Progynova

INSTRUKCJA dotyczÄo stosowania leku PROGYNOVA (PROGYNOVA®)

SkÅad:

substancja czynna: estrowalerynian estradiolu;

1 tabletka powÅÅkowana zawiera 2 mg estrowalerynianu estradiolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobiÄa kukurydziana; povidon K25; talk; stearyna magnezu;

powÅoka cukrowa tabletki: sacharoza, povidon K90, makrogol 6000, wÄglik wapnia, talk, wosk montanowy.

PostaÄ leku. Tabletki powÅÅkowane.

GÅówne fizyko-chemiczne wÅasnoÅci: tabletki powÅÅkowane biaÅego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Hormony gruczoÅów pÅciowych i leki stosowane w chorobach ukÅadu rozrodczego. Estrogeny. Kod ATC G03C A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna, syntetyczny estradiol (17β-syntetyczny estradiol), jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem człowieka. Preparat Progynova należy stosować w terapii hormonalnej zastępczej (HRT). HRT minimalizuje objawy niedoboru estradiolu u kobiet po menopauzie.

Farmakokinetyka.

Estradiolu walerynian

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu estradiolu walerynian jest całkowicie wchłaniany. Podczas wchłaniania i pierwszego przejścia przez wątrobę ester steroidu ulega rozszczepieniu na estradiol i kwas walerynowy. Jednocześnie estradiol jest intensywnie metabolizowany, np. do estronu, estriolu i estronu sulfonianu. Tylko około 3% estradiolu staje się biodostępnym po doustnym przyjęciu estradiolu walerynianu. Podanie pokarmu nie wpływa na biodostępność estradiolu.

Rozkład

Maksymalne stężenie estradiolu w osoczu krwi (około 30 pg/ml) osiągane jest po 4–9 godzinach od przyjęcia tabletki. W ciągu doby po przyjęciu tabletki poziom estradiolu w osoczu krwi obniża się do stężenia wynoszącego około 15 pg/ml. Estradiol wiąże się z albuminą w sposób niemiejscowy oraz z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) w sposób swoisty. W formie wolnego steroidu krąży jedynie 1–1,5% estradiolu, 30–40% jest związane z SHBG.

Udawany objętość rozkładu estradiolu po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 1 l/kg.

Metabolizm

Po odłączeniu grupy estrowej od podanego z zewnątrz estradiolu walerynianu, dalszy metabolizm odbywa się zgodnie z mechanizmem biotransformacji endogennego estradiolu. Estradiol jest głównie metabolizowany w wątrobie, ale także poza nią, np. w jelitach, nerkach, mięśniach szkieletowych i narządach docelowych. Procesy metabolizmu obejmują powstawanie estronu, estriolu, katecholoestrogenów oraz sulfonianów i glukuronidów tych związków, które są znacznie mniej aktywne lub nie wykazują aktywności estrogenowej.

Wydalanie

Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym szybkość całkowitego klirensu estradiolu z osocza krwi jest bardzo zmienna i wynosi od 10 do 30 ml/min/kg. Część metabolitów estradiolu jest wydalana z żółcią i podlega tzw. obiegowi enterohepaticznemu. Estradiol oraz jego metabolity są wydalane z moczem w formie sulfonianów i glukuronidów.

Stężenie równowagowe

Po wielokrotnym przyjmowaniu obserwuje się stężenia estradiolu w osoczu krwi około dwukrotnie wyższe niż po podaniu dawki jednorazowej. Stężenie minimalne estradiolu wynosi 30 pg/ml, maksymalne – 60 pg/ml. Estrony, mniej estrogenne metabolity, osiągają stężenie w osoczu krwi 8-krotnie wyższe, a sulfiany estronów – 150-krotnie wyższe. Po 2 lub 3 dniach od zakończenia leczenia stężenie estradiolu i estronu powraca do wartości wyjściowych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Terapia hormonalna zastępcza objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Rak piersi, obecnie rozpoznany, w wywiadzie lub podejrzenie jego wystąpienia.

Złośliwe nowotory, zależne od estrogenów, lub podejrzenie ich występowania (np. rak endometrium).

Krwiawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii.

Nieleczona hiperplazja endometrium.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), obecnie występujące lub występujące w wywiadzie.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego), obecnie występujące lub występujące w wywiadzie.

Predispozycja do rozwoju trombozy (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny).

Wysokie ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej lub tętniczej.

Ostre choroby wątroby lub obecność takich chorób w wywiadzie (dopóki wskaźniki funkcji wątroby nie powrócą do normy).

Ciężkie choroby wątroby.

Porfiria.

Nowotory wątroby (łagodne lub złośliwe) obecnie lub w wywiadzie.

Ciężka hipertriglicerydemia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje leku z innymi lekami

Metabolizm estrogenów może być nasilany przez jednoczesne stosowanie innych substancji, które zwiększają aktywność enzymów metabolizujących w wątrobie (cytochrom P450). Do tych substancji należą leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, topiramata, felbamat, primidon), leki przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawi-renz), griseofulwina, mebrobamat oraz leki zawierające fenylbutazon. Maksymalna indukcja enzymów może nie ujawniać się przez 2–3 tygodnie, ale następnie może stać się trwała i utrzymywać się co najmniej 4 tygodnie po przerwaniu leczenia.

Ritonawir i nelfinawir, stosowane jednocześnie ze sterydowymi hormonami, mają właściwości stymulujące enzymy, mimo że znane są jako silne inhibitory enzymów.

Leki roślinne zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum) mogą stymulować metabolizm estrogenów.

Klinicznie istotne nasilenie metabolizmu estrogenów może prowadzić do obniżenia skuteczności tych hormonów i wywoływać zmiany w regularności krwawień miesięcznych.

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (fluconazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenia estrogenów we krwi.

Estrogeny mogą nasilać działanie i efekty uboczne imipraminy.

W przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny, przy obniżonej zdolności wątroby do wydalenia cyklosporyny, możliwe jest zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny oraz transaminaz we krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu hormonów płciowych inhibitory proteazy HIV oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, a także inhibitory WZW (wirus zapalenia wątroby C) mogą wpływać na stężenie estrogenów we krwi. W niektórych przypadkach łączny efekt tych zmian może mieć znaczenie kliniczne.

W związku z tym, przy jednoczesnym przepisywaniu leków HIV/WZW należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi ich stosowania w celu uniknięcia potencjalnych interakcji.

W wyniku zmian mikroflory jelitowej po jednoczesnym przyjmowaniu węgla aktywowanego i/lub antybiotyków (np. ampicylina lub tetracyklina) stwierdzono obniżenie stężenia substancji czynnej, a tym samym skuteczności leku Progynova. Zgłaszano częstsze przypadki krwawień międzymiesiączkowych.

Substancje, które w dużym stopniu tworzą koniugaty podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy (np. paracetamol), mogą zwiększać biodostępność estradiolu poprzez konkurencyjne hamowanie układów koniugacji podczas absorpcji.

W pojedynczych przypadkach może zmienić się potrzeba stosowania doustnych środków przeciwcukrzycowych lub insuliny w wyniku wpływu na tolerancję glukozy oraz reakcję na insulinę.

Spożywanie alkoholu podczas HRT może prowadzić do podwyższenia poziomu estradiolu.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych leków łączących leczenie zapalenia wątroby typu C (Hepacivirus C (HCV)), zawierających ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirowir z rybawiryną lub bez niej, znacznie częściej obserwowano podwyższenie poziomu ALT więcej niż 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak leki antykoncepcyjne hormonalne (LAK).

Dodatkowo, podwyższenie poziomu ALT obserwowano również u kobiet stosujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak LAK, podczas leczenia kombinacjami glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir.

U kobiet stosujących leki zawierające estrogeny inne niż etyniloestradiol, takie jak estradiol, w połączeniu z ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirowir z rybawiryną lub bez niej, częstość podwyższenia poziomu ALT była podobna do tej u pacjentek nie przyjmujących estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z następującymi kombinacjami leków:

• ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirowir z rybawiryną lub bez niej;
• glekaprewir/pibrentaswir;
• sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Badania laboratoryjne.

Stosowanie sterydów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby, tarczycy, gruczołów nadnerczy, nerek, poziom białek (nośników), np. globuliny wiążącej hormony, lipidów/frakcji lipoprotein, wskaźniki krzepnięcia i fibrynolizy.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

HTZ należy stosować wyłącznie w celu leczenia zaburzeń pomenopauzalnych, które negatywnie wpływają na jakość życia. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla każdego przypadku terapii co najmniej raz w roku. HTZ należy stosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom absolutnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet jest bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badań medycznych / konsultacje

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjentki (w tym wywiad rodzinny) oraz przeprowadzić badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy małej i gruczołów piersiowych), biorąc pod uwagę przeciwwskazania i środki ostrożności, oraz powtarzać regularnie takie badania. Częstotliwość i rodzaj tych badań powinny opierać się na obowiązujących standardach praktyki medycznej z uwzględnieniem indywidualnych cech każdej kobiety i obejmować, między innymi, mammografię. Kobiety należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na możliwe zmiany w gruczołach piersiowych i natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku ich wystąpienia.

W przypadku pacjentek z przerostem przysadki konieczne jest regularne monitorowanie medyczne w krótkich odstępach czasu (w tym regularne oznaczanie poziomu prolaktyny).

Stanów wymagających nadzoru

Należy dokładnie monitorować stan pacjentek, które w wywiadzie lub obecnie mają jedno z poniższych chorób lub stanów, które występowały lub pogarszały się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej (w tym lekiem Progynova):

• mięśniak macicy (leiomyoma) lub endometrioza;
• zakrzepica w wywiadzie lub obecność odpowiednich czynników ryzyka (patrz niżej);
• czynniki ryzyka związane z nowotworami zależnymi od estrogenów (np. raka piersi I stopnia u pacjentki);
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca (cukrzyca) z uszkodzeniem lub bez uszkodzenia naczyń;
• kamica żółciowa;
• zaburzenia wątroby (w tym wątrobak);
• migrena lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);
• włóknisto-torbielowata mastopatia;
• padaczka;
• astma;
• otoskleroza;
• zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotor;
• anemia sierpowata;
• idiopatyczna żółtaczka ciężarnych oraz ciężki przebieg świądu w wywiadzie ciężarności;
• otyłość;
• mała chorea;
• dziedziczny obrzęk naczyniowy.

Stanów wymagających natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku pojawienia się przeciwwskazania, a także w następujących przypadkach:

• rozwój żółtaczki lub niewydolności wątroby;
• nawrót żółtaczki cholestatycznej lub cholestatycznego świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub przy poprzednim stosowaniu steroidów płciowych;
• istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego;
• pierwsze wystąpienie bólu głowy typu migrenowego;
• częste i niezwykle silne bóle głowy pojawiające się po raz pierwszy, lub inne objawy, które mogą być objawami wstępymi zaburzeń krążenia mózgowego;
• objawy zakrzepicy lub podejrzenie ich wystąpienia;
• zaburzenia ostrości widzenia i inne podobne zaburzenia;
• ciąża.

Możliwe synergistyczne zwiększenie ryzyka zakrzepicy należy rozważyć u kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie lub jeden z czynników ryzyka jest bardziej nasilony. W takim przypadku zwiększone ryzyko może być większe niż przy występowaniu kilku czynników ryzyka jednocześnie. HTZ nie należy przepisywać w przypadku negatywnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Hiperplazja endometrium

Ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium zwiększa się przy długotrwałym monoterapii estrogenami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby zmniejszyć takie ryzyko, należy łączyć przyjmowanie estrogenów z progestagenami u kobiet, którym nie wykonano histerektomii (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W pierwszych miesiącach leczenia możliwe są słabe krwawienia lub okresowe wydzieliny krwawe.

W przypadku częstych nieregularnych krwawień, które są długotrwałe lub powtarzające się:

• krwawień pojawiających się po zakończeniu cyklu leczenia,
• krwawień, które nie ustępują po zakończeniu leczenia,

należy ustalić ich przyczynę i przeprowadzić biopsję endometrium w celu wykluczenia złośliwego przerostu endometrium.

Nieuzasadniona stymulacja estrogenami może prowadzić do przedrakowego lub złośliwego przerostu pozostałości endometriozy. Jeśli histerektomia była przeprowadzona w celu chirurgicznego leczenia endometriozy, zaleca się przyjmowanie progestagenów jako uzupełnienie terapii zastępczej estrogenami, szczególnie jeśli stwierdzono pozostałości endometriozy.

Po przerwaniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

Rak piersi

Ogólne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących kombinację estrogenów i progestagenów lub leki zawierające wyłącznie estrogeny, zależnie od długości stosowania HTZ.

Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii, które stosowały HTZ lekami zawierającymi wyłącznie estrogeny. Obserwacyjne badania donoszą głównie o niewielkim zwiększeniu ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest niższe niż u pacjentów stosujących kombinację estrogenów i progestagenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wyniki dużego metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia nadmierne ryzyko zmniejsza się z czasem, a czas potrzebny do powrotu do poziomu podstawowego zależy od długości poprzedniego stosowania HTZ. Jeśli HTZ stosowano przez ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 i więcej lat.

W badaniu MWS względny poziom ryzyka raka piersi przy HTZ z koniugowanymi estrogenami koniecznymi lub estradiolem był wyższy przy dodaniu progestagenów, przy czym poziom ryzyka nie zależał od typu progestagenu i trybu HTZ (ciągłe lub sekwencyjne przyjmowanie progestagenu). Nie stwierdzono żadnych wskazówek na różnicę w poziomie ryzyka w zależności od różnych sposobów stosowania.

W badaniu WHI przy stosowaniu ciągłej terapii skojarzonej koniugowanymi estrogenami koniecznymi z octanem medroksyprogesteronu stwierdzano guzy piersi charakteryzujące się większymi rozmiarami i częstszym przerzutami do węzłów chłonnych okolicznych niż w grupie placebo.

HTZ, w szczególności skojarzone leczenie estrogenami i progestagenami, zwiększa gęstość obrazów w badaniach mammograficznych, co może w niektórych przypadkach negatywnie wpływać na diagnozę raka piersi.

Zakrzepica żylna

HTZ wiąże się z niewielkim wzrostem względnego ryzyka zakrzepicy żył (ZŻ) (tromboza żył głębokich lub zakrzembica tętnicy płucnej). W kontrolowanym randomizowanym badaniu klinicznym i badaniach epidemiologicznych stwierdzono wzrost ryzyka 2–3 razy u kobiet poddawanych leczeniu w porównaniu z kobietami, które go nie otrzymywały. Według szacunków na 1000 kobiet, które nie otrzymują terapii tymi hormonalnymi lekami, w ciągu 5-letniego okresu występuje około 3 przypadki ZŻ w grupie wiekowej 50–59 lat i 8 przypadków w grupie wiekowej 60–69 lat.

Zgodnie z tym szacunkiem na 1000 zdrowych kobiet, które będą stosować lek do HTZ przez 5 lat, przypada od 2 do 6 dodatkowych przypadków (optymalny wskaźnik = 4) ZŻ w grupie wiekowej 50–59 lat oraz od 5 do 15 przypadków (optymalny wskaźnik = 9) w grupie wiekowej 60–69 lat. Rozwój ZŻ jest bardziej prawdopodobny w pierwszym roku HTZ niż później.

Do znanych czynników ZŻ należą:

• odpowiednia skłonność rodzinna lub osobista;
• otyłość (BMI > 30 kg/m²);
• toczeń rumieniowaty układowy (TRU);
• wiek;
• duże zabiegi chirurgiczne;
• długotrwała immobilizacja;
• ciąża / okres poporodowy;
• nowotwór.

HTZ jest przeciwwskazane, jeśli zaburzenia trombofilii zostały wykryte u członków rodziny i/lub są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja tych zaburzeń). U kobiet, które już przyjmują stałą terapię przeciwkrzepliwą, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko stosowania HTZ.

Obecnie nie istnieje konsensus co do potencjalnej roli żylaków w rozwoju ZŻ.

U pacjentek z ZŻ w wywiadzie lub wykrytą skłonnością do rozwoju zakrzepicy (trombofilia), istnieje zwiększone ryzyko ZŻ. HTZ może zwiększyć to ryzyko. Występowanie silnej rodzinnej, osobistej skłonności do zakrzepicy lub powtarzającego się samoistnego przerwania ciąży w wywiadzie powinno zostać określone w celu wykluczenia skłonności do rozwoju zakrzepicy. Do dokładnej oceny czynników trombofilii lub do rozpoczęcia leczenia lekami przeciwkrzepliwymi HTZ jest przeciwwskazane u tych pacjentek. U kobiet, które już otrzymywały leczenie przeciwkrzepliwe, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka HTZ.

Ryzyko rozwoju ZŻ może tymczasowo wzrosnąć w wyniku długotrwałej immobilizacji, ciężkiego urazu lub dużego zabiegu chirurgicznego. Jak u wszystkich pacjentów w okresie popooperacyjnym, należy dokładnie przeprowadzać profilaktykę ZŻ. Jeśli po zabiegu chirurgicznym, szczególnie na narządach jamy brzusznej lub ortopedycznym na kończynach dolnych, przewiduje się długotrwałą immobilizację, należy zapewnić możliwość tymczasowego przerwania HTZ na 4–6 tygodni przed zaplanowaną operacją. HTZ może być wznowione dopiero po pełnym przywróceniu aktywności ruchowej kobiety.

Jeśli ZŻ rozwija się po rozpoczęciu HTZ, należy przerwać przyjmowanie leku. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o podejrzeniu wystąpienia możliwych objawów zakrzepicy (np. obrzęk kończyny dolnej towarzyszący bólowi, nagłe bóle w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki jednego kontrolowanego randomizowanego badania klinicznego nie wykazały korzyści dla układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu HTZ z kombinacją koniugowanych estrogenów koniecznych i MPA w trybie ciągłym. Wyniki dwóch dużych badań klinicznych (badanie WHI i HERS (Badanie serca i estrogen/progestynowa terapia zastępcza)) wskazują na wzrost ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania, przy czym nie stwierdzono korzyści dla ogólnego stanu zdrowia kobiet.

Istnieje mało danych z kontrolowanych randomizowanych badań innych leków stosowanych do HTZ, w których badano wpływ na choroby układu sercowo-naczyniowego lub śmiertelność.

Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa

Względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (CNS) przy stosowaniu skojarzonej terapii estrogen-progestagenowej HTZ jest nieco podwyższone. Ponieważ podstawowe absolutne ryzyko CNS w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków CNS spowodowanych stosowaniem estrogenów i progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku bliskim menopauzie, ale będzie wzrastać z wiekiem.

Monoterapia estrogenami

Dane z randomizowanych kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka CNS u kobiet po histerectomii, które otrzymują monoterapię estrogenami.

Ostre zaburzenia krążenia mózgowego

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym (badanie WHI) stwierdzono zwiększone ryzyko ostrych zaburzeń krążenia mózgowego (jako wtórny punkt końcowy) u zdrowych kobiet przy HTZ z zastosowaniem kombinacji koniugowanych estrogenów koniecznych i MPA w trybie ciągłym.

Według szacunków na 1000 kobiet, którym nie przepisano HTZ, w ciągu 5 lat występuje około 3 przypadki ostrych zaburzeń krążenia mózgowego w grupie wiekowej 50–59 lat oraz 11 przypadków w grupie wiekowej 60–69 lat. Na 1000 kobiet, które przez 5 lat przyjmują kombinację koniugowanych estrogenów koniecznych i MPA, liczba dodatkowych zaburzeń krążenia mózgowego jest następująca: w grupie wiekowej 50–59 lat – od 0 do 3 przypadków (optymalny wskaźnik = 1), a w grupie wiekowej 60–69 lat – od 1 do 9 przypadków (optymalny wskaźnik = 4).

Rak jajników

Długotrwałe stosowanie (co najmniej 5–10 lat) estrogenów jako monoterapii przy HTZ u kobiet, które przeszły histerectomię, zgodnie z wieloma badaniami epidemiologicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajników. Obecnie nie można stwierdzić, czy długotrwałe stosowanie kombinacji estrogenów/progestyn jako HTZ nie wiąże się z innymi ryzykami.

Inne stany

Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zaburzeniem wchłaniania glukozy, galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie powinny przyjmować leku Progynova.

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjentki z czynnościowymi zaburzeniami serca lub wątroby należy dokładnie monitorować. Pacjentki z zaawansowaną niewydolnością nerek również wymagają dokładnego monitorowania, ponieważ należy oczekiwać zwiększonej stężenia substancji czynnej leku Progynova w osoczu krwi.

Kobiety z podwyższonym poziomem trójglicerydów osocza krwi w wywiadzie wymagają szczególnego nadzoru podczas HTZ estrogenami i estrogenami/progestynami, ponieważ w ramach leczenia estrogenami w takich okolicznościach odnotowano rzadkie przypadki istotnego wzrostu stężenia trójglicerydów w osoczu krwi, które spowodowało rozwój zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę. Powoduje to wzrost ogólnego stężenia hormonów tarczycy w osoczu krwi (określanych za pomocą jodu związanego z białkiem, poziomu T4 (analiza chromatograficzna lub radioimmunologiczna) lub poziomu T3 (analiza radioimmunologiczna)). Wchłanianie T3 zmniejsza się, co wskazuje na zwiększenie globuliny wiążącej tyroksynę. Stężenia wolnych T4 i T3 nie zmieniają się. Stężenia innych białek wiążących mogą wzrastać w osoczu krwi, np. transkortyny i globuliny wiążącej hormony płciowe, co z kolei prowadzi do wzrostu stężenia krążących kortykosteroidów lub hormonów płciowych. Stężenia innych wolnych i biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Mogą wzrastać poziomy innych białek osocza krwi (angiotensynogen/podłoże reniny, α1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Nie ma niepodważalnych dowodów na poprawę właściwości poznawczych dzięki HTZ. Badanie WHI wskazuje na wzrost ryzyka demencji u kobiet, które otrzymują HTZ z zastosowaniem kombinacji koniugowanych estrogenów koniecznych i MPA w trybie ciągłym po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te ryzyka dotyczą również młodszych kobiet z zespołem pomenopauzalnym lub są związane z innymi lekami HTZ.

U kobiet, które cierpią na dziedziczny obrzęk naczyniowy, przyjmowanie estrogenów może spowodować lub nasilić objawy obrzęku naczyniowego.

Leczenie lekiem Progynova nie wykazuje działania antykoncepcyjnego i nie chroni przed HIV.

Kobiety z tendencją do chloazmy lub z chloazmą w wywiadzie powinny minimalizować przebywanie na otwartym słońcu lub ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe.

Wiadomo, że estrogeny sprzyjają tworzeniu się kamieni w układzie żółciowym. U niektórych kobiet stwierdza się skłonność do rozwoju chorób pęcherza żółciowego w okresie przyjmowania estrogenów.

W rzadkich przypadkach po stosowaniu substancji hormonalnych zawartych w Progynova obserwowano guzy wątroby, dobrej jakości oraz, jeszcze rzadziej, złośliwe. W pojedynczych przypadkach te guzy prowadziły do zagrażającego życiu krwawienia w jamie brzusznej.

Nie stwierdzono związku między HTZ a rozwojem nadciśnienia tętniczego. Donoszono o niewielkich wzrostach ciśnienia tętniczego u kobiet, które otrzymywały HTZ, ale klinicznie istotne wzrosty obserwowano rzadko. Jednak jeśli w pojedynczych przypadkach podczas HTZ rejestrowane są stabilnie wysokie wartości ciśnienia tętniczego, należy rozważyć możliwość przerwania HTZ.

Dokładne monitorowanie jest konieczne u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym hiperbilirubinemią, taką jak zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotor, a także należy przeprowadzać okresowe kontrole wskaźników funkcji wątroby. W przypadku pogorszenia wskaźników funkcji wątroby należy przerwać HTZ.

Chociaż HTZ może wpływać na oporność obwodową na insulinę i tolerancję glukozy, ogólnie zmiana terapii u pacjentek z cukrzycą, które otrzymują HTZ, nie jest potrzebna. Jednak podczas HTZ konieczne jest dokładne monitorowanie stanu zdrowia kobiet chorych na cukrzycę.

U niektórych pacjentek na tle HTZ mogą występować niepożądane objawy stymulacji estrogenowej, np. nieregularne krwawienia maciczne. Częste lub trwałe krwawienia maciczne podczas leczenia są wskazaniem do kompleksowej oceny stanu endometrium.

Guzy włókniste macicy (mięśniaki) mogą zwiększać się w rozmiarze pod wpływem estrogenów. Jeśli to się obserwuje, leczenie należy przerwać.

Jeśli podczas leczenia obserwuje się nawrót endometriozy, zaleca się przerwanie terapii.

Pacjentki z przerostem przysadki wymagają dokładnego nadzoru medycznego (w tym okresowego oznaczania poziomu prolaktyny).

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić chloazmy, szczególnie u kobiet z chloazmą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety z tendencją do chloazmy powinny unikać oddziaływania promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego podczas HTZ.

Zwiększenie poziomu ALAT

Podczas badań klinicznych u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirom z rybawiryną lub bez niej, zwiększenie poziomu ALAT ponad 5 razy od górnej granicy normy (GGN) obserwowano znacznie częściej u kobiet, które stosowały leki zawierające etynylestradiol, takie jak skojarzone doustne środki antykoncepcyjne (KSAC).

Ponadto zwiększenie poziomu ALAT obserwowano również u kobiet, które przyjmowały leki zawierające etynylestradiol, takie jak KSAC, podczas leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprewirem.

Kobiety, które stosowały leki zawierające estrogeny inne niż etynylestradiol, np. estradiol, w połączeniu z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem i dasabuwirem z rybawiryną lub bez niej, miały częstość zwiększenia poziomu ALAT podobną do tej obserwowanej u kobiet, które nie przyjmowały żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek, które przyjmowały te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z takimi kombinacjami leków: ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z rybawiryną lub bez niej, glekaprewir/pibrentaswir, sofosbuvir/velpatasvir/woxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Progynova, należy natychmiast przerwać leczenie.

Większość dostępnych obecnie badań epidemiologicznych, które zawierają dane dotyczące przypadkowego niezamierzonego wpływu estrogenów na płód, nie wykazała wpływu teratogennego lub toksycznego tych leków na płód.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie obserwowano wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Na początku, a także w trakcie leczenia objawów pomenopauzalnych, należy zawsze stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ogólnie na początku leczenia należy przyjmować codziennie po 1 tabletce Progynovy.

Po 3 tygodniach przyjmowania należy zrobić przerwę co najmniej na 1 tydzień, aby uniknąć znaczącej hiperplazji endometrium. Opakowanie kalendaryczne Progynovy zawierające 21 powleczoną tabletkę o mocy 2 mg ułatwia pacjentkom stosowanie leku według podanego schematu. Takie opakowanie zapewnia regularność przyjmowania i pomaga uniknąć przedawkowania.

Leczenie u kobiet po histerectomii oraz u kobiet w okresie pomenopauzalnym można rozpoczynać w dowolny dzień.

U pacjentek, którym nie przeprowadzono histerectomii, leczenie lekiem Progynova należy połączyć z przyjmowaniem monoprogestagenu wskazanego w takiej sytuacji klinicznej, przez co najmniej 12–14 dni w miesiącu lub w cyklu 28-dniowym. Dawkowanie, rodzaj i długość leczenia należy dostosować w zależności od sposobu stosowania progestagenu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” ).

U kobiet z usuniętą macicą dodawanie progestagenu nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy rozpoznano endometriozę.

Jeśli pominięto przyjęcie tabletki, nie należy przyjmować jej dodatkowo wraz z kolejną tabletką. Pominięcie przyjęcia tabletki zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia wydzieliny lub nieregularnych krwawień.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych świadczących o potrzebie modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Informacje dotyczące stosowania u kobiet w wieku powyżej 65 lat znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stosowanie leku Progynova u pacjentek z zaburzeniami funkcji wątroby nie było specjalnie badane. Stosowanie leku Progynova jest przeciwwskazane u kobiet z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Stosowanie Progynovy u pacjentek z zaburzeniami funkcji nerek nie było specjalnie badane. Dane dostępne nie wskazują na potrzebę modyfikacji dawki.

Sposób i długość stosowania

Tabletki należy połykać całkowicie, nie rozgniatając i nie żując, popijając wystarczającą ilością płynu. Należy przyjmować lek o tej samej porze dnia.

Długość leczenia określa lekarz.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Przedawkowanie.

Objawy: nudności, wymioty, uczucie ucisku w klatce piersiowej, krwawienia pochwowego mogą być objawami przedawkowania.

Leczenie: terapia objawowa.

Działania niepożądane.

W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane według klas układów narządów MedDRA, o których zgłaszano podczas stosowania HRT. Podano terminy MedDRA, które najdokładniej opisują odpowiednie działania niepożądane. Synonimy i stany podobne nie są wymienione, ale powinny być uwzględnione.

Do określenia częstości DN wyodrębniono następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), pojedyncze (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dodatkowe informacje zawiera sekcja: „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” oraz tabela 1.

Tabela 1

U kobiet z dziedziczną skłonnością do obrzęku naczynioruchowego estrogeny egzogenne mogą wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego (patrz dział «Szczególne wskazania»).

Zgłaszano również następujące działania niepożądane związane z leczeniem estrogenami: zmiany tolerancji glukozy, nasilenie porfirii, zaburzenia nastroju, chorea, udar mózgu, nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, egzema, wypryski krwawicze, chloaza (ograniczona hiperpigmentacja skóry), pojawienie się lub nasilenie zapalenia żył, zakrzepica żylna, skurcze mięśni, wzdęcia, biegunka, zaburzenia funkcji wątroby, choroby pęcherza żółciowego (w tym cholestaza), objaw podobny do zapalenia pęcherza, kandydoza pochwy, nadmierne wydzielanie śluzu szyjkowego, ektropion, zwiększenie rozmiarów mięśniaków macicy, wydzielanie z gruczołów piersiowych, raka piersi, raka endometrium, krwawienia z nosa.

Rak piersi

Zgodnie z szeregiem badań epidemiologicznych oraz randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniem WHI, u kobiet stosujących lub niedawno stosujących terapię hormonalną (HRT), ryzyko wykrycia raka piersi istotnie wzrasta wraz z przedłużającym się okresem stosowania HRT.

Zgłaszano dwukrotnie większe ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogenami i progestagenami przez ponad 5 lat. Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących wyłącznie leki estrogenowe jest znacznie niższy niż u pacjentek stosujących kombinację estrogenów i progestagenów. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania terapii (patrz dział «Szczególne wskazania»). Ocena ryzyka absolutnego oparta jest na wynikach największego randomizowanego, placebo kontrolowanego badania (badanie WHI) oraz największego meta-analizy prospektywnych badań epidemiologicznych (MWS).

Największa meta-analiza prospektywnego badania epidemiologicznego.

Przewidywane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania u kobiet z BMI 27 (kg/m²).

* Biorąc pod uwagę współczynniki zachorowalności w Wielkiej Brytanii w 2015 roku u kobiet z BMI 27 (kg/m2)

Uwaga: ponieważ współczynniki zachorowań na raka piersi różnią się w krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi również proporcjonalnie ulegnie zmianie.

Oczekiwane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach stosowania u kobiet z BMI 27 (kg/m2)

* Na podstawie podstawowego wskaźnika zachorowań w Anglii w 2015 roku u kobiet z BMI 27 (kg/m2)

Uwaga: ponieważ podstawowy wskaźnik zachorowań na raka piersi różni się w krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi również ulegnie proporcjonalnej zmianie.

Badanie WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

* Badanie WHI u kobiet, które nie miały macicy, nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi

± gdy analiza była ograniczona do kobiet, które przed rozpoczęciem badania nie stosowały HRT, w ciągu pierwszych 5 lat leczenia nie stwierdzono zwiększonego ryzyka: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet, które nie stosowały HRT

W odniesieniu do HRT z zastosowaniem estrogenów, oszacowania względnego ryzyka (WR) (pochodzące z nowej analizy danych 51 badań epidemiologicznych, w których 80% kobiet stosowało HRT w formie monoterapii estrogenami) są podobne do tych z badania epidemiologicznego MWS – 1,35 (95% CI 1,21–1,49) oraz 1,30 (95% CI 1,21–1,40).

Badanie MWS wykazało, że u kobiet, które nigdy wcześniej nie stosowały HRT, przyjmowanie różnych kombinacji estrogenów/progestagenów jako HRT zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi (WR = 2,00; 95% CI 1,88–2,12) w porównaniu z monoterapią estrogenami (WR = 1,30; 95% CI 1,21–1,40) lub przyjmowaniem tibolonu (WR = 1,45; 95% CI 1,25–1,68).

W badaniu WHI określono WR – 1,24 (95% CI 1,01–1,54) po 5–6 latach HRT z zastosowaniem połączenia konjugowanych estrogenów równych i MPA (w porównaniu z placebo dla wszystkich kobiet uczestniczących w badaniu).

Poniżej przedstawiono bezwzględne ryzyka obliczone na podstawie badań MWS i WHI.

Na podstawie danych z badania MWS oraz znanych średnich wartości zachorowań na raka piersi w krajach uprzemysłowionych ustalono następujące wartości. Rak piersi diagnozowano u około 32 na 1000 kobiet, które nie stosowały HRT w okresie między 50. a 64. rokiem życia. Na 1000 kobiet, które stosowały lub niedawno stosowały HRT, zaobserwowano następujące dodatkowe przypadki w odpowiednim okresie:

przy monoterapii estrogenami

0–3 (optymalna wartość = 1,5) przy stosowaniu estrogenów przez 5 lat,

3–7 (optymalna wartość = 5) przy stosowaniu estrogenów przez 10 lat;

przy stosowaniu HRT w postaci kombinacji estrogenów/progestagenów

5–7 (optymalna wartość = 6) przy stosowaniu kombinacji przez 5 lat,

18–20 (optymalna wartość = 19) przy stosowaniu kombinacji przez 10 lat.

Zgodnie z oszacowaniami z badania WHI, u kobiet w wieku od 50 do 79 lat, 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobiet wykrywa się rocznie HRT (konjugowane estrogeny równe/MPA) przy obliczeniach danych po 5–6 latach terapii.

Przeprowadzone obliczenia na podstawie danych z badania wykazały: na 1000 kobiet w grupie placebo zostanie zdiagnozowanych około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w ciągu następnych 5 lat; na 1000 kobiet, które stosowały HRT w postaci kombinacji estrogenów/progestagenów (konjugowane estrogeny równe/MPA), liczba dodatkowych przypadków będzie wynosić od 0 do 9 (optymalna wartość = 4) w ciągu 5-letniego okresu leczenia.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi u kobiet, które stosowały HRT, jest podobna dla wszystkich kobiet z grupy HRT niezależnie od wieku, w którym rozpoczęto terapię zastępczą (zakres wiekowy 45–65 lat został przeanalizowany) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rak wątroby

Po zastosowaniu steroidowych hormonów podobnych do zawartych w leku Progynova, pojedynczo obserwowano łagodne nowotwory wątroby, rzadziej – nowotwory złośliwe, które czasem powodowały krwotoki wewnątrzbrzuszne stanowiące zagrożenie dla życia. W przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, hepatomegalii lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego w trakcie diagnozy różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia nowotworów wątroby.

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium wzrasta wraz z przedłużającym się okresem monoterapii estrogenami. Zgodnie z danymi badań epidemiologicznych, optymalna wartość ryzyka zakłada, że 5 na 1000 kobiet, które nie stosowały HRT, zostanie zdiagnozowanych z rakiem endometrium w okresie od 50 do 65 roku życia. W zależności od długości leczenia i dawki estrogenów, zwiększone ryzyko raka endometrium obserwuje się u kobiet, które otrzymywały wyłącznie estrogeny (od 2 do 12 przypadków), w porównaniu z kobietami, które nie poddawały się takiej terapii. Kombinacja progestagenów z estrogenami istotnie zmniejsza to ryzyko.

Zgłaszano inne działania niepożądane podczas leczenia estrogenami/progestagenami:

• nowotwory zależne od estrogenów, zarówno łagodne, jak i złośliwe, np. rak endometrium;
• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych i miednicy oraz zatorowość tętnicy płucnej), która rozwija się częściej u pacjentek stosujących HRT niż u kobiet, które nie poddawały się takiej terapii (szczegółowe informacje patrz w sekcjach „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”);
• zawał mięśnia sercowego i ostry zespół niedokrwienia mózgu;
• choroby pęcherzyka żółciowego;
• możliwa demencja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rak jajników

Stosowanie leków do monoterapii estrogenami lub leków kombinowanych z estrogenem i gestagenem w ramach HRT wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajników (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Według wyników metaanalizy obejmującej 52 badania epidemiologiczne, ryzyko wystąpienia raka jajników jest zwiększone u kobiet, które aktualnie stosują HRT, w porównaniu z kobietami, którym nigdy nie stosowano HRT (WR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które stosowały HRT przez 5 lat, zaobserwowano jeden dodatkowy przypadek na 2000 pacjentek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, którym nie stosowano HRT, w ciągu 5 lat zdiagnozowano około 2 przypadki raka jajników na 2000 pacjentek.

Ryzyko zatorowości żył żylnej

Ryzyko wystąpienia zatorowości żył żylnej (ZŻŻ), np. zakrzepicy żył głębokich nóg lub miednicy lub zatorowości płucnej, wzrasta 1,3–3 razy podczas stosowania HRT. Takie schorzenie jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HRT niż później (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Odpowiednie wyniki badania w ramach Inicjatywy dla Zdrowia Kobiet (WHI) przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Badanie w ramach Inicjatywy WHI w USA: dodatkowe ryzyko wystąpienia zatorowości żył żylnej po 5 latach HRT

Ryzyko choroby wieńcowej

U kobiet powyżej 60. roku życia, u których stosowano skojarzoną HTZ z estrogenem i gestagenem, ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieco zwiększone (patrz sekcja „Szczególne wskazania dot. stosowania”).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Skojarzona terapia estrogenowa i gestagenowa oraz monoterapia estrogenowa wiążą się ze wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego do 1,5-krotności. Ryzyko udaru hemoragicznego przy stosowaniu HTZ nie wzrasta.

To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od długości stosowania leku. Jednakże, ponieważ ryzyko podstawowe w dużym stopniu zależy od wieku pacjentki, ogólne ryzyko u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dot. stosowania”).

Tabela 3

Połączone badania w WHI: dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego^a po stosowaniu HTZ przez 5 lat.

a Różnica między udarem niedokrwiennym a krwotocznym nie była uwzględniana przy ocenie ryzyka.

W związku z leczeniem estrogenem/progestogenem zgłaszano następujące działania niepożądane:

• choroby pęcherza żółciowego;
• choroby skóry i tkanki podskórnej: chloasma, różnorodna rumień, rumień węzlasty, purpura naczyniowa;
• możliwa demencja u kobiet powyżej 65 roku życia (patrz rozdział „Szczególne wskazania”).

Zgłoszono również następujące działania uboczne: porfiria, obniżona tolerancja glukozy, objawy lękowe/depresyjne, chorea, kamica żółciowa, egzema, skurcze mięśni, ból kończyn dolnych, objawy przypominające zapalenie pęcherza, zwiększenie rozmiaru mięśniaka macicy, kandydoza pochwy, owrzodzenia szyjki macicy, nieregularne krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym środkiem umożliwiającym ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarzy prosi się o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 21 tabletów powlekanych w blisterze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Delpharm Lille SAS.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Parc des Activités Raubiquès-Est, 22 Rue de Taufflers CS 50070, LUS-LEZ-LANNNOY, 59452, Francja.

W przypadku wystąpienia niepożądanych zjawisk, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić: spółkę z o.o. „Zentiva Ukraina”, 02660, Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail: [email protected].