Proginova

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PROGYNOVA (PROGYNOVA®)

Composición:

Principio activo: valerato de estradiol;

1 tableta recubierta contiene 2 mg de valerato de estradiol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; povidona K25; talco; estearato de magnesio.

Recubrimiento de azúcar de la tableta: sacarosa, povidona K90, macrogol 6000, carbonato de calcio, talco, cera montanglicólica.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas, de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Estrógenos. Código ATC G03C A03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El principio activo, el estradiol sintético (17β-estradiol sintetizado), es químicamente y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. El medicamento Progynova debe utilizarse en la terapia hormonal sustitutiva (THS). La THS minimiza los síntomas de deficiencia de estradiol en mujeres tras la menopausia.

Farmacocinética

Valerato de estradiol

Absorción

Tras la administración oral, el valerato de estradiol se absorbe completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el éter esteroideo se escinde en estradiol y ácido valeriánico. Al mismo tiempo, el estradiol se metaboliza ampliamente, por ejemplo, a estrona, estriol y sulfato de estrona. Solo aproximadamente el 3 % del estradiol alcanza la biodisponibilidad tras la administración oral de valerato de estradiol. La ingestión de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución

La concentración máxima de estradiol en plasma (aproximadamente 30 pg/ml) se alcanza entre 4 y 9 horas tras la ingestión de la tableta. Durante el día siguiente a la toma, el nivel de estradiol en plasma disminuye hasta una concentración de aproximadamente 15 pg/ml. El estradiol se une a la albúmina de forma no específica y al globulina transportadora de esteroides sexuales (GTS) de forma específica. Solo el 1−1,5 % del estradiol circula como esteroide libre, mientras que el 30−40 % está unido a la GTS.

El volumen aparente de distribución del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo

Tras la escisión del grupo éter del valerato de estradiol exógeno, su posterior metabolismo sigue la misma vía de biotransformación que el estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, pero también fuera de él, por ejemplo, en el intestino, riñones, músculos esqueléticos y órganos diana. Los procesos metabólicos incluyen la formación de estrona, estriol, catecolestrogénicos y sus sulfatos y conjugados glucurónidos, compuestos que son considerablemente menos activos o carecen de actividad estrogénica.

Eliminación

Tras la administración intravenosa única, la velocidad de aclaramiento total del estradiol en plasma es muy variable y oscila entre 10 y 30 ml/min/kg. Una parte de los metabolitos del estradiol se excreta por la bilis y realiza lo que se conoce como circulación enterohepática. El estradiol y sus metabolitos se excretan por orina en forma de sulfatos y glucurónidos.

Concentración en estado de equilibrio

Tras la administración repetida, se observan niveles plasmáticos de estradiol aproximadamente dos veces más altos que tras una dosis única. La concentración mínima de estradiol es de 30 pg/ml y la máxima de 60 pg/ml. Las estronas, metabolitos menos estrogénicos, alcanzan concentraciones plasmáticas 8 veces más altas, y los sulfatos de estrona hasta 150 veces más altos. De 2 a 3 días tras la finalización del tratamiento, la concentración de estradiol y estrona vuelve a los valores iniciales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de reemplazo hormonal de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Cáncer de mama diagnosticado actualmente, en antecedentes o sospecha de él.

Tumores malignos dependientes de estrógenos, o sospecha de los mismos (por ejemplo, cáncer de endometrio).

Hemorragia genital de etiología desconocida.

Hiperplasia endometrial no tratada.

Eventos tromboembólicos venosos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) que se presenten actualmente o que hayan ocurrido en el pasado.

Eventos tromboembólicos arteriales (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio) que se presenten actualmente o que hayan ocurrido en el pasado.

Predisposición al desarrollo de trombosis (por ejemplo, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S o antitrombina).

Alto riesgo de desarrollo de trombosis venosa o arterial.

Enfermedades hepáticas agudas o antecedentes de tales enfermedades (hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad).

Enfermedades hepáticas graves.

Porfiria.

Tumores hepáticos (benignos o malignos) actuales o previos.

Hipertigliceridemia grave.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacción del medicamento con otros medicamentos

El metabolismo de los estrógenos puede verse acelerado por la administración concomitante de otras sustancias que aumentan la actividad de las enzimas metabolizantes hepáticas (citocromo P450). Estas sustancias incluyen medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, primidona), agentes antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), griseofulvina, meprobamato y preparaciones de fenilbutazona. La inducción máxima de enzimas puede no manifestarse durante 2-3 semanas, pero luego puede volverse persistente y durar al menos 4 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Ritonavir y nelfinavir, cuando se toman conjuntamente con esteroides, tienen propiedades inductoras de enzimas, aunque son conocidos como inhibidores potentes de enzimas.

Los productos fitoterapéuticos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden estimular el metabolismo de los estrógenos.

Un aumento clínicamente significativo del metabolismo de los estrógenos puede provocar una disminución de la eficacia de dichas hormonas y provocar alteraciones en la periodicidad de las hemorragias menstruales.

Los inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno.

Los estrógenos pueden potenciar la acción y los efectos adversos de la imipramina.

En caso de administración concomitante de ciclosporina, en presencia de una capacidad reducida del hígado para eliminar la ciclosporina, puede producirse un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina, creatinina y transaminasas.

Cuando se administran conjuntamente hormonas sexuales, los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa y los inhibidores del VHC (virus de la hepatitis C) pueden influir en la concentración plasmática de estrógenos. En algunos casos, el efecto conjunto de estos cambios puede ser clínicamente significativo.

Por lo tanto, al prescribir medicamentos contra el VIH/VHC concomitantemente, es necesario consultar la información sobre su uso para evitar posibles interacciones.

Debido a cambios en la microbiota intestinal tras la administración concomitante de carbón activado y/o antibióticos (por ejemplo, ampicilina o tetraciclina), se ha observado una disminución en la concentración del principio activo y, por tanto, en la eficacia del medicamento Proginova. Se han notificado casos más frecuentes de hemorragias intermenstruales.

Sustancias que forman ampliamente conjugados durante el paso a través del tracto gastrointestinal (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol mediante la inhibición competitiva de los sistemas de conjugación durante la absorción.

En casos aislados, puede cambiar la necesidad de fármacos antidiabéticos orales o insulina debido al efecto sobre la tolerancia a la glucosa y la respuesta a la insulina.

El consumo de alcohol durante la terapia de reemplazo hormonal puede provocar un aumento del nivel de estradiol.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos con combinaciones de medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C (Hepacivirus C (HCV)), que incluyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó un aumento de los niveles de ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal (LSN) con mucha mayor frecuencia en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

Además, también se observó un aumento de los niveles de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC, durante el tratamiento con combinaciones de glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

En mujeres que usaban medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, la frecuencia de aumento de los niveles de ALT fue similar a la de pacientes que no recibían estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de pacientes que tomaron otros estrógenos, se debe tener precaución al administrar conjuntamente con estas combinaciones de medicamentos:

• ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina;
• glecaprevir/pibrentasvir;
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas de laboratorio.

La administración de esteroides sexuales puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales, riñones, niveles de proteínas (transportadoras), por ejemplo, globulinas que unen hormonas, lípidos/fracciones de lipoproteínas, y parámetros de coagulación y fibrinólisis.

Características de uso.

La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe utilizarse únicamente para tratar los trastornos posmenopáusicos que tienen un impacto negativo en la calidad de vida. Es necesario evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo para cada caso al menos una vez al año. La THS debe administrarse únicamente cuando los beneficios superan los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la THS en el tratamiento de la menopausia precoz son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio/riesgo en estas mujeres es más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/consulta

Antes de iniciar o reanudar la THS, se debe realizar un historial médico detallado (incluyendo antecedentes familiares) y un examen físico (incluyendo examen pélvico y de las mamas), considerando las contraindicaciones y precauciones, y repetir estos exámenes periódicamente. La frecuencia y tipo de estos exámenes deben basarse en las normas actuales de la práctica médica, considerando las características individuales de cada mujer e incluyendo, entre otros, mamografía. Las mujeres deben informarse sobre la necesidad de prestar atención a posibles cambios en las mamas y notificarlos inmediatamente a su médico.

Si la paciente padece prolactinoma, se debe realizar un seguimiento médico regular a intervalos cortos (incluyendo mediciones periódicas del nivel de prolactina).

Situaciones que requieren vigilancia

Debe controlarse cuidadosamente el estado de la paciente que tenga antecedentes o presente actualmente alguna de las siguientes enfermedades o condiciones que se hayan presentado o empeorado durante el embarazo o una terapia hormonal previa (incluyendo el medicamento Progynova):

• mioma (leiomioma uterino) o endometriosis;
• tromboembolismo en antecedentes o presencia de factores de riesgo correspondientes (ver más abajo);
• factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos (por ejemplo, cáncer de mama grado I en la paciente);
• hipertensión arterial;
• diabetes (diabetes mellitus) con o sin afectación vascular;
• enfermedad por cálculos biliares;
• trastornos hepáticos (incluyendo adenoma hepático);
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en antecedentes (ver más abajo);
• mastopatía fibroquística;
• epilepsia;
• asma;
• otospongiosis;
• síndrome de Dubin-Johnson o síndrome de Rotor;
• anemia falciforme;
• ictericia idiopática del embarazo o prurito grave durante el embarazo en antecedentes;
• obesidad severa;
• corea menor;
• angioedema hereditario.

Condiciones que requieren suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe suspenderse si aparece una contraindicación, así como en los siguientes casos:

• desarrollo de ictericia o insuficiencia hepática;
• recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentó por primera vez durante el embarazo o con uso previo de esteroides sexuales;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición por primera vez de cefaleas de tipo migrañoso;
• cefaleas frecuentes y especialmente intensas que aparezcan por primera vez, u otros síntomas que puedan ser signos premonitorios de trastornos cerebrovasculares;
• síntomas de trombosis o sospecha de los mismos;
• alteraciones de la agudeza visual y otros trastornos similares;
• embarazo.

Debe considerarse un posible efecto sinérgico en el aumento del riesgo de trombosis en mujeres que presenten varios factores de riesgo simultáneamente o uno de los factores de riesgo más pronunciado. En tal caso, este riesgo aumentado puede ser mayor que con la presencia de varios factores de riesgo simultáneamente. La THS no debe prescribirse si la evaluación de la relación beneficio/riesgo es desfavorable.

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio aumenta con la terapia prolongada con estrógenos solos (ver sección «Reacciones adversas»). Para reducir este riesgo, es necesario combinar el uso de estrógenos con progestágenos en mujeres que no han sido sometidas a histerectomía (ver también sección «Vía y dosis de administración»).

Durante los primeros meses de tratamiento, pueden presentarse sangrados leves o secreciones sanguinolentas intermitentes.

En caso de sangrados frecuentes e irregulares, prolongados o recurrentes:

• sangrados que aparecen tras un ciclo de tratamiento,
• sangrados que no cesan tras finalizar el tratamiento,

debe investigarse la causa y realizarse una biopsia endometrial para excluir una transformación maligna del endometrio.

La estimulación no compensada por estrógenos puede provocar transformación premaligna o maligna de focos residuales de endometriosis. Si la histerectomía se realizó con fines quirúrgicos para tratar la endometriosis, se recomienda el uso de progestágenos como complemento a la terapia sustitutiva con estrógenos, especialmente si se detectan signos residuales de endometriosis.

Tras la suspensión del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

Cáncer de mama

Los datos generales indican un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que usan combinaciones de estrógenos y progestágenos o medicamentos que contienen únicamente estrógenos, dependiendo de la duración del uso de THS.

El estudio WHI no detectó un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres con histerectomía que usaron THS con estrógenos solos. Los estudios observacionales, en su mayoría, informan de un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, que es menor que en pacientes que usan combinaciones de estrógenos y progestágenos (ver sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un gran metaanálisis mostraron que tras la suspensión del tratamiento, el riesgo excesivo disminuirá con el tiempo, y el tiempo necesario para regresar al nivel basal depende de la duración previa del uso de THS. Si la THS se usó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

En el estudio MWS, el nivel relativo de riesgo de cáncer de mama con THS con estrógenos equinos conjugados o estradiol fue mayor al añadir progestágenos, sin que el nivel de riesgo dependiera del tipo de progestágeno o del régimen de THS (administración continua o secuencial del progestágeno). No se detectaron diferencias en el nivel de riesgo según la vía de administración.

En el estudio WHI, con el uso de terapia combinada continua con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, se detectaron tumores de mama con mayores dimensiones y mayor frecuencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales que en el grupo placebo.

La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede afectar negativamente, en algunos casos, el diagnóstico del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un ligero aumento del riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV) (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar). En un estudio clínico controlado aleatorizado y estudios epidemiológicos se ha determinado un incremento del riesgo de 2 a 3 veces en mujeres en tratamiento, en comparación con mujeres que no lo recibieron. Se estima que, por cada 1000 mujeres que no reciben estos medicamentos hormonales, ocurren aproximadamente 3 casos de TEV en el grupo de edad de 50 a 59 años y 8 casos en el grupo de 60 a 69 años durante un período de 5 años.

De acuerdo con esta estimación, por cada 1000 mujeres sanas que usen un medicamento para THS durante 5 años, habrá de 2 a 6 casos adicionales (valor óptimo = 4) de TEV en el grupo de edad de 50 a 59 años y de 5 a 15 casos (valor óptimo = 9) en el grupo de 60 a 69 años. El desarrollo de TEV es más probable durante el primer año de THS que posteriormente.

Los factores conocidos de TEV incluyen:

• antecedentes familiares o personales de trombofilia;
• obesidad (IMC > 30 kg/m²);
• lupus eritematoso sistémico (LES);
• edad avanzada;
• cirugías mayores;
• inmovilización prolongada;
• embarazo/período posparto;
• cáncer.

La THS está contraindicada si se detectan trastornos trombofílicos en familiares y/o si los trastornos son graves (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o combinación de estos trastornos). Para mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del uso de THS.

Actualmente no existe consenso sobre el papel potencial de la varicosis en el desarrollo de TEV.

En pacientes con antecedentes de TEV o predisposición detectada a trombosis (trombofilia), existe un riesgo aumentado de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Debe investigarse la presencia de antecedentes familiares o personales de tromboembolismo, o abortos espontáneos recurrentes, con el fin de excluir predisposición a trombosis. Hasta que se realice una evaluación precisa de los factores de trombofilia o se inicie el tratamiento con anticoagulantes, la THS está contraindicada en estas pacientes. Para mujeres que ya han recibido tratamiento con anticoagulantes, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de la THS.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente debido a inmovilización prolongada, trauma grave o cirugía mayor. Como en todos los pacientes posquirúrgicos, debe realizarse profilaxis cuidadosa de TEV. Si se prevé inmovilización prolongada tras una cirugía, especialmente en órganos abdominales o cirugía ortopédica de extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THS 4-6 semanas antes de la cirugía programada. La THS puede reanudarse solo tras la recuperación completa de la movilidad de la mujer.

Si se desarrolla TEV tras iniciar la THS, debe suspenderse el medicamento. Las pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier sospecha de síntomas posibles de tromboembolismo (como hinchazón dolorosa de una extremidad inferior, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad cardíaca isquémica

Los resultados de un estudio clínico controlado aleatorizado no mostraron beneficios cardiovasculares con la THS que utiliza la combinación de estrógenos equinos conjugados y MPA en régimen continuo. Los resultados de dos grandes estudios clínicos (estudio WHI y HERS (Estudio del Corazón y la Terapia de Sustitución con Estrógenos/Progestágenos)) indican un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares durante el primer año de uso, sin beneficios detectados para la salud general de las mujeres.

Existen pocos datos de estudios controlados aleatorizados con otros medicamentos usados para THS que hayan evaluado su impacto en enfermedades cardiovasculares o mortalidad.

Terapia combinada de estrógenos-progestágenos

El riesgo relativo de enfermedad cardíaca isquémica (ECI) con la THS combinada de estrógenos-progestágenos es ligeramente aumentado. Dado que el riesgo absoluto basal de ECI depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de ECI debidos al uso de estrógenos y progestágenos es muy bajo en mujeres sanas cerca de la menopausia, pero aumentará con la edad.

Monoterapia con estrógenos

Los datos de estudios controlados aleatorizados no mostraron un riesgo aumentado de ECI en mujeres tras histerectomía que recibieron monoterapia con estrógenos.

Accidente cerebrovascular agudo

En un gran estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se detectó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular agudo (como punto final secundario) en mujeres sanas con THS que utiliza la combinación de estrógenos equinos conjugados y MPA en régimen continuo.

Se estima que, por cada 1000 mujeres que no reciben THS, ocurren aproximadamente 3 casos de accidente cerebrovascular agudo en el grupo de edad de 50 a 59 años y 11 casos en el grupo de 60 a 69 años durante un período de 5 años. Por cada 1000 mujeres que toman durante 5 años la combinación de estrógenos equinos conjugados y MPA, el número adicional de accidentes cerebrovasculares es: en el grupo de edad de 50 a 59 años, de 0 a 3 casos (valor óptimo = 1), y en el grupo de edad de 60 a 69 años, de 1 a 9 casos (valor óptimo = 4).

Cáncer de ovario

Según numerosos estudios epidemiológicos, el uso prolongado (al menos 5-10 años) de estrógenos como monoterapia en THS en mujeres que han sufrido histerectomía se asocia con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Actualmente no puede determinarse si el uso prolongado de la combinación de estrógenos/progestinas como THS no está asociado con otros riesgos.

Otras condiciones

Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar el medicamento Progynova.

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Debe realizarse una vigilancia cuidadosa en pacientes con trastornos funcionales cardíacos o hepáticos. También debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con insuficiencia renal terminal, ya que se espera un aumento en la concentración plasmática del principio activo de Progynova.

Las mujeres con antecedentes de niveles elevados de triglicéridos plasmáticos requieren observación especial durante la THS con estrógenos y estrógenos/progestinas, ya que en estas circunstancias, durante el tratamiento con estrógenos, se han reportado casos raros de aumento significativo de la concentración de triglicéridos en plasma, que provocaron pancreatitis.

Los estrógenos aumentan la concentración de globulina fijadora de tiroxina. Esto provoca un aumento en la concentración total de hormonas tiroideas en plasma (determinadas mediante yodo ligado a proteínas, niveles de T4 (cromatografía o análisis radioinmunológico) o niveles de T3 (análisis radioinmunológico)). La absorción de T3 disminuye, lo que indica un aumento en la globulina fijadora de tiroxina. Las concentraciones de T4 y T3 libres no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas fijadoras en plasma, como transcortina y globulina fijadora de hormonas sexuales, lo que a su vez provoca un aumento en la concentración de corticosteroides o hormonas sexuales circulantes. Las concentraciones de otras hormonas libres y biológicamente activas permanecen sin cambios. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, α1-antitripsina, ceruloplasmina).

No existen pruebas concluyentes de mejora de las funciones cognitivas con la THS. El estudio WHI indica un aumento del riesgo de demencia en mujeres que reciben THS con combinación de estrógenos equinos conjugados y MPA en régimen continuo tras los 65 años. No se sabe si estos riesgos también afectan a mujeres más jóvenes con síndrome posmenopáusico o si están relacionados con otros medicamentos de THS.

En mujeres que padecen angioedema hereditario, la administración de estrógenos puede provocar o agravar los síntomas de angioedema.

El tratamiento con Progynova no tiene efecto anticonceptivo ni protege contra el VIH.

Las mujeres con predisposición a melasma o con antecedentes de melasma deben minimizar la exposición al sol directo o a radiación ultravioleta.

Se sabe que los estrógenos favorecen la formación de cálculos en el sistema biliar. En algunas mujeres se observa predisposición al desarrollo de enfermedades de la vesícula biliar durante el período de administración de estrógenos.

En casos raros, tras la administración de sustancias hormonales contenidas en Progynova, se han observado tumores benignos y, más raramente, malignos del hígado. En casos aislados, estos tumores han provocado hemorragia abdominal potencialmente mortal.

No se ha establecido una relación entre la THS y el desarrollo de hipertensión arterial. Se han reportado aumentos leves de la presión arterial en mujeres que recibieron THS, pero aumentos clínicamente significativos se observaron raramente. Sin embargo, si en casos individuales se registran cifras estables de presión arterial alta durante la THS, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Es necesaria una observación cuidadosa en pacientes con alteraciones leves de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemia, como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, y debe realizarse un control periódico de los parámetros de función hepática. Si empeoran los parámetros de función hepática, debe suspenderse la THS.

Aunque la THS puede afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, en general no es necesaria un cambio en el tratamiento en pacientes con diabetes que reciben THS. Sin embargo, durante la THS es necesario un monitoreo cuidadoso del estado de salud de las mujeres con diabetes.

En algunas pacientes, durante la THS pueden presentarse efectos adversos de estimulación estrogénica, como sangrado uterino anormal. Sangrados uterinos frecuentes o persistentes durante el tratamiento indican la necesidad de una evaluación integral del estado del endometrio.

Los tumores fibrosos uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto ocurre, el tratamiento debe suspenderse.

Si durante el tratamiento se observa recurrencia de endometriosis, se recomienda suspender la terapia.

Los pacientes con prolactinoma requieren un seguimiento médico cuidadoso (incluyendo determinación periódica del nivel de prolactina).

En casos raros pueden presentarse melasmas, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Las mujeres con predisposición al melasma deben evitar la exposición a la luz solar o radiación ultravioleta durante la THS.

Aumento de ALT

Durante estudios clínicos, en pacientes que recibieron tratamiento para hepatitis viral C (HCV) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mayor frecuencia un aumento de ALT superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

Además, también se observó aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC, durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Las mujeres que usaron medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, tuvieron una frecuencia de aumento de ALT similar a la observada en mujeres que no tomaron estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de pacientes que tomaron estos otros estrógenos, debe tenerse precaución al usarlos simultáneamente con estas combinaciones de medicamentos: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Progynova, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento.

La mayoría de los estudios epidemiológicos actuales disponibles, que incluyen datos sobre exposición accidental y no intencional del feto a estrógenos, no han detectado efecto teratogénico ni tóxico de estos medicamentos sobre el feto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha observado efecto del medicamento sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Al iniciar, así como para continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, siempre debe recetarse la dosis mínima eficaz durante el período más breve posible (ver sección «Precauciones de uso»).

En general, al comienzo del tratamiento se debe tomar 1 comprimido de Proginova al día.

Después de 3 semanas de tratamiento, se debe hacer una pausa de al menos 1 semana con el fin de evitar una hiperplasia endometrial significativa. El envase blíster con calendario de Proginova, que contiene 21 comprimidos recubiertos con 2 mg, facilita el proceso de tratamiento según este esquema. Este tipo de envase favorece la regularidad en la toma y ayuda a prevenir la sobredosis.

El tratamiento en mujeres tras histerectomía y en mujeres en período posmenopáusico puede iniciarse en cualquier día.

En pacientes a las que no se les ha practicado histerectomía, el tratamiento con Proginova debe combinarse con la administración de un progestágeno monoterápico indicado para esta situación clínica, durante al menos 12-14 días al mes o durante un ciclo de 28 días. La dosis, el tipo y la duración del tratamiento se determinarán según la vía de administración del progestágeno (ver sección «Precauciones de uso»).

En mujeres con útero extirpado, no se recomienda añadir progestágeno, excepto en casos de endometriosis diagnosticada.

Si se olvida tomar un comprimido, no se debe tomar una dosis adicional junto con el siguiente comprimido. La omisión de la toma de un comprimido aumenta la probabilidad de aparición de secreciones o sangrados intermitentes.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Para la administración en mujeres de 65 años o más, ver sección «Precauciones de uso».

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado específicamente el uso de Proginova en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de Proginova está contraindicado en mujeres con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha estudiado específicamente el uso de Proginova en pacientes con alteraciones de la función renal. Los datos disponibles no indican la necesidad de ajuste de dosis.

Vía de administración y duración del tratamiento

Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido. Se recomienda tomar el medicamento a la misma hora todos los días.

La duración del tratamiento la determinará el médico.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en niños ni adolescentes.

Sobredosis.

Síntomas: náuseas, vómitos, sensación de opresión en el tórax y hemorragias vaginales pueden ser signos de sobredosis.

Tratamiento: terapia sintomática.

Reacciones adversas.

En la tabla 1 se indican las reacciones adversas según las clasificaciones de órganos y sistemas de MedDRA, notificadas durante el uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Se han incluido los términos de MedDRA que describen con mayor precisión las reacciones adversas correspondientes. No se enumeran sinónimos ni trastornos similares, aunque deben tenerse en cuenta.

Para determinar la frecuencia de las reacciones adversas (RA), se han establecido las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000) y frecuencia no determinada (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Para obtener información adicional, véanse la sección: «Precauciones de uso» y la tabla 1.

Tabla 1

En mujeres con predisposición hereditaria al edema angioneurótico, los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de edema angioneurótico (ver sección «Precauciones de uso»).

También se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con estrógenos: alteraciones de la tolerancia a la glucosa, empeoramiento de la porfiria, cambios del estado de ánimo, corea, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial, infarto de miocardio, eccema, erupciones hemorrágicas, melasma (hiperpigmentación cutánea limitada), aparición o agravamiento de flebitis, tromboembolismo venoso, espasmos musculares, meteorismo, diarrea, alteraciones de la función hepática, enfermedades de la vesícula biliar (incluyendo colestasis), síntoma similar a cistitis, candidiasis vaginal, secreción excesiva de moco cervical, ectropión, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, secreción en las mamas, cáncer de mama, cáncer de endometrio, epistaxis.

Cáncer de mama

De acuerdo con varios estudios epidemiológicos y un ensayo aleatorizado controlado con placebo (WHI), en mujeres que reciben o han recibido recientemente terapia de reemplazo hormonal (TRH), el riesgo de detección de cáncer de mama aumenta significativamente a medida que se prolonga la duración de la TRH.

Se ha notificado un riesgo doble de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que utilizan combinación de estrógenos y progestágenos durante más de 5 años. Cualquier aumento del riesgo en pacientes que toman solo estrógenos es considerablemente menor que en aquellas que toman combinación de estrógenos y progestágenos. El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»). La estimación del riesgo absoluto se basa en los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y en el mayor metaanálisis disponible de estudios epidemiológicos prospectivos (MWS).

Mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Riesgo adicional previsto de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento en mujeres con IMC de 27 (kg/m²).

* Dado el índice base de morbilidad en Inglaterra en 2015, mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: dado que la morbilidad basal de cáncer de mama varía entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Riesgo adicional previsto de cáncer de mama tras 10 años de tratamiento en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

* Basándose en las tasas de base de enfermedad en Inglaterra en 2015 en mujeres con un IMC de 27 (kg/m²)

Nota: dado que la incidencia basal de cáncer de mama varía entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

* Estudio WHI en mujeres sin útero, en las que no se detectó un aumento del riesgo de cáncer de mama

± cuando el análisis se limitó a mujeres que no habían utilizado terapia hormonal sustitutiva (THS) antes del inicio del estudio, no se observó riesgo aumentado durante los primeros 5 años de tratamiento; después de 5 años, el riesgo fue mayor que en mujeres que no utilizaban THS

En cuanto a la THS con estrógenos, las estimaciones del riesgo relativo (RR) (tomadas de un nuevo análisis de datos de 51 estudios epidemiológicos, en los que el 80 % de las mujeres recibieron THS con estrógenos en monoterapia) son similares a las del estudio epidemiológico MWS: 1,35 (IC del 95 %: 1,21–1,49) y 1,30 (IC del 95 %: 1,21–1,40).

El estudio MWS mostró que en mujeres que nunca habían recibido THS, la administración de diferentes combinaciones de estrógenos/progestágenos como THS aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama (RR = 2,00; IC del 95 %: 1,88–2,12) en comparación con la monoterapia con estrógenos (RR = 1,30; IC del 95 %: 1,21–1,40) o el uso de tibolona (RR = 1,45; IC del 95 %: 1,25–1,68).

En el estudio WHI se determinó un RR de 1,24 (IC del 95 %: 1,01–1,54) tras 5–6 años de THS con la combinación de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA), en comparación con placebo para todas las mujeres que participaron en el estudio.

A continuación se indican los riesgos absolutos calculados a partir del estudio MWS y del estudio WHI.

Según los datos del estudio MWS y basándose en los valores medios conocidos de incidencia de cáncer de mama en países industrializados, se determinaron los siguientes valores. El cáncer de mama se diagnostica en aproximadamente 32 de cada 1000 mujeres que no han recibido THS entre los 50 y los 64 años de edad. En 1000 mujeres que reciben o han recibido recientemente THS, se detectaron los siguientes casos adicionales durante el mismo período:

en caso de monoterapia con estrógenos

0–3 (valor óptimo = 1,5) con administración de estrógenos durante 5 años,

3–7 (valor óptimo = 5) con administración de estrógenos durante 10 años;

en caso de tratamiento con THS combinada de estrógenos/progestágenos

5–7 (valor óptimo = 6) con administración de la combinación durante 5 años,

18–20 (valor óptimo = 19) con administración de la combinación durante 10 años.

Según las estimaciones del estudio WHI, en mujeres de 50 a 79 años se detectan 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por cada 10 000 mujeres cada año de THS (estrógenos equinos conjugados/MPA), según cálculos realizados tras 5–6 años de terapia.

Los cálculos realizados con los datos del estudio mostraron que en 1000 mujeres del grupo placebo se diagnosticarán aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo durante los siguientes 5 años; en 1000 mujeres que recibieron THS combinada de estrógenos/progestágenos (estrógenos equinos conjugados/MPA), el número de casos adicionales será de entre 0 y 9 (valor óptimo = 4) durante un período de tratamiento de 5 años.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que recibieron THS es similar en todas las mujeres del grupo de THS, independientemente de la edad a la que comenzó el tratamiento sustitutivo (analizado en el intervalo de edad de 45 a 65 años) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de hígado

Tras la administración de hormonas esteroides similares a las contenidas en el medicamento Progynova, en casos aislados se han observado tumores benignos en el hígado, y más raramente tumores malignos, que en ocasiones han provocado hemorragias intraabdominales con riesgo vital. En caso de dolor intenso en la región epigástrica, hepatomegalia o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de tumores hepáticos.

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio aumenta con la duración de la monoterapia con estrógenos. Según datos de estudios epidemiológicos, el valor óptimo de riesgo indica que 5 de cada 1000 mujeres que no han recibido THS tendrán diagnosticado un cáncer de endometrio entre los 50 y los 65 años. Dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno, se observa un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que solo recibieron estrógenos (de 2 a 12 casos), en comparación con mujeres que no recibieron este tratamiento. La combinación de progestágenos con estrógenos reduce significativamente este riesgo.

Se han notificado otras reacciones adversas durante el tratamiento con estrógenos/progestágenos:

• neoplasia benigna y maligna dependiente de estrógenos, por ejemplo cáncer de endometrio;
• tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda de extremidades inferiores y pelvis, así como embolia pulmonar), que ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben THS que en mujeres que no reciben este tratamiento (véase información detallada en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»);
• infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo;
• enfermedad de la vesícula biliar;
• demencia probable (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de ovario

La administración de medicamentos para monoterapia con estrógenos o medicamentos combinados con estrógenos y gestágenos para THS se asocia con un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de carcinoma de ovario (véase la sección «Precauciones de uso»). Según los resultados de un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos, el riesgo de desarrollar carcinoma de ovario es mayor en mujeres que actualmente reciben THS en comparación con mujeres que nunca han recibido THS (RR 1,43; IC del 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de 50 a 54 años que recibieron THS durante 5 años, se observó un caso adicional por cada 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años que no recibieron THS, durante un período de 5 años se diagnosticaron aproximadamente 2 casos de carcinoma de ovario por cada 2000 pacientes.

Riesgo de tromboembolismo venoso

El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo trombosis venosa profunda de piernas o pelvis o embolia pulmonar, aumenta entre 1,3 y 3 veces con la administración de THS. Es más probable que esta patología ocurra durante el primer año de THS que en periodos posteriores (véase la sección «Precauciones de uso»). Los resultados correspondientes del estudio de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI) se presentan en la tabla 2.

Tabla 2

Estudio de la Iniciativa WHI en Estados Unidos: riesgo adicional de tromboembolismo venoso tras 5 años de THS

Riesgo de enfermedad cardíaca coronaria

En mujeres mayores de 60 años que fueron tratadas con terapia hormonal combinada (THC) de estrógenos y progestágenos, el riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria está ligeramente aumentado (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

La terapia combinada con estrógenos y progestágenos, así como la terapia con estrógenos solos, se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta con el uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS).

Este riesgo relativo no depende de la edad de la paciente ni de la duración del tratamiento con el medicamento. Sin embargo, dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad de la paciente, el riesgo absoluto en mujeres que usan THS aumenta con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Tabla 3

Estudios combinados en WHI: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico^a tras 5 años de tratamiento con THS.

y No se tuvo en cuenta la diferencia entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico al evaluar los riesgos.

Con el tratamiento con estrógeno/progestágeno, se han notificado los siguientes efectos adversos:

• enfermedad de la vesícula biliar;
• enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculosa;
• demencia probable en mujeres mayores de 65 años (ver sección «Precauciones de uso»).

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: porfiria, disminución de la tolerancia a la glucosa, síntomas ansiosos/depresivos, corea, litiasis biliar, eccema, calambres musculares, dolor en las extremidades inferiores, síntomas similares a cistitis, aumento del tamaño de los miomas uterinos, candidiasis vaginal, erosiones cervicales, hemorragias irregulares.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los médicos que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

21 comprimidos recubiertos con película, en blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Delpharm Lille SAS.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parc des Activités Raubicek-Est, 22 Rue de Tauwflers CS 50070, LUS-LEZ-LANN0Y, 59452, Francia.

En caso de presentarse efectos adversos, reacciones adversas o falta de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «Zentiva Ucrania», Avenida Brovarsky, 5 «I», 02660, Kiev, Ucrania. Tel./fax: +38 044 517-75-00, dirección electrónica: [email protected].