Прадакса

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРАДАКСА® (PRADAXA®)

Состав:

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилата в виде мезилата;

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гидроксипропилоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагенан (Е 407), калия хлорид, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), гидроксипропилоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, оксид железа черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 0) с непрозрачной светло-голубой крышечкой со знаком компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белым телом капсулы со знаком черного цвета «R150», содержащие желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые сами по себе не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём каталазируемого эстеразами гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его ингибирование предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта, установленная на основании исследований. Дабигатран удлиняет протромбиновое время (ПВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест калиброванного разведённого протромбинового времени (рПВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рПВ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ПВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью теста ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространённым и показывает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность.

Этническое происхождение

Не наблюдалось никаких клинически значимых этнических различий между пациентами европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской принадлежности.

В ходе клинического исследования RE-LY было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с меньшим риском внутричерепного кровоизлияния, общей кровотечи или массивной кровотечи. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общей кровотечи по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотеч при указанных дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозах 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным эффектом дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с ослеплённой центрально определённой конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг дважды в сутки с непрерывной МНО-корректируемой терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий на фоне непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — на фоне непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагеальную эхокардиографию (ТЭХО) до катетерной абляции. Первичной конечной точки достигли (подтверждённая массивная кровотеча по критериям ISTH) 5 (1,6 %) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9 %) пациентов в группе варфарина (разница рисков -5,3 %; 95 % ДИ -8,4; -2,2; P = 0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/ТРА, тогда как в группе варфарина был один случай ТРА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением уровня массивных кровотеч по сравнению с МНО-корректируемой терапией варфарином при абляции.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (на втором этапе) собирали данные об эффективности и безопасности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной практики. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг дважды в сутки, 43 % — 110 мг дважды в сутки, 2 % — 75 мг дважды в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составлял 18,3 месяца. Массивные кровотечи наблюдались в 0,97 случая на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечи были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровоизлияние — в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечи — в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан со снижением риска ишемического инсульта (отношение рисков 0,80, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечной кровотечи (отношение рисков 1,28, ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивной кровотечи различий не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88–1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной практики согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрезкожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг дважды в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) в сравнении с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в сутки или тройную терапию варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами США (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или тройной терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка массивных кровотеч на основании определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых незначительных кровотеч.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P < 0,0001 для большей эффективности) и 20,2 % (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для большей эффективности). По результатам описательного анализа частота массивных кровотеч по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; P = 0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; P = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата было отмечено более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; P = 0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в целом не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ: 0,84, 1,29; P = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (в основном инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных) и большее количество случаев кровотеч при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечи проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путём каталазируемого эстеразами гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.

После перорального приёма дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 часа после применения.

Всасывание. Оценённое в исследовании постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показывало плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, а максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул на 75 % после применения одной дозы и на 37 % в равновесном состоянии, когда пеллеты применяются без оболочки капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) в составе. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например, при высыпании в пищу или напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с калом составляло 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % от введённой дозы происходило через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении почечной функции (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза дольше по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (СrCl) 15–30 мл/мин), которые получали 75 мг дабигатрана этексилата дважды в сутки.

В результате применения этой схемы средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (геометрический КОВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (геометрический КОВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался у 7 взрослых пациентов с терминальной стадией заболевания почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается при уменьшении концентрации в плазме крови и не влияет на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пожилых пациентов наблюдалось увеличение AUC на 40–60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Child–Pugh, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствуют клинически значимые различия между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не выявили ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этексилатом и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых.

Противопоказания.

• Известная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска массивных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечения, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дельтапарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушение функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживаемость.
• Одновременное применение с следующими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пипразевир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействия транспортера

Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не изучалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно данным исследования RE-LY III фазы (см. подраздел «Фармакодинамика»), одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином увеличивает количество случаев массивных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту массивных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов.

Таблица 4

Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатран этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому взаимодействие дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Особенности применения.

Риск кровотечения. Дабигатран этексилат следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении артериального давления следует провести обследование на наличие кровотечения.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический обратимый агент — идаруцизумаб. Дабигатран удаляется при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности и управление рисками кровотечений

По вопросам лечения геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантные препараты, ИПП и ИППН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Дабигатран этексилат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает риски кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение

Во время периода лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения или анемии, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Особую бдительность следует соблюдать при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения у пациентов, одновременно получающих нестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, провести обследование с целью выявления источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ингибиторов протонной помпы

Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные показатели свертывания

Хотя данное лекарственное средство, как правило, не требует мониторинга антикоагулянтного действия, определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), могут быть полезными, однако результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, принимающих дабигатран этексилат: наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта.

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа МНО, АЧТВ или АЧТЧ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургические и диагностические вмешательства. Пациенты, принимающие дабигатран этексилат и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата.

Пациенты могут продолжать прием дабигатрана этексилата при кардиоверсии. Лечение дабигатраном этексилатом (150 мг 2 раза в сутки) не нужно прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занимать больше времени (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при проведении любых процедур. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, имеется ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Если требуется быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический обратимый агент (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Отмена действия после терапии дабигатраном сопряжена с тромботическим риском у пациентов, связанным с их основным заболеванием. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургические и диагностические вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое или диагностическое вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может быть повышен. Необходимо оценить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. Если возможно, прием дабигатрана этексилата следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться проведение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинальной или эпидуральной гематомы может повышаться при травматической или повторной пункции, а также при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в отношении неврологических симптомов и симптомов спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при сниженной функции почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смерти вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических событий. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушения функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим НВГ более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов.

Применение препарата противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-gp.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за ожидаемого снижения концентраций дабигатрана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатран этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ).

В фазе III клинического исследования RE-LY (профилактика ИНСК, см. подраздел «Фармакодинамика») общая частота ИМ составляла 0,82, 0,81 и 0,64 %/год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в сутки, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в сутки и варфарина соответственно; относительный риск увеличивался при применении дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с применением варфарина. Независимо от терапии наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался в следующих подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарных артерий, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель.

В трех активно контролируемых исследованиях ТГВ/ТЭ в фазе III более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатран этексилат, по сравнению с теми, кто получал варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. Повышение было статистически значимым в этих исследованиях (p = 0,022).

Согласно данным исследования RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатран этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составлял 0,1 % у пациентов, получавших дабигатран этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с онкологическими заболеваниями (ТГВ/ТЭ)

Эффективность и безопасность применения для этой группы пациентов не изучались.

Особые предостережения при применении. При извлечении капсул препарата ПРАДАКСА из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить одну отдельную ячейку от другой по перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу сквозь фольгу.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата ПРАДАКСА у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Применение дабигатрана этексилата беременным не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на грудных детей. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность у людей.

В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде снижения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови превышал таковой у человека в 5 раз). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Влияния на фертильность самцов не выявлено. При дозах, токсичных для самок (уровень экспозиции в плазме крови превышал таковой у человека в 5–10 раз), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона, а также увеличение фетальных аномалий. В пренатальном и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, токсичных для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови превышал таковой у человека в 4 раза).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабигатран этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых.

Таблица 8

Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Такая доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не изучалась в клинических условиях.

См. приведенную ниже информацию, а также разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

При непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленной консультации с врачом для перехода на альтернативную подходящую терапию с целью профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, а также для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и в ходе лечения дабигатраном этексилатом

У всех пациентов, особенно у пожилых лиц (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать у пациентов данной возрастной группы:

• Перед началом терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (СКК < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует оценивать функцию почек, если имеется подозрение на ухудшение функции почек в ходе терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценивать не реже 1 раза в год или чаще по мере необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, использовавшийся для оценки функции почек (СКК в мл/мин), — это метод Кокрофта–Голта.

Продолжительность лечения

Таблица 9

Продолжительность лечения дабигатраном этексилатом при ФП, ТГВ и ЛЭ

Пропущенная доза

Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата.

Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход от применения дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту.

Перед переходом от применения дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов к дабигатрану этексилату.

После прекращения применения парентерального антикоагулянта прием дабигатрана этексилата начинают через 0–2 часа до предполагаемого времени следующего приема парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывной терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от применения дабигатрана этексилата к антагонистам витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АВК в зависимости от СКр (клиренса креатинина):

• СКр ≥ 50 мл/мин — начало применения АВК за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата;
• СКр ≥ 30 – <50 мл/мин — начало применения АВК за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатран этексилат может повышать международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет адекватно отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К (АВК) к дабигатрану этексилату.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатран этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) станет < 2,0.

Кардиоверсия (профилактикаИИАФ).

Пациенты могут применять дабигатран этексилат при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ИИАФ).

Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих дабигатран этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение дабигатраном этексилатом прерывать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (профилактика ИИАФ)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью дабигатрана этексилата в комбинации с антиагрегантами после достижения гемостаза (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Особенности подбора дозы для данной категории пациентов см. в таблице 8 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 8 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, обусловленным чрезмерной экспозицией дабигатрана. При выявлении чрезмерной экспозиции дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется уменьшенная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При возникновении клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек.

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дабигатраном этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, которые одновременно принимают верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатран этексилат и верапамил следует применять одновременно.

Масса тела.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако пациентам с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Этот лекарственный препарат применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Нет оснований для применения препарата ПРАДАКСА педиатрическим пациентам по показаниям: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ).

Передозировка.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест или повторное определение разведенного тромбинового времени позволяет прогнозировать время, когда будут достигнуты заданные уровни дабигатрана (см. подраздел «Фармакодинамика»); также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Избыточное противосвертывающее действие может потребовать прекращения лечения дабигатраном этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Так как связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей поддерживающей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по назначению врача.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечи, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIа. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или длительно применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация специалиста по коагуляции может быть рассмотрена при массивных кровотечениях (при наличии такого специалиста).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этиксилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов; из них около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этиксилатом.

В целом побочные реакции наблюдались у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для профилактики инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14 % пациентов, которым проводилось лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и у 15 % пациентов, получавших препарат для профилактики ТГВ и ЛЭ.

Наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, которая наблюдалась примерно у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся с целью профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ. Кроме того, кровотечения возникали у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY по профилактике ТГВ/ЛЭ и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE по профилактике ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 11–14.

Хотя в клинических исследованиях кровотечения возникали редко, они могут быть обильными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к потере трудоспособности, угрожать жизни или даже заканчиваться летальным исходом.

В таблице 10 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям профилактика инсульта и системной эмболии, а также лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 10

Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальные исходы) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением АВК (антагонистами витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита имеют важное значение для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечения может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов, получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз, или сильными ингибиторами P-гликопротеина (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или необъяснимые отеки, одышка и шок неясного происхождения.

Известные осложнения кровотечений, такие как синдром компартментов, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с предрасполагающими факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий при наличии одного или нескольких факторов риска.

В таблице 11 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 11

Случаи кровотечений в исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 110 мг дважды в сутки или 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск возникновения угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином [p<0,05]. Обе дозы дабигатрана этексилата также характеризовались статистически значимо более низкой общей частотой кровотечений. У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 110 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск массивных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 0,81 [p=0,0027]). У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 1,48 [p=0,0005]). Этот эффект наблюдался преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Клинические преимущества дабигатрана этексилата в профилактике инсульта и системной эмболии, а также в снижении риска внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином были зафиксированы в индивидуальных подгруппах, например, при почечной недостаточности, по возрасту, при одновременном применении других лекарственных средств, таких как антиагреганты или ингибиторы Р-гликопротеина. Хотя у отдельных подгрупп пациентов повышен риск массивных кровотечений при применении антикоагулянтов, при применении дабигатрана существует дополнительный риск желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ТЭЛ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛ у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛ).

В таблице 12 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединённых основных исследований RE-COVER и RE-COVER II по лечению ТГВ/ТЭЛ. В объединённых исследованиях первичные конечные точки безопасности — массивные кровотечения, массивные или клинически значимые кровотечения и любые кровотечения — были значимо ниже по сравнению с варфарином при номинальном уровне значимости 5 %.

Таблица 12

Случаи кровотечений в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, направленных на лечение ТГВ и ТЭЛ

Случаи кровотечений при использовании обоих методов лечения оценивались после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся во время применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-MEDY по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Некоторые кровотечения (массивные/клинически значимые; любые) при номинальном уровне значимости 5 % были достоверно ниже у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Таблица 13

Случаи кровотечений в исследовании RE-MEDY, направленном на профилактику ТГВ и ТЭЛА

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-SONATE по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений, а также уровень любых кровотечений при номинальном уровне значимости 5 % были статистически значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дабигатрана этексилат.

Таблица 14

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на профилактику ТГВ и ТЭЛА

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, точно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент сообщаемости оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.