Proginova

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO PROGINOVA (PROGYNOVA®)

Composizione:

Principio attivo: valerato di estradiolo;

1 compressa rivestita contiene 2 mg di valerato di estradiolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone K25; talco; magnesio stearato;

Rivestimento zuccherino della compressa: saccarosio, povidone K90, macrogol 6000, carbonato di calcio, talco, cera montanglicolica.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Estrogeni. Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il principio attivo, estradiolo sintetico (estradiolo 17β-sintetizzato), è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Il medicinale Proginova deve essere utilizzato per la terapia ormonale sostitutiva (TOS). La TOS minimizza i sintomi da carenza di estradiolo nelle donne dopo la menopausa.

Farmacocinetica

Estradiolo valerato

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato viene completamente assorbito. Durante l’assorbimento e il primo passaggio epatico, l’etere steroideo si scinde in estradiolo e acido valerico. Contemporaneamente, l’estradiolo subisce un intenso metabolismo, ad esempio a estrone, estriolo e solfato di estrone. Solo circa il 3% dell’estradiolo risulta biodisponibile dopo somministrazione orale di estradiolo valerato. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’estradiolo.

Distribuzione

La concentrazione massima di estradiolo nel plasma sanguigno (circa 30 pg/ml) viene raggiunta tra le 4 e le 9 ore dopo l’assunzione della compressa. Nel corso della giornata successiva all’assunzione, il livello di estradiolo nel plasma sanguigno diminuisce fino a una concentrazione di circa 15 pg/ml. L’estradiolo si lega all’albumina in modo non specifico e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) in modo specifico. Circola come steroide libero solo l’1−1,5% dell’estradiolo, mentre il 30−40% è legato alla SHBG.

Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo somministrazione endovenosa singola è di circa 1 l/kg.

Metabolismo

Dopo il distacco del gruppo etereo dall’estradiolo valerato esogeno, il successivo metabolismo avviene secondo lo stesso percorso del metabolismo dell’estradiolo endogeno. L’estradiolo viene principalmente metabolizzato nel fegato, ma anche al di fuori di esso, ad esempio nell’intestino, nei reni, nei muscoli scheletrici e negli organi bersaglio. I processi metabolici comprendono la formazione di estrone, estriolo, catecolestrogeni e dei rispettivi solfati e coniugati glucuronici, che sono notevolmente meno attivi o privi di attività estrogenica.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola, la velocità di clearance plasmatica totale dell’estradiolo è molto variabile e compresa tra 10 e 30 ml/min/kg. Una parte dei metaboliti dell’estradiolo viene escreta con la bile ed è soggetta al cosiddetto circolo enteropatico. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti nell’urina sotto forma di solfati e glucuronidi.

Concentrazione di equilibrio

Dopo somministrazione ripetuta, si osservano livelli plasmatici di estradiolo circa due volte superiori rispetto a quelli ottenuti con una singola dose. La concentrazione minima di estradiolo è di 30 pg/ml, quella massima di 60 pg/ml. Gli estroni, metaboliti meno estrogenici, raggiungono nel plasma concentrazioni 8 volte superiori, mentre i solfati di estrone raggiungono concentrazioni fino a 150 volte superiori. Entro 2 o 3 giorni dalla sospensione del trattamento, la concentrazione di estradiolo e di estrone ritorna ai livelli iniziali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne dopo la menopausa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Carcinoma della mammella diagnosticato attualmente, anamnesi di tale patologia o sospetto di esso.

Tumori maligni dipendenti dagli estrogeni o sospetto di tali tumori (ad esempio carcinoma dell’endometrio).

Emorragia genitale di etiologia sconosciuta.

Iperplasia endometriale non trattata.

Eventi tromboembolici venosi (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare) attualmente in corso o anamnesi di tali eventi.

Eventi tromboembolici arteriosi (ad esempio angina pectoris, infarto del miocardio) attualmente in corso o anamnesi di tali eventi.

Predisposizione al tromboembolismo (ad esempio carenza di proteina C, carenza di proteina S o di antitrombina).

Alto rischio di sviluppare trombosi venosa o arteriosa.

Malattie epatiche acute o anamnesi di tali patologie (finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità).

Gravi malattie epatiche.

Porfiria.

Tumori epatici (benigni o maligni) attuali o in anamnesi.

Grave ipertrigliceridemia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazione del medicinale con altri medicinali

Il metabolismo degli estrogeni può essere accelerato dall’assunzione concomitante di altre sostanze che aumentano l’attività degli enzimi metabolizzanti epatici (citocromo P450). Tali sostanze comprendono medicinali anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, osscarbazepina, topiramato, felbamato, primidone), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), griseofulvina, meprobamato e preparati a base di fenilbutazone. L’induzione massima degli enzimi può non manifestarsi entro 2-3 settimane, ma successivamente può diventare stabile e persistere per almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia farmacologica.

L’assunzione concomitante di ritonavir e nelfinavir, pur essendo noti come forti inibitori enzimatici, può comunque stimolare gli enzimi.

I preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono stimolare il metabolismo degli estrogeni.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo degli estrogeni può causare una riduzione dell’efficacia di tali ormoni e provocare alterazioni della regolarità delle emorragie mestruali.

Forti e moderati inibitori del CYP3A4, come gli antimicotici azolici (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni.

Gli estrogeni possono potenziare l’azione e gli effetti collaterali dell’imipramina.

Nel caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, in presenza di una ridotta capacità epatica di eliminare la ciclosporina, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina, creatinina e transaminasi.

L’assunzione concomitante di ormoni sessuali, inibitori della proteasi dell’HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, nonché inibitori dell’HCV (virus dell’epatite C), può influenzare la concentrazione plasmatica degli estrogeni. In alcuni casi, l’effetto cumulativo di tali modifiche può essere clinicamente significativo.

Pertanto, quando si prescrivono contemporaneamente farmaci anti-HIV/anti-HCV, è necessario consultare le informazioni relative al loro utilizzo al fine di evitare potenziali interazioni.

A seguito di modifiche della microflora intestinale dopo l’assunzione concomitante di carbone attivo e/o antibiotici (ad esempio ampicillina o tetraciclina), è stata osservata una riduzione della concentrazione della sostanza attiva e, di conseguenza, dell’efficacia del medicinale Proginova. Sono stati riportati casi più frequenti di emorragie intermestruali.

Sostanze che formano in larga misura coniugati durante il passaggio attraverso il tratto gastrointestinale (ad esempio paracetamolo) possono aumentare la biodisponibilità dell’estradiolo attraverso un’inibizione competitiva dei sistemi di coniugazione durante l’assorbimento.

In singoli casi, può variare il fabbisogno di ipoglicemizzanti orali o di insulina a causa dell’effetto sulla tolleranza al glucosio e sulla risposta all’insulina.

L’assunzione di alcol durante la terapia ormonale sostitutiva può portare a un aumento dei livelli di estradiolo.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici su combinazioni di farmaci per il trattamento dell’epatite C (Hepacivirus C (HCV)), comprendenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, un aumento dei livelli di ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Inoltre, un aumento dei livelli di ALT è stato osservato anche nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC, durante il trattamento con le combinazioni glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Nelle donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, la frequenza di aumento dei livelli di ALT è risultata simile a quella delle pazienti che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di pazienti che assumevano altri estrogeni, si raccomanda cautela nell’uso concomitante con queste combinazioni di medicinali:

• ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina;
• glecaprevir/pibrentasvir;
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Esami di laboratorio.

L’uso di steroidi sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, livelli di proteine (trasportatori), ad esempio globuline leganti gli ormoni, lipidi/frazioni di lipoproteine, parametri della coagulazione e della fibrinolisi.

Caratteristiche d'uso.

L'HRT deve essere utilizzata solo per il trattamento dei disturbi postmenopausici che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita. È necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio per ogni singolo caso di terapia almeno una volta all'anno. L'HRT deve essere effettuata solo quando i benefici superano i rischi.

I dati sui rischi associati all'HRT nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti è più favorevole rispetto a quello delle donne più anziane.

Esame medico/consulto

Prima di iniziare o riprendere l'HRT, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi della paziente (inclusa l'anamnesi familiare) ed effettuare un esame fisico (compresi esame pelvico e delle ghiandole mammarie), tenendo conto di controindicazioni e precauzioni, e ripetere periodicamente tali esami. La frequenza e la natura di questi esami devono basarsi sulle linee guida della pratica medica corrente, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ciascuna donna e devono includere, tra l'altro, la mammografia. Le donne devono essere informate della necessità di osservare eventuali cambiamenti nelle ghiandole mammarie e di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali cambiamenti.

Se la paziente soffre di prolattinoma, è necessario effettuare controlli medici regolari a intervalli brevi (inclusa la misurazione periodica del livello di prolattina).

Situazioni che richiedono monitoraggio

È necessario monitorare attentamente lo stato della paziente che ha o ha avuto in anamnesi una delle seguenti condizioni o patologie che si sono sviluppate o aggravate durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale (incluso il medicinale Proginova):

• mioma uterino (leiomioma) o endometriosi;
• tromboembolia in anamnesi o presenza di fattori di rischio correlati (vedi sotto);
• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni (ad esempio carcinoma mammario di primo grado nella paziente);
• ipertensione arteriosa;
• diabete (diabete mellito) con o senza coinvolgimento vascolare;
• calcolosi biliare;
• disturbi epatici (inclusa adenoma epatico);
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
• mastopatia fibrocistica;
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi;
• sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor;
• anemia falciforme;
• ittosi gravidica o grave prurito gravidico in anamnesi;
• grave obesità;
• corea minore;
• angioedema ereditario.

Condizioni che richiedono l'interruzione immediata del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di una controindicazione, nonché nelle seguenti situazioni:

• insorgenza di ittero o insufficienza epatica;
• recidiva di ittero colestatico o prurito colestatico osservato per la prima volta durante la gravidanza o con un precedente uso di steroidi sessuali;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa per la prima volta di cefalee di tipo emicranoso;
• cefalee frequenti e insolitamente intense, o altri sintomi che potrebbero essere segni premonitori di disturbi cerebrovascolari;
• sintomi di trombosi o sospetto di trombosi;
• disturbi della vista o altri disturbi simili;
• gravidanza.

Un possibile aumento sinergico del rischio di trombosi deve essere considerato nelle donne con più fattori di rischio contemporaneamente o con un fattore di rischio particolarmente marcato. In tal caso, questo rischio aumentato potrebbe essere maggiore rispetto alla semplice somma dei singoli fattori di rischio. L'HRT non deve essere prescritta se la valutazione del rapporto beneficio/rischio è negativa.

Iperplasia endometriale

Il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con una terapia estrogenica prolungata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ridurre tale rischio, è necessario associare l'assunzione di estrogeni con progestinici nelle donne che non hanno subito isterectomia (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi lievi emorragie o secrezioni ematiche intermittenti.

In caso di emorragie irregolari frequenti, prolungate o ricorrenti:

• emorragie che si verificano dopo un ciclo di trattamento,
• emorragie che non si interrompono dopo la fine del trattamento,

è necessario determinarne la causa ed effettuare una biopsia endometriale per escludere una trasformazione maligna dell'endometrio.

Una stimolazione estrogenica non compensata può portare a una trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Se l'isterectomia è stata eseguita per il trattamento chirurgico dell'endometriosi, si raccomanda l'assunzione di progestinici in aggiunta alla terapia sostitutiva con estrogeni, specialmente se sono presenti segni residui di endometriosi.

Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere aumentato per almeno 10 anni.

Carcinoma mammario

I dati generali indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono una combinazione di estrogeni e progestinici o farmaci contenenti solo estrogeni, in base alla durata dell'HRT.

Lo studio WHI non ha evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne sottoposte a isterectomia che assumevano HRT con soli estrogeni. Gli studi osservazionali riportano principalmente un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma mammario, inferiore rispetto a quello delle pazienti in terapia combinata con estrogeni e progestinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di un'ampia meta-analisi hanno mostrato che dopo l'interruzione del trattamento l'eccesso di rischio diminuisce nel tempo, e il tempo necessario per tornare al livello basale dipende dalla durata dell'uso precedente dell'HRT. Se l'HRT è stata utilizzata per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

Nello studio MWS, il livello di rischio relativo di carcinoma mammario con HRT a base di estrogeni equini coniugati o estradiolo era più elevato con l'aggiunta di progestinici, indipendentemente dal tipo di progestinico e dal regime di HRT (somministrazione continua o sequenziale). Non sono state osservate differenze nel livello di rischio in base al diverso metodo di somministrazione.

Nello studio WHI, con l'uso di una terapia combinata continua di estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone, i tumori mammari erano caratterizzati da dimensioni maggiori e da una maggiore frequenza di metastasi nei linfonodi regionali rispetto al gruppo placebo.

L'HRT, in particolare la terapia combinata con estrogeni e progestinici, aumenta la densità delle mammografie, il che in alcuni casi può influire negativamente sulla diagnosi del carcinoma mammario.

Tromboembolia venosa

L'HRT è associata a un lieve aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV) (trombosi venosa profonda o embolia polmonare). Studi clinici randomizzati controllati ed epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio da 2 a 3 volte nelle donne in trattamento rispetto a quelle non trattate. Si stima che su 1000 donne che non ricevono terapia ormonale, nel periodo di 5 anni si verifichino circa 3 casi di TEV nella fascia d'età 50-59 anni e 8 casi nella fascia 60-69 anni.

Secondo questa stima, su 1000 donne sane che utilizzano un medicinale per HRT per 5 anni, si verificheranno da 2 a 6 casi aggiuntivi (valore ottimale = 4) di TEV nella fascia 50-59 anni e da 5 a 15 casi (valore ottimale = 9) nella fascia 60-69 anni. Lo sviluppo di TEV è più probabile durante il primo anno di HRT rispetto agli anni successivi.

I fattori noti di TEV includono:

• predisposizione familiare o personale;
• obesità (IMC > 30 kg/m²);
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• età avanzata;
• interventi chirurgici maggiori;
• immobilizzazione prolungata;
• gravidanza/post-parto;
• cancro.

L'HRT è controindicata se sono presenti disturbi trombofilici in familiari o se i disturbi sono gravi (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di tali disturbi). Per le donne già in terapia anticoagulante cronica, il rapporto beneficio/rischio dell'HRT deve essere attentamente valutato.

Attualmente non esiste un consenso sul ruolo potenziale della varicosità venosa nello sviluppo di TEV.

Nelle pazienti con TEV in anamnesi o predisposizione nota allo sviluppo di trombosi (trombofilia), il rischio di TEV è aumentato. L'HRT può aumentare ulteriormente questo rischio. La presenza di una forte predisposizione familiare o personale a tromboembolia o di aborti spontanei ricorrenti in anamnesi deve essere valutata per escludere una predisposizione trombotica. L'HRT è controindicata in queste pazienti fino a una valutazione accurata dei fattori di trombofilia o all'inizio della terapia anticoagulante. Per le donne già trattate con anticoagulanti, il rapporto beneficio/rischio dell'HRT deve essere attentamente valutato.

Il rischio di TEV può aumentare temporaneamente a causa di immobilizzazione prolungata, trauma grave o intervento chirurgico maggiore. Come per tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, è necessario effettuare una profilassi adeguata per la TEV. Se è prevista un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento chirurgico, specialmente su organi addominali o ortopedico degli arti inferiori, è necessario interrompere temporaneamente l'HRT 4-6 settimane prima dell'intervento programmato. L'HRT può essere ripresa solo dopo un completo recupero dell'attività motoria della paziente.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio dell'HRT, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sospetto di sintomi di tromboembolia (ad esempio gonfiore di un arto inferiore con dolore, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica

I risultati di uno studio clinico randomizzato controllato non hanno mostrato vantaggi cardiovascolari dall'HRT con combinazione di estrogeni equini coniugati e MPA in regime continuo. I risultati di due grandi studi clinici (studio WHI e HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)) indicano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari durante il primo anno di trattamento, senza benefici per lo stato generale di salute delle donne.

Sono disponibili pochi dati da studi randomizzati controllati su altri medicinali utilizzati per l'HRT riguardo all'impatto sulle malattie cardiovascolari o sulla mortalità.

Terapia combinata estrogeni-progestinici

Il rischio relativo di insorgenza di malattia coronarica (MCE) con terapia combinata estrogeni-progestinici è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di MCE dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di MCE dovuti all'uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l'età.

Monoterapia con estrogeni

I dati degli studi randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento del rischio di MCE nelle donne sottoposte a isterectomia che ricevono monoterapia con estrogeni.

Eventi cerebrovascolari acuti

In un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI) è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari acuti (come endpoint secondario) in donne sane sottoposte a HRT con combinazione di estrogeni equini coniugati e MPA in regime continuo.

Si stima che su 1000 donne non trattate con HRT, in un periodo di 5 anni si verifichino circa 3 casi di eventi cerebrovascolari acuti nella fascia 50-59 anni e 11 casi nella fascia 60-69 anni. Su 1000 donne che assumono per 5 anni la combinazione di estrogeni equini coniugati e MPA, il numero aggiuntivo di eventi cerebrovascolari acuti è: nella fascia 50-59 anni da 0 a 3 casi (valore ottimale = 1), nella fascia 60-69 anni da 1 a 9 casi (valore ottimale = 4).

Cancro ovarico

Secondo numerosi studi epidemiologici, l'uso prolungato (almeno 5-10 anni) di estrogeni come monoterapia in donne sottoposte a isterectomia è associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. Attualmente non è possibile stabilire se l'uso prolungato della combinazione di estrogeni/progestinici come HRT sia associato ad altri rischi.

Altre condizioni

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere il medicinale Proginova.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica. È necessario un attento monitoraggio delle pazienti con disturbi cardiaci o epatici funzionali. Le pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale devono essere monitorate attentamente poiché ci si aspetta un aumento della concentrazione della sostanza attiva di Proginova nel plasma.

Le donne con anamnesi di livelli elevati di trigliceridi plasmatici richiedono un'osservazione particolare durante l'HRT con estrogeni o estrogeni/progestinici, poiché in tali condizioni sono stati riportati rari casi di marcato aumento dei trigliceridi plasmatici durante il trattamento con estrogeni, che hanno provocato pancreatite.

Gli estrogeni aumentano la concentrazione di globulina legante la tiroxina. Ciò determina un aumento della concentrazione totale degli ormoni tiroidei nel plasma (misurata con iodio legato alle proteine, livello di T4 (analisi cromatografica o radioimmunologica) o livello di T3 (analisi radioimmunologica)). L'assorbimento di T3 è ridotto, indicando un aumento della globulina legante la tiroxina. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi non cambiano. Le concentrazioni di altre proteine leganti possono aumentare nel plasma, ad esempio transcortina e globulina legante gli ormoni sessuali, portando a un aumento della concentrazione di corticosteroidi o ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di altri ormoni liberi e biologicamente attivi rimangono invariate. Possono aumentare i livelli di altre proteine plasmatiche (angiotensinogeno/sostato della renina, α1-antitripsina, ceruloplasmina).

Non esistono prove inequivocabili di un miglioramento delle capacità cognitive con l'HRT. Lo studio WHI indica un aumento del rischio di demenza nelle donne che ricevono HRT con combinazione di estrogeni equini coniugati e MPA in regime continuo dopo i 65 anni. Non è noto se questi rischi si applichino anche alle donne più giovani con sindrome postmenopausica o siano associati ad altri medicinali per HRT.

Nelle donne con angioedema ereditario, l'assunzione di estrogeni può causare o aggravare i sintomi di angioedema.

Il trattamento con Proginova non ha effetto contraccettivo e non protegge dall'HIV.

Le donne con tendenza alla cloasma o con cloasma in anamnesi devono limitare al minimo l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

È noto che gli estrogeni favoriscono la formazione di calcoli nel sistema biliare. In alcune donne si osserva una tendenza allo sviluppo di malattie della colecisti durante l'assunzione di estrogeni.

In rari casi, dopo l'uso di sostanze ormonali contenute in Proginova, sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne. In singoli casi, queste tumefazioni hanno causato emorragie addominali potenzialmente letali.

Non è stato stabilito un legame tra HRT e sviluppo di ipertensione arteriosa. Sono stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in donne in HRT, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se durante l'HRT si registrano valori pressori costantemente elevati, si deve considerare la possibilità di interrompere l'HRT.

È necessario un attento monitoraggio delle pazienti con lievi disturbi della funzione epatica, inclusa iperbilirubinemia, come la sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor, e deve essere effettuato un controllo periodico dei parametri di funzionalità epatica. In caso di peggioramento dei parametri epatici, l'HRT deve essere interrotta.

Sebbene l'HRT possa influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, in generale non è necessario modificare la terapia nelle pazienti diabetiche in trattamento con HRT. Tuttavia, durante l'HRT è necessario un attento monitoraggio delle pazienti con diabete mellito.

In alcune pazienti, durante l'HRT possono verificarsi effetti indesiderati di stimolazione estrogenica, ad esempio emorragia uterina anomala. Emorragie uterine frequenti o persistenti durante il trattamento indicano la necessità di una valutazione completa dello stato dell'endometrio.

I fibromi uterini (miomi) possono aumentare di dimensioni sotto l'influenza degli estrogeni. Se ciò si verifica, il trattamento deve essere interrotto.

Se durante il trattamento si verifica una recidiva di endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.

Le pazienti con prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (inclusa la determinazione periodica del livello di prolattina).

In rari casi possono verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza alla cloasma devono evitare l'esposizione ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'HRT.

Aumento dei livelli di ALT

Negli studi clinici, nelle pazienti trattate per epatite virale C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'aumento dei livelli di ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) si è verificato molto più frequentemente nelle pazienti che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Inoltre, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT anche nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC, durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Le donne che hanno utilizzato medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, hanno mostrato una frequenza di aumento dei livelli di ALT simile a quella osservata nelle pazienti che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di pazienti che hanno assunto questi altri estrogeni, si deve procedere con cautela nell'uso concomitante con queste combinazioni di medicinali: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento al seno. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Proginova, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La maggior parte degli studi epidemiologici attualmente disponibili, che includono dati su esposizione accidentale e non intenzionale del feto agli estrogeni, non ha evidenziato effetti teratogeni o tossici sul feto da questi medicinali.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto del medicinale sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

All'inizio e durante il trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere sempre prescritta la dose efficace minima per il periodo di tempo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

In generale, all'inizio della terapia si raccomanda di assumere 1 compressa di Proginova al giorno.

Dopo 3 settimane di assunzione è necessario effettuare una pausa di almeno 1 settimana, al fine di evitare un'eccessiva iperplasia dell'endometrio. La confezione calendario di Proginova, contenente 21 compresse rivestite da 2 mg, facilita alle pazienti il rispetto di questo schema terapeutico. Tale confezione favorisce la regolarità nell'assunzione e aiuta a prevenire un sovradosaggio.

Il trattamento di donne sottoposte ad isterectomia e di donne in postmenopausa può essere iniziato in qualsiasi momento.

Nelle pazienti non sottoposte ad isterectomia, il trattamento con Proginova deve essere associato all'assunzione di un progestinico monoterapico, indicato per tale situazione clinica, per almeno 12-14 giorni al mese oppure in un ciclo di 28 giorni. La posologia, il tipo e la durata del trattamento con progestinico devono essere stabiliti in base alla modalità di somministrazione dello stesso (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Nelle donne con isterectomia, l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata, salvo nei casi in cui sia diagnosticato endometriosi.

Se si dimentica di assumere una compressa, non si deve assumere una dose doppia con la successiva. Il mancato assunto di una compressa aumenta la probabilità di comparsa di secrezioni vaginali o di sanguinamenti irregolari.

Pazienti anziani

Non vi sono dati che indichino la necessità di una correzione della posologia nei pazienti anziani. Per quanto riguarda l'uso nelle donne di età superiore a 65 anni, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso».

Pazienti con compromissione epatica

L'uso di Proginova in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è stato specificamente studiato. L'uso di Proginova è controindicato nelle donne con insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale

L'uso di Proginova in pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è stato specificamente studiato. I dati disponibili non indicano la necessità di una correzione della posologia.

Modalità di somministrazione e durata del trattamento

Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle, con una sufficiente quantità di liquido. È consigliabile assumere il medicinale alla stessa ora ogni giorno.

La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico.

Uso pediatrico

Il medicinale non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Sintomi: nausea, vomito, sensazione di oppressione toracica e sanguinamenti vaginali possono essere segni di sovradosaggio.

Trattamento: terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati classificati per classi di organi e sistemi MedDRA, osservati durante l'uso di ETG. Sono indicati i termini MedDRA che descrivono nel modo più preciso gli effetti indesiderati corrispondenti. I sinonimi e le condizioni simili non sono elencati, ma devono comunque essere presi in considerazione.

Per la definizione della frequenza degli effetti indesiderati sono state stabilite le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione: «Precauzioni per l'uso» e la Tabella 1.

Tabella 1

Nelle donne con una predisposizione ereditaria all'angioedema, gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi di angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sono state inoltre riportate le seguenti reazioni avverse associate al trattamento con estrogeni: alterazioni della tolleranza al glucosio, peggioramento della porfiria, alterazioni dell'umore, corea, ictus, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, eczema, eruzioni emorragiche, cloasma (iperpigmentazione cutanea localizzata), insorgenza o peggioramento di flebiti, tromboembolia venosa, spasmi muscolari, meteorismo, diarrea, alterazioni della funzione epatica, malattie della colecisti (incluso il colestasi), sintomi simili a cistite, candidosi vaginale, eccessiva secrezione di muco cervicale, ectropion, aumento delle dimensioni dei miomi uterini, secrezione dalle ghiandole mammarie, cancro al seno, cancro dell'endometrio, emorragie nasali.

Cancro al seno

Secondo diversi studi epidemiologici e uno studio randomizzato controllato con placebo (WHI), nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto terapia ormonale sostitutiva (HRT), il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta significativamente con la durata del trattamento.

È stato riportato un rischio doppio di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono una combinazione di estrogeni e progestinici per oltre 5 anni. Qualsiasi aumento del rischio nelle pazienti che assumono solo estrogeni è significativamente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che assumono una combinazione di estrogeni e progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). La stima del rischio assoluto si basa sui risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (studio WHI) e sul più ampio meta-analisi disponibile di studi epidemiologici prospettici (MWS).

Più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici.

Rischio aggiuntivo previsto di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un IMC di 27 (kg/m²).

* Considerando i tassi di base di malattia in Inghilterra nel 2015 per le donne con un BMI di 27 (kg/m²)

Nota: poiché l'incidenza di base del cancro al seno varia nei paesi dell'UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

Rischio aggiuntivo previsto di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con BMI di 27 (kg/m²)

* Sulla base dei tassi di base di malattia registrati in Inghilterra nel 2015 in donne con un BMI di 27 (kg/m²)

Nota: poiché l'incidenza di base del cancro al seno varia nei paesi dell'UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

Studio WHI negli Stati Uniti – rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

* Studio WHI in donne senza utero, in cui non è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno

± quando l'analisi era limitata alle donne che non avevano mai assunto terapia ormonale sostitutiva (HRT) prima dell'inizio dello studio, nei primi 5 anni di trattamento non è stato osservato alcun aumento del rischio: dopo 5 anni, il rischio era superiore rispetto alle donne che non assumevano HRT

Per quanto riguarda l'HRT a base di estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) (ricavate da un nuovo aggiornamento dei dati di 51 studi epidemiologici, nei quali l'80 % delle donne aveva assunto HRT con estrogeni in monoterapia) sono simili a quelle dello studio epidemiologico MWS – 1,35 (IC 95 % 1,21–1,49) e 1,30 (IC 95 % 1,21–1,40).

Lo studio MWS ha mostrato che nelle donne che non avevano mai assunto HRT, l'assunzione di diverse combinazioni di estrogeni/progestinici come HRT aumenta il rischio di sviluppare cancro al seno (RR = 2,00; IC 95 % 1,88–2,12) rispetto alla monoterapia con estrogeni (RR = 1,30; IC 95 % 1,21–1,40) o all'assunzione di tibolone (RR = 1,45; IC 95 % 1,25–1,68).

Nello studio WHI è stato determinato un RR di 1,24 (IC 95 % 1,01–1,54) dopo 5−6 anni di HRT con la combinazione di estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone (MPA), rispetto al placebo per tutte le donne partecipanti allo studio.

I rischi assoluti calcolati sulla base dello studio MWS e dello studio WHI sono riportati di seguito.

Secondo i dati dello studio MWS e in base ai noti tassi medi di incidenza del cancro al seno nei paesi industrializzati, i seguenti valori sono stati determinati. Il cancro al seno viene diagnosticato in circa 32 su 1000 donne che non hanno mai assunto HRT tra i 50 e i 64 anni. Per 1000 donne che assumono o hanno recentemente assunto HRT, si sono verificati i seguenti casi aggiuntivi nel periodo corrispondente:

in caso di monoterapia con estrogeni

0–3 (valore ottimale = 1,5) con assunzione di estrogeni per 5 anni,

3–7 (valore ottimale = 5) con assunzione di estrogeni per 10 anni;

in caso di assunzione di HRT con combinazione di estrogeni/progestinici

5–7 (valore ottimale = 6) con assunzione della combinazione per 5 anni,

18–20 (valore ottimale = 19) con assunzione della combinazione per 10 anni.

Secondo le stime dello studio WHI, osservando donne di età compresa tra i 50 e i 79 anni, si riscontrano 8 casi aggiuntivi di cancro al seno invasivo ogni 10000 donne per ogni anno di HRT (estrogeni equini coniugati/MPA), calcolati dopo 5−6 anni di terapia.

I calcoli effettuati sui dati dello studio hanno mostrato: su 1000 donne nel gruppo placebo verranno diagnosticati circa 16 casi di cancro al seno invasivo nei successivi 5 anni; su 1000 donne che hanno assunto HRT con combinazione di estrogeni/progestinici (estrogeni equini coniugati/MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà compreso tra 0 e 9 (valore ottimale = 4) in un periodo di trattamento di 5 anni.

Il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno nelle donne che hanno assunto HRT è simile per tutte le donne del gruppo HRT, indipendentemente dall'età in cui è stata iniziata la terapia sostitutiva (intervallo di età analizzato: 45–65 anni) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Cancro del fegato

Dopo l'assunzione di ormoni steroidei simili a quelli contenuti nel medicinale Proginova, in rari casi sono state osservate neoplasie benigne del fegato e, più raramente, maligne, che talvolta hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali. In caso di forte dolore nell'area epigastrica, epatomegalia o segni di emorragia intra-addominale, nella diagnosi differenziale si dovrà considerare la possibilità di neoplasie epatiche.

Cancro dell’endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di iperplasia endometriale e di cancro dell’endometrio aumenta con la durata della monoterapia con estrogeni. Secondo i dati degli studi epidemiologici, il valore ottimale del rischio prevede che 5 su 1000 donne che non hanno assunto HRT avranno diagnosticato un cancro dell’endometrio tra i 50 e i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, si osserva un aumento del rischio di cancro dell’endometrio nelle donne che hanno assunto solo estrogeni (da 2 a 12 casi), rispetto alle donne che non hanno seguito tale trattamento. La combinazione di progestinici con estrogeni riduce significativamente tale rischio.

Sono state segnalate altre reazioni avverse durante il trattamento con estrogeni/progestinici:

• neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro dell’endometrio;
• tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda degli arti inferiori e del bacino, e tromboembolia polmonare), che si sviluppa più frequentemente nelle pazienti in trattamento con HRT rispetto alle donne non sottoposte a tale terapia (per informazioni dettagliate, vedere le sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso»);
• infarto miocardico e ictus acuto;
• malattie della colecisti;
• possibile demenza (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Cancro delle ovaie

L’uso di medicinali per la monoterapia con estrogeni o di medicinali combinati con estrogeni e gestageni per HRT è associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma ovarico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Secondo i risultati di un’analisi metanalitica di 52 studi epidemiologici, il rischio di carcinoma ovarico è aumentato nelle donne attualmente in trattamento con HRT rispetto alle donne mai trattate con HRT (RR 1,43; IC 95 % 1,31–1,56). Per donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni attualmente in trattamento con HRT per 5 anni, si osserva un caso aggiuntivo ogni 2000 pazienti. Per donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni mai trattate con HRT, nel periodo di 5 anni si diagnosticano circa 2 casi di carcinoma ovarico ogni 2000 pazienti.

Rischio di tromboembolia venosa

Il rischio di tromboembolia venosa (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda delle gambe o del bacino o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte con l’uso di HRT. Tale patologia è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT rispetto ai periodi successivi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). I risultati pertinenti dello studio dell’Iniziativa per la Salute delle Donne (WHI) sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Studio dell’Iniziativa WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa dopo 5 anni di HRT

Rischio di malattia coronarica

Nelle donne di oltre 60 anni trattate con terapia combinata di estrogeni e progestinici (HRT), il rischio di sviluppare una malattia coronarica è leggermente aumentato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Rischio di ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso di HRT.

Questo rischio relativo non dipende dall'età della paziente o dalla durata del trattamento. Tuttavia, poiché il rischio di base dipende in larga misura dall'età della paziente, il rischio complessivo nelle donne in trattamento con HRT aumenta con l'aumentare dell'età (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3

Studi combinati dell'WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico^a dopo 5 anni di trattamento con HRT.

e la differenza tra ictus ischemico e ictus emorragico non è stata considerata nella valutazione dei rischi.

Durante il trattamento con estrogeno/progestinico sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

• malattie della colecisti;
• malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
• demenza probabile nelle donne di età superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sono state inoltre riportate le seguenti reazioni avverse: porfiria, ridotta tolleranza al glucosio, sintomi ansiosi/depressivi, corea, calcolosi biliare, eczema, crampi muscolari, dolore agli arti inferiori, sintomi simili a cistite, aumento delle dimensioni dei miomi uterini, candidosi vaginale, erosioni della cervice uterina, emorragie irregolari.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

21 compresse rivestite con film in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Delpharm Lille SAS.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Parc d’Activités Raubach-Est, 22 Rue des Taufflers CS 50070, LUS-LEZ-LANNOY, 59452, Francia.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, rivolgersi a: S.p.A. «Zentiva Ukraine», 02660, Kiev, via Brovars’kyi Prospekt, 5 «I», tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].