Риск развития ВТЕ может временно повышаться вследствие длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Как и для всех пациентов в послеоперационном периоде, следует тщательно проводить профилактику ВТЕ. Если после оперативного вмешательства, в частности на органах брюшной полости или ортопедической операции на нижних конечностях, предполагается длительная иммобилизация, следует обеспечить возможность временного прекращения ЗГТ за 4–6 недель до запланированной операции. ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Если ВТЕ развивается после начала ЗГТ, прием лекарственного средства следует прекратить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о подозрении на появление возможных симптомов тромбоэмболии (таких как отек нижней конечности, сопровождающийся болью, внезапные боли в области грудной клетки, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

Результаты одного контролируемого рандомизированного клинического исследования не показали преимуществ для сердечно-сосудистой системы при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эстрианных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме. Результаты двух крупных клинических исследований (исследование WHI и HERS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин.

Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, используемых для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, но будет расти с возрастом.

Монотерапия эстрогенами

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогенами.

Острое нарушение мозгового кровообращения

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено повышение риска острых нарушений мозгового кровообращения (в качестве вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эстрианных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме.

По оценкам, на 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. На 1000 женщин, которые в течение 5 лет принимают комбинацию конъюгированных эстрианных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения составляет: в возрастной категории от 50 до 59 лет — от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет — от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Рак яичников

Длительное применение (не менее 5–10 лет) эстрогенов в качестве монотерапии при ЗГТ у женщин, перенесших гистерэктомию, согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям, связано с повышенным риском рака яичников. На данный момент нельзя установить, связано ли длительное применение комбинации эстрогенов/прогестинов как ЗГТ с другими рисками.

Другие состояния

Пациентки с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, нарушением всасывания глюкозы, галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы, не должны принимать препарат Прогинова.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме. За пациентками, имеющими функциональные сердечные или печеночные расстройства, следует осуществлять тщательный надзор. За пациентками с терминальной стадией почечной недостаточности также следует тщательно наблюдать, поскольку можно ожидать повышения концентрации действующего вещества препарата Прогинова в плазме крови.

Женщины с повышенным уровнем триглицеридов плазмы крови в анамнезе требуют особого наблюдения во время ЗГТ эстрогенами и эстрогенами/прогестинами, поскольку в рамках лечения эстрогенами при таких обстоятельствах были редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что спровоцировало развитие панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Это приводит к повышению общей концентрации гормонов щитовидной железы в плазме крови (определяются с помощью протеинсвязанного йода, уровня T4 (хроматографический или радиоиммунный анализ) или уровня T3 (радиоиммунный анализ)). Всасывание T3 снижается, что указывает на увеличение тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных T4 и T3 не изменяются. Концентрации других связывающих белков могут увеличиваться в плазме крови, например транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны, что, в свою очередь, приводит к росту концентрации циркулирующих кортикостероидов или половых гормонов. Концентрации других свободных и биологически активных гормонов остаются неизменными. Могут повышаться уровни других белков плазмы крови (ангиотензиноген/субстрат ренина, α1-антитрипсин, церулоплазмин).

Не существует бесспорных доказательств улучшения когнитивных свойств благодаря ЗГТ. Исследование WHI указывает на рост риска деменции у женщин, получающих ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эстрианных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме после 65 лет. Неизвестно, касаются ли эти риски также и более молодых женщин с постменопаузальным синдромом или связаны с другими препаратами ЗГТ.

У женщин, страдающих наследственным ангионевротическим отеком, прием эстрогенов может вызвать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

Лечение препаратом Прогинова не оказывает контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Женщинам со склонностью к хлоазме или с хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового излучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыводящей системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, входящих в состав Прогинова, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни кровотечению в брюшной полости.

Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышениях артериального давления у женщин, получавших ЗГТ, но клинически значимые повышения наблюдались редко. Однако если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильно высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с незначительными нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина–Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, получающим ЗГТ, не требуется. Но в течение ЗГТ необходим тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут возникать нежелательные проявления эстрогеновой стимуляции, например, аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения наблюдается повторное развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина).

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение от вирусного гепатита C (HCV) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) значительно чаще наблюдалось у пациенток, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК, во время лечения глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.

Женщины, использовавшие лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, например, эстрадиол, в комбинации с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиrom с рибавирином или без него, имели частоту повышения уровня АЛТ, подобную той, что наблюдалась у пациенток, не принимавших никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества пациенток, принимавших эти другие эстрогены, следует быть осторожными при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, глекапревир/пирентасвир, софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Если пациентка забеременела во время применения препарата Прогинова, следует немедленно прекратить лечение.

Большинство доступных на сегодняшний день эпидемиологических исследований, содержащих данные о случайном непреднамеренном воздействии на плод эстрогенов, не выявили тератогенного или токсичного воздействия указанных препаратов на плод.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не наблюдалось.

Способ применения и дозы.

Для начала, а также продолжения лечения постменопаузальных симптомов всегда следует назначать минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого срока (см. раздел «Особенности применения»).

В целом в начале лечения следует ежедневно принимать по 1 таблетке Прогинова.

Через 3 недели приёма необходимо сделать перерыв не менее чем на 1 неделю с целью предотвращения значительной гиперплазии эндометрия. Календарная блистерная упаковка препарата Прогинова, содержащая 21 таблетку, покрытую оболочкой, по 2 мг, облегчает пациенткам процесс лечения по указанной схеме. Такая упаковка обеспечивает регулярность приёма и помогает избежать передозировки.

Лечение женщин после гистерэктомии и женщин в постменопаузальном периоде можно начинать в любой день.

Пациенткам, которым не проводили гистерэктомию, лечение препаратом Прогинов следует комбинировать с приёмом монопрогестагена, показанного при данной клинической ситуации, в течение не менее 12–14 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла. Дозировка, характер и продолжительность лечения определяются в зависимости от способа применения прогестагена (см. раздел «Особенности применения»).

Для женщин с удалённой маткой добавление прогестагена не рекомендуется, за исключением случаев, когда диагностирован эндометриоз.

Если приём таблетки был пропущен, её не следует принимать дополнительно вместе со следующей таблеткой. Пропуск приёма таблетки повышает вероятность появления выделений или мажущих кровотечений.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. О применении женщинам в возрасте от 65 лет см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Прогинов у пациенток с нарушениями функции печени специально не изучалось. Применение препарата Прогинов противопоказано женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Прогинова у пациенток с нарушениями функции почек специально не изучалось. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы.

Способ применения и продолжительность приёма

Таблетки следует принимать целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости. Желательно принимать препарат в одно и то же время каждый день.

Продолжительность лечения определяет врач.

Дети.

Препарат не показан для применения детям и подросткам.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, ощущение сдавления в грудной клетке, вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Лечение: симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

В таблице 1 указаны побочные реакции по классам органов и систем MedDRA, о которых сообщалось при применении ЗГТ. Приведены термины MedDRA, наиболее точно описывающие соответствующие побочные реакции. Синонимы и схожие состояния не перечислены, однако должны учитываться.

Для определения частоты ПР выделены следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Дополнительную информацию см. в разделе: «Особенности применения» и в таблице 1.

Таблица 1

У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Также сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с лечением эстрогенами: нарушения толерантности к глюкозе, обострение порфирии, изменения настроения, хорея, инсульт, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, экзема, геморрагические высыпания, хлоазма (ограниченная гиперпигментация кожи), появление или обострение флебитов, венозная тромбоэмболия, мышечные спазмы, метеоризм, диарея, нарушение функции печени, заболевания желчного пузыря (включая холестаз), циститоподобный синдром, вагинальный кандидоз, повышенная секреция цервикальной слизи, эктропион, увеличение размеров лейомиом матки, выделения из молочных желез, рак молочной железы, рак эндометрия, носовые кровотечения.

Рак молочной железы

Согласно ряду эпидемиологических исследований и рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI у женщин, которые принимают или недавно принимали ЗГТ, риск выявления рака молочной железы значительно возрастает по мере увеличения продолжительности ЗГТ.

Сообщается о вдвое большем риске диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет. Любой повышенный риск у пациенток, применяющих только препараты с эстрогенами, значительно ниже, чем у пациенток, получающих комбинацию эстрогенов и прогестагенов. Уровень риска зависит от продолжительности применения терапии (см. раздел «Особенности применения»). Оценка абсолютного риска проводится на основе результатов крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего представленного мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований (MWS).

Крупнейший мета-анализ проспективного эпидемиологического исследования.

Прогнозируемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м²).

* С учетом базовых показателей заболеваемостив Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться.

Прогнозируемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

* Исходя из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

Исследование WHI в США – дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

* Исследование WHI у женщин, не имеющих матки, в которых не было выявлено увеличения риска рака молочной железы

± когда анализ ограничивался женщинами, которые не применяли ЗГТ до начала исследования, в течение первых 5 лет лечения повышенного риска выявлено не было: через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не применявших ЗГТ

Что касается ЗГТ эстрогенами, оценки относительного риска (ОР) (полученные из нового анализа данных 51 эпидемиологического исследования, в которых 80 % женщин получали ЗГТ монопрепаратами эстрогенов), схожи с таковыми в эпидемиологическом исследовании MWS — 1,35 (95 % ДИ 1,21–1,49) и 1,30 (95 % ДИ 1,21–1,40).

Исследование MWS показало, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, приём различных комбинаций эстрогенов/прогестинов в качестве ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы (ОР = 2,00; 95 % ДИ 1,88–2,12) по сравнению с монотерапией эстрогенами (ОР = 1,30; 95 % ДИ 1,21–1,40) или приёмом тиболона (ОР = 1,45; 95 % ДИ 1,25–1,68).

В исследовании WHI был определён ОР — 1,24 (95 % ДИ 1,01–1,54) через 5–6 лет проведения ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эстрогенов и МПА (по сравнению с плацебо для всех женщин, участвовавших в исследовании).

Абсолютные риски, рассчитанные на основе исследования MWS и исследования WHI, приведены ниже.

По данным исследования MWS и на основе известных средних показателей заболеваемости раком молочной железы в промышленно развитых странах определены следующие значения. Рак молочной железы диагностируется примерно у 32 из 1000 женщин, не проходивших ЗГТ, в возрасте от 50 до 64 лет. На 1000 женщин, получавших или недавно получавших ЗГТ, было выявлено следующее количество дополнительных случаев за соответствующий период:

при монотерапии эстрогенами

0–3 (оптимальный показатель = 1,5) при приёме эстрогенов в течение 5 лет,

3–7 (оптимальный показатель = 5) при приёме эстрогенов в течение 10 лет;

при приёме комбинированной ЗГТ эстрогенами/прогестинами

5–7 (оптимальный показатель = 6) при приёме комбинации в течение 5 лет,

18–20 (оптимальный показатель = 19) при приёме комбинации в течение 10 лет.

Согласно оценкам исследования WHI при наблюдении за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет выявляют 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10 000 женщин за каждый год ЗГТ (конъюгированные эстрогены/МПА) при расчёте данных через 5–6 лет терапии.

Проведённые расчёты по данным исследования показали: на 1000 женщин в группе плацебо будет диагностировано около 16 случаев инвазивного рака молочной железы в течение последующих 5 лет; на 1000 женщин, получавших комбинированную ЗГТ (конъюгированные эстрогены/МПА), количество дополнительных случаев составит от 0 до 9 (оптимальный показатель = 4) за 5-летний период лечения.

Количество дополнительных случаев рака молочной железы у женщин, получавших ЗГТ, является схожим для всех женщин из группы ЗГТ независимо от возраста, с которого было начато заместительное лечение (анализирован возрастной интервал 45–65 лет) (см. раздел «Особенности применения»).

Рак печени

После применения стероидных гормонов, подобных тому, который содержится в препарате Прогинова, в отдельных случаях наблюдались доброкачественные новообразования в печени, реже — злокачественные, которые иногда приводили к внутрибрюшным кровотечениям, угрожающим жизни. При наличии сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность наличия новообразований печени.

Рак эндометрия

У женщин, имеющих интактную матку, риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности монотерапии эстрогенами. Согласно данным эпидемиологических исследований, оптимальный показатель рисков предполагает, что 5 из 1000 женщин, не получавших ЗГТ, будут иметь диагностированный рак эндометрия в возрасте от 50 до 65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена, повышение риска рака эндометрия наблюдается у женщин, получавших только эстрогены (от 2 до 12 случаев), по сравнению с женщинами, не проходившими такое лечение. Комбинация прогестинов с эстрогенами существенно снижает указанный риск.

Сообщалось о других побочных реакциях при лечении эстрогенами/прогестинами:

• эстрогензависимые доброкачественные, а также злокачественные новообразования, например, рак эндометрия;
• венозная тромбоэмболия (тромбозы глубоких вен нижних конечностей и малого таза, а также тромбоэмболия лёгочной артерии), возникающие у пациенток, получавших ЗГТ, чаще, чем у женщин, не проходивших такое лечение (подробную информацию см. в разделах «Противопоказания», «Особенности применения»);
• инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения;
• заболевания желчного пузыря;
• вероятная деменция (см. раздел «Особенности применения»).

Рак яичников

Применение лекарственных средств для монотерапии эстрогеном или комбинированных лекарственных средств, содержащих эстроген и гестаген, для ЗГТ связано с незначительным повышением риска постановки диагноза карциномы яичников (см. раздел «Особенности применения»). По результатам метаанализа в рамках 52 эпидемиологических исследований, риск возникновения карциномы яичников повышен у женщин, получающих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которым ЗГТ никогда не применяли (ОР 1,43, 95 % ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, получавших ЗГТ в течение 5 лет, наблюдался один дополнительный случай на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которым ЗГТ не применяли, в течение 5-летнего периода диагностировали около 2 случаев карциномы яичников на 2000 пациенток.

Риск венозной тромбоэмболии

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен ног или таза либо эмболии лёгких, при применении ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Возникновение такой патологии более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем в последующие периоды (см. раздел «Особенности применения»). Соответствующие результаты исследования в рамках Инициативы в интересах здоровья женщин (WHI) приведены в таблице 2.

Таблица 2

Исследование в рамках инициативы WHI в США: дополнительный риск возникновения венозной тромбоэмболии после ЗГТ в течение 5 лет

Риск коронарной болезни сердца

У женщин старше 60 лет, получавших комбинированную гормональную заместительную терапию (ЗГТ) с применением эстрогенов и гестагенов, риск развития коронарной болезни сердца несколько повышен (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Комбинированная эстроген-гестагеновая терапия и монотерапия эстрогенами ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не повышается.

Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности применения препарата. Однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста пациентки, общий риск у женщин при применении ЗГТ возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Комбинированные исследования в рамках WHI: дополнительный риск ишемического инсульта^а после применения ЗГТ в течение 5 лет.

а Различие между ишемическим и геморрагическим инсультами при оценке рисков не учитывали.

При лечении эстрогенами/гестагенами сообщали о следующих побочных эффектах:

• заболевания желчного пузыря;
• заболевания кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;
• возможная деменция у женщин в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также сообщали о следующих побочных реакциях: порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, экзема, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, симптомы, напоминающие цистит, увеличение размеров миомы матки, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, нерегулярные кровотечения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 таблетке, покрытой оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дельфарм Лилль САС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Парк де Активите Раубайкс-Эст, 22 Рю де Тауффлерс ЦС 50070, ЛУС-ЛЕ-З-ЛАННОЙ, 59452, Франция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу: ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].