Pradaxa®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PRADAXA®

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene 150 mg de dabigatrán etexilato en forma de mesilato;

Sustancias auxiliares: goma arábiga, ácido tartárico, hipromelosa, dimeticona, talco, hidroxipropilcelulosa;

Cubierta de la cápsula: carragenina (E 407), cloruro de potasio, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132), hipromelosa, agua purificada;

Texto impreso en la cápsula con tinta de color negro SW-9008: laca, alcohol butílico, alcohol isopropílico, óxido de hierro negro (E 172), agua purificada, propilenglicol (E 1520), alcohol etílico anhidro, solución concentrada de amoniaco, hidróxido de potasio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas alargadas de hidroxipropilmetilcelulosa (tamaño 0) con tapón traslúcido de color azul claro y con el logotipo de la compañía Boehringer Ingelheim en color negro, y cuerpo opaco blanco con el símbolo en color negro «R150», que contiene pelotillas amarillentas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a los fármacos prodrugs de bajo peso molecular que no presentan actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en el plasma y el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina, y es el componente activo principal en el plasma.

Dado que la trombina (una serina proteasa) activa la conversión del fibrinógeno en fibrina en el sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene el desarrollo del trombo. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida al fibrinógeno y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efectos farmacodinámicos. Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante en los estudios realizados. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación sanguínea (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT).

La prueba cuantitativa del tiempo de trombina diluido calibrado (rTT) proporciona un valor aproximado de la concentración de dabigatrán en plasma que puede compararse con lo esperado. Si el resultado de la prueba de rTT se encuentra en el límite de detección cuantitativa o por debajo, deben considerarse pruebas adicionales de coagulación (TT, TCS y aPTT).

La prueba TCS permite la medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

La prueba aPTT es ampliamente utilizada y ofrece un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba aPTT tiene sensibilidad limitada y no es adecuada para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas altas de dabigatrán. Aunque los valores elevados de aPTT deben interpretarse con precaución, indican un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia y seguridad clínicas.

Origen étnico

No se observaron diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, latinos, japoneses o chinos.

En el estudio clínico RE-LY se demostró que el dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg dos veces al día no es inferior a la warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con menor riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia general o hemorragia mayor. La dosis de dabigatrán de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, muerte por enfermedad vascular, hemorragia intracraneal y hemorragia general en comparación con la warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores con estas dosis fue comparable a la observada con warfarina. La frecuencia de infartos de miocardio con dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg y 150 mg dos veces al día en comparación con warfarina no aumentó significativamente (razón de riesgos 1,29; p = 0,0929 y razón de riesgos 1,27; p = 0,1240, respectivamente). Un efecto positivo importante del dabigatrán etexilato en comparación con warfarina es la mejora en el monitoreo del INR.

Pacientes sometidos a ablación cateterizada por fibrilación auricular. Se realizó un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, multicéntrico y exploratorio con evaluación ciega de puntos finales centrales (RE-CIRCUIT) en 704 pacientes que recibían terapia anticoagulante estable. En el estudio se comparó la terapia continua con dabigatrán etexilato a dosis de 150 mg dos veces al día frente a la terapia con warfarina ajustada al INR en pacientes sometidos a ablación cateterizada por fibrilación auricular paroxística o persistente. De los 704 pacientes incluidos en el estudio, 317 se sometieron a ablación cateterizada bajo terapia continua con dabigatrán y 318 bajo terapia continua con warfarina. Todos los pacientes se sometieron a ecocardiografía transesofágica (TEE) antes de la ablación cateterizada. El punto final primario (hemorragia mayor según criterios ISTH) se alcanzó en 5 (1,6 %) pacientes en el grupo de dabigatrán etexilato y en 22 (6,9 %) en el grupo de warfarina (diferencia de riesgo -5,3 %; IC 95 % -8,4; -2,2; p = 0,0009). No hubo casos de accidente cerebrovascular/embolia sistémica/ATA en el grupo de dabigatrán etexilato, mientras que en el grupo de warfarina se registró un caso de ATA desde el momento de la ablación hasta 8 semanas después. Este estudio exploratorio mostró que el uso de dabigatrán etexilato se asocia con una reducción significativa en la incidencia de hemorragias mayores en comparación con la terapia con warfarina ajustada al INR durante la ablación.

Datos de estudios no intervencionistas

En un estudio no intervencionista (GLORIA-AF), se recopilaron prospectivamente (en la fase II) datos de eficacia y seguridad en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) recién diagnosticada que recibieron dabigatrán etexilato en condiciones reales de uso. El estudio incluyó a 4859 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato (55 % recibieron 150 mg dos veces al día, 43 % recibieron 110 mg dos veces al día, 2 % recibieron 75 mg dos veces al día). El seguimiento fue de 2 años. Los valores medios de CHADS2 y HAS-BLED fueron 1,9 y 1,2, respectivamente. El período medio de observación durante el tratamiento fue de 18,3 meses. Las hemorragias mayores se observaron en 0,97 casos por 100 pacientes-año. Las hemorragias con riesgo vital se registraron en 0,46 casos por 100 pacientes-año, hemorragia intracraneal en 0,17 casos por 100 pacientes-año y hemorragias gastrointestinales en 0,60 casos por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular se observó en 0,65 casos por 100 pacientes-año.

Además, en un estudio no intervencionista [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] en más de 134 000 pacientes ancianos con fibrilación auricular no valvular (FANV) en Estados Unidos (equivalente a más de 37 500 pacientes-año de seguimiento durante el tratamiento), el dabigatrán etexilato (84 % de los pacientes recibieron 150 mg 2 veces/día, 16 % recibieron 75 mg 2 veces/día) se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (razón de riesgos 0,80, IC 95 % [0,67–0,96]), hemorragia intracraneal (razón de riesgos 0,34, IC 0,26–0,46) y mortalidad (razón de riesgos 0,86, IC 0,77–0,96), así como un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (razón de riesgos 1,28, IC 1,14–1,44) en comparación con warfarina. No hubo diferencias en el riesgo de hemorragia mayor (razón de riesgos 0,97, IC 0,88–1,07).

Estas observaciones en condiciones reales de uso son coherentes con el perfil de seguridad y eficacia del dabigatrán etexilato establecido en el estudio RE-LY para la indicación indicada.

Pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, en fase IIIb, con enmascaramiento de puntos finales (PROBE), para evaluar la terapia dual con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) en comparación con la terapia triple con warfarina (ajustada al INR 2,0–3,0) más clopidogrel o ticagrelor y AAS, en 2725 pacientes con fibrilación auricular no valvular que habían sido sometidos a ACP con colocación de stent (RE-DUAL PCI). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día o terapia triple con warfarina. Los pacientes ancianos fuera de Estados Unidos (mayores de 80 años en todos los países y mayores de 70 años en Japón) fueron aleatorizados para recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg o terapia triple con warfarina. El punto final primario fue una combinación de hemorragias mayores según definición ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) o hemorragias clínicamente relevantes menores.

La frecuencia del punto final primario fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg en comparación con el 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,52; IC 95 % 0,42, 0,63; p < 0,0001 para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad) y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg en comparación con el 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,72; IC 95 % 0,58, 0,88; p < 0,0001 para no inferioridad y p = 0,002 para superioridad). Según el análisis descriptivo, la frecuencia de hemorragias mayores según escala TIMI (terapia de trombólisis en infarto de miocardio) fue menor en ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato que en el grupo de terapia triple con warfarina: 14 eventos (1,4 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 37 eventos (3,8 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,37; IC 95 % 0,20, 0,68; p = 0,002) y 16 eventos (2,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 30 eventos (3,9 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,51; IC 95 % 0,28, 0,93; p = 0,03). En ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato se observó una menor frecuencia de hemorragia intracraneal que en el grupo de terapia triple con warfarina: 3 eventos (0,3 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 10 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,30; IC 95 % 0,08, 1,07; p = 0,06) y 1 evento (0,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 8 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,12; IC 95 % 0,02, 0,98; p = 0,047). En cuanto a la frecuencia del punto final combinado de eficacia (muerte, eventos tromboembólicos [infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y embolia sistémica] o revascularización no planificada), ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato no fueron inferiores al grupo de terapia triple con warfarina (13,7 % frente a 13,4 %, respectivamente; RR 1,04; IC 95 %: 0,84, 1,29; p = 0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticas significativas en los componentes individuales de los puntos finales de eficacia entre ninguno de los grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato y el grupo de terapia triple con warfarina.

Estudios clínicos sobre prevención de tromboembolismo en pacientes con válvula cardíaca mecánica

En un estudio clínico en pacientes que habían sido sometidos recientemente a cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (por ejemplo, durante hospitalización) y en pacientes que se habían sometido a dicha cirugía hace más de 3 meses, se observó un aumento de complicaciones tromboembólicas (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis de la válvula artificial con o sin síntomas clínicos) y más casos de hemorragia con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con warfarina. En pacientes en el período posoperatorio temprano, las hemorragias mayores se manifestaron principalmente como exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en aquellos que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, al tercer día) tras la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (ver sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato mediante hidrólisis catalizada por esterasas en la sustancia activa dabigatrán es la reacción metabólica dominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la Cmáx entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Absorción. La absorción postoperatoria estimada del dabigatrán etexilato entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos y mostró un perfil de AUC suave sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 6 horas tras la dosis en el período posoperatorio debido a factores concurrentes como anestesia, parálisis gastrointestinal y cirugía, independientemente de la forma oral del medicamento. En un estudio adicional se demostró que la absorción lenta y prolongada está generalmente presente solo el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán es rápida y la concentración máxima en plasma se alcanza a las 2 horas tras la dosis.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma en 2 horas.

La Cmáx y el AUC son proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad tras la administración oral puede aumentar hasta un 75 % respecto a la administración en forma de cápsula tras una dosis única y hasta un 37 % en estado de equilibrio, cuando las microesferas se administran sin la cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Por lo tanto, debe mantenerse siempre la integridad de las cápsulas HPMC en la aplicación clínica para prevenir un aumento accidental de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (por ejemplo, al vaciar el contenido en alimentos o bebidas) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. Se observó una baja unión (34–35 %), independiente de la concentración, del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución del dabigatrán (60–70 L) excede el volumen total de agua corporal, lo que indica una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Biocatransformación. El metabolismo y la eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración de una dosis única intravenosa de dabigatrán radiomarcado en hombres sanos. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se eliminó principalmente por orina (85 %). La eliminación por heces representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad original alcanzó entre 88 y 94 % a las 168 horas tras la dosis de dabigatrán. El dabigatrán se conjuga formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales: 1-O, 2-O, 3-O y 4-O-acilglucurónidos, cada uno de los cuales representa menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Sólo se pueden detectar trazas de otros metabolitos mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se elimina principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación

La concentración plasmática de dabigatrán disminuye de forma bifásica con un período de semivida terminal medio de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semivida terminal fue de aproximadamente 12–14 horas. El período de semivida no depende de la dosis. El período de semivida se prolonga en caso de disminución de la función renal (ver tabla 1).

Grupos especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. En estudios de fase I, la exposición (AUC) al dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina (CrCl) entre 30 y 50 ml/min) en comparación con voluntarios adultos sin insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10–30 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semivida aproximadamente 2 veces más largo que en voluntarios sin insuficiencia renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Tabla 1

Período de semivida del dabigatrán en voluntarios sanos y personas con alteración de la función renal

Además, la exposición a dabigatrán (en el punto mínimo y en el pico) fue evaluada en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado con pacientes con fibrilación auricular no valvular y disfunción renal grave (clearance de creatinina [CrCl] de 15-30 ml/min) que recibieron 75 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.

Como resultado de este régimen de administración, la concentración media geométrica en el punto mínimo, medida inmediatamente antes de la administración de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración media geométrica en el pico, medida dos horas después de la administración de la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

El clearance de dabigatrán durante la hemodiálisis fue estudiado en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal sin fibrilación auricular. La diálisis duró 4 horas, con una velocidad de dialisado de 700 ml/min y una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350-390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50-60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional a una velocidad de flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuye con la reducción de la concentración plasmática y no afecta la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético especial de Fase I en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del AUC del 40-60 % y de la Cmax superior al 25 % en comparación con pacientes jóvenes. El impacto de la edad sobre la exposición a dabigatrán fue confirmado en el estudio RE-LY: aproximadamente un 31 % mayor concentración en pacientes de 75 años o más, y aproximadamente un 22 % menor en pacientes menores de 65 años, en comparación con pacientes entre 65 y 75 años (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la exposición a dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clasificación de Child-Pugh clase B) en comparación con 12 pacientes control (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en pacientes adultos con un peso corporal > 100 kg en comparación con pacientes con un peso entre 50 y 100 kg. La mayoría (80,8 %) de los voluntarios se encontraban en la categoría de ≥ 50 kg y < 100 kg, sin diferencias claras detectadas (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»). Los datos en la categoría de pacientes adultos con peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. Los pacientes del sexo femenino con fibrilación auricular presentaron concentraciones medias aproximadamente un 30 % más altas durante y después del tratamiento. No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Ascendencia racial. No existen diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica de dabigatrán entre pacientes de raza caucásica y afrodescendiente, de origen latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición ni inducción de las principales isoformas del citocromo P450. Esto fue confirmado por estudios in vivo con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones al tratar con dabigatrán etexilato junto con los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo, tales como: ictus previo o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, insuficiencia cardíaca (Asociación Cardiológica de Nueva York (ACNY), clase ≥ II), diabetes mellitus o hipertensión arterial.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de la recurrencia de TVP y EP en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Trastornos graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Hemorragias activas clínicamente significativas.
• Lesión o estado que se considere un factor de riesgo importante de hemorragia masiva, en particular úlcera gastroduodenal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente del cerebro o de la médula espinal, cirugía reciente del cerebro o de la médula espinal o cirugía oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.), excepto en condiciones específicas, como los casos de transición desde o hacia terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»), cuando la HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable, o cuando la HNF se administra durante la ablación cateterizada de la fibrilación auricular (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Trastornos o enfermedades hepáticas que puedan afectar la supervivencia.
• Administración concomitante con los siguientes inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera tratamiento con anticoagulantes (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones del transportador.

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp (véase la tabla 2) provoque un aumento de la concentración plasmática de dabigatrán.

Salvo indicación contraria, se recomienda una estrecha vigilancia clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia) durante la administración concomitante de dabigatrán y potentes inhibidores de P-gp. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y el subapartado «Farmacodinamia»).

Tabla 2

Interacciones del transportador

Anticoagulantes y medicamentos que se oponen a la agregación plaquetaria.

Medicamentos cuya terapia no se ha investigado o cuya experiencia de uso es limitada, y medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (véase la sección «Contraindicaciones»), medicamentos que se oponen a la agregación plaquetaria, tales como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipiridona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Según los datos del estudio RE-LY de Fase III (véase el apartado «Farmacodinamia»), la administración concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales junto con dabigatrán etexilato o bien con warfarina aumenta aproximadamente 2,5 veces la frecuencia de hemorragias mayores, principalmente durante el tránsito de un anticoagulante a otro (véase la sección «Contraindicaciones»). Además, el uso concomitante de antiagregantes, AAS o clopidogrel aumenta aproximadamente al doble la frecuencia de hemorragias mayores tanto con dabigatrán etexilato como con warfarina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La HNF puede administrarse en dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso central o arterial, o durante la ablación cateterizada en la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 3

Interacción con anticoagulantes y medicamentos que se oponen a la agregación plaquetaria.

Tabla 4

Otras interacciones

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y del dabigatrán.

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen, in vitro, ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera interacción entre el dabigatrán y los medicamentos correspondientes.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia. Dabigatrán etexilato debe administrarse con precaución en caso de alto riesgo de hemorragia o cuando se administre concomitantemente con medicamentos que afecten la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier sitio durante el tratamiento. Si se observa una disminución del nivel de hemoglobina y/o hematocrito de causa desconocida o una disminución de la presión arterial, se debe investigar la presencia de hemorragia.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante de dabigatrán, está disponible un agente específico de reversión, idarucizumab, para su administración. Dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de utilizar sangre total fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante, concentrados de plaquetas u otras opciones posibles (véase la sección «Sobredosis»).

Durante los estudios clínicos, el uso de dabigatrán etexilato se asoció con mayores tasas de hemorragias gastrointestinales mayores. Se observó un riesgo aumentado en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con la dosis de dabigatrán de 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo adicionales (véase también la tabla 5) incluyen la administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS), o con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Factores de riesgo

Tabla 5

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Los datos en pacientes con un peso corporal < 50 kg son limitados (ver sección «Farmacocinética»).

Medidas de precaución y manejo de riesgos de sangrado

Para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, ver la sección «Sobredosis».

Evaluación de beneficios y riesgos

Las lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (por ejemplo, AINE, antiagregantes, ISRS e ISRN, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») que aumentan significativamente el riesgo de sangrado grave deben evaluarse cuidadosamente en cuanto a beneficios y riesgos. El dabigatrán etexilato solo debe administrarse si el beneficio esperado supera los riesgos de sangrado.

Vigilancia clínica estrecha

Se recomienda una vigilancia clínica estrecha para detectar signos de sangrado o anemia durante el tratamiento, especialmente en presencia de factores de riesgo combinados (ver tabla 5 anterior). Debe tenerse especial precaución al administrar dabigatrán etexilato junto con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores del P-gp) y ante la aparición de sangrado, especialmente en pacientes con función renal reducida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda una vigilancia estrecha para detectar signos de sangrado en pacientes que reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

Los pacientes que desarrollen una insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (ver sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de un sangrado grave, se debe interrumpir el tratamiento, investigar la fuente del sangrado y considerar la posibilidad de utilizar un agente de reversión específico (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

Uso de inhibidores de la bomba de protones

Para prevenir sangrados gastrointestinales, puede considerarse el uso de inhibidores de la bomba de protones.

Parámetros de laboratorio de coagulación

Aunque este medicamento generalmente no requiere monitorización de la anticoagulación, la determinación del efecto anticoagulante relacionado con dabigatrán puede ser útil para detectar una exposición excesivamente alta en presencia de factores de riesgo adicionales. Parámetros como el tiempo de trombina diluido (TTd), el tiempo de coagulación de la sangre (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) pueden ser útiles, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre las pruebas (ver sección «Farmacodinámica»).

La prueba del INR (índice de normalización internacional) no es fiable en pacientes que toman dabigatrán etexilato: se han observado aumentos falsos positivos del INR. Por lo tanto, no se debe realizar la prueba del INR. En la tabla 6 se muestran los valores umbral inferiores de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de sangrado (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 6

Valores umbral de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de sangrado

Uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

El uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis del TP, TCA o TCA parcial no superan el límite superior de la normalidad (LSN) según los valores de referencia locales.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y se someten a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica.

Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato durante la cardioversión. No es necesario interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (150 mg dos veces al día) en pacientes con fibrilación auricular sometidos a ablación por catéter (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento antes de una intervención quirúrgica y se debe asegurar el monitoreo de la anticoagulación. La depuración del dabigatrán puede tardar más tiempo en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución en cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacodinamia») puede ayudar a determinar si existe alteración en la hemostasia.

Cirugía de urgencia o procedimientos de emergencia. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante, puede administrarse un agente de reversión específico (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

La reversión del efecto del tratamiento con dabigatrán conlleva un riesgo trombótico en los pacientes, relacionado con su enfermedad subyacente. El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente sea clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada.

Intervenciones quirúrgicas o procedimientos en situaciones subagudas. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de administrar el medicamento.

Cirugía programada. Si es posible, el uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con un riesgo elevado de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando pueda ser necesario lograr una hemostasia adecuada, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato de 2 a 4 días antes de la cirugía.

Tabla 7

Normas para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Anestesia raquídea / anestesia epidural / punción lumbar. Procedimientos como la anestesia raquídea pueden requerir una función completa del sistema de hemostasia.

El riesgo de aparición de hematoma raquídeo o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida y con el uso prolongado de catéteres epidurales postoperatorios. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Dichos pacientes requieren una observación cuidadosa de síntomas neurológicos y de signos de hematoma raquídeo o epidural.

Fase postoperatoria. El tratamiento con dabigatrán etexilato debe reiniciarse o iniciarse tras un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica tan pronto como lo permita la situación clínica y se haya alcanzado un nivel adecuado de hemostasia.

Debe tenerse precaución en pacientes con riesgo de hemorragia o con riesgo de efecto excesivo, especialmente con función renal reducida (véase también la tabla 5) (véase la sección «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinámica»).

Pacientes con alto riesgo de mortalidad quirúrgica y con factores genéticos de riesgo de eventos tromboembólicos. Los datos sobre la eficacia y seguridad del dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes son limitados, por lo que el tratamiento debe realizarse con precaución.

Alteración de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas superiores a dos veces el límite normal fueron excluidos de los estudios principales. Debido a la falta de experiencia terapéutica, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes.

El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática que puedan afectar la supervivencia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con inductores de P-gp.

Debe evitarse la administración concomitante de inductores de P-gp debido a la disminución esperada en las concentraciones de dabigatrán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y el apartado «Farmacocinética»).

Pacientes con síndrome antifosfolípido

Los anticoagulantes orales directos (AOD), incluido el dabigatrán etexilato, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con reacción positiva triple (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con AOD puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Infarto de miocardio (IM).

En el estudio clínico de fase III RE-LY (prevención de ACVA, véase el apartado «Farmacodinámica»), la frecuencia general de IM fue de 0,82, 0,81 y 0,64 %/año con dabigatrán etexilato a 110 mg dos veces al día, dabigatrán etexilato a 150 mg dos veces al día y warfarina, respectivamente. El riesgo relativo aumentó en un 29 % y un 27 % con dabigatrán en comparación con warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto más alto de IM se observó en los siguientes subgrupos con riesgo relativo similar: pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, pacientes ≥ 65 años con diabetes o enfermedad arterial coronaria, pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes que recibían simultáneamente ácido acetilsalicílico con clopidogrel o solo clopidogrel.

En tres estudios controlados activos de TEP/EP de fase III, se observó una mayor incidencia de infarto de miocardio en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina: 0,4 % y 0,2 % respectivamente en los estudios a corto plazo RE-COVER y RE-COVER II, y 0,8 % y 0,1 % en el estudio a largo plazo RE-MEDY. El aumento fue estadísticamente significativo en estos estudios (p = 0,022).

Según los datos del estudio RE-SONATE, en el que se comparó dabigatrán etexilato con placebo, la incidencia de infarto de miocardio fue del 0,1 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y del 0,2 % en aquellos que recibieron placebo.

Pacientes con cáncer (TEP/EP)

La eficacia y seguridad del uso en este grupo de pacientes no han sido estudiadas.

Precauciones especiales de uso. Al extraer las cápsulas del medicamento PRAZAXA del blíster, deben seguirse las siguientes instrucciones: separar un blíster individual del resto a lo largo de la línea perforada; extraer la cápsula dura del blíster inmediatamente antes de su ingestión; retirar la lámina de aluminio del blíster sin presionar la cápsula a través de ella.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con PRAZAXA.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de PRAZAXA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. No se debe usar dabigatrán etexilato durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto del dabigatrán en lactantes alimentados al pecho. Como medida de precaución, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con PRAZAXA.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad en humanos.

En estudios en animales, se observó un efecto sobre la fertilidad de las hembras, con reducción del número de implantaciones y aumento de pérdidas preimplantacionales a una dosis de 70 mg/kg (nivel de exposición en plasma sanguíneo cinco veces superior al observado en humanos). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad de las hembras. No se detectó efecto sobre la fertilidad de los machos. A dosis tóxicas para las hembras (nivel de exposición en plasma sanguíneo de 5 a 10 veces superior al de humanos), en ratas y conejos se observó disminución del peso fetal y viabilidad embrionaria, junto con aumento de alteraciones fetales. En un estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad intrauterina a dosis tóxicas para las hembras (dosis en la que el nivel de exposición en plasma sanguíneo fue cuatro veces superior al de humanos).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El dabigatrán etexilato no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención del accidente cerebrovascular y embolía sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (prevención ACF).

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), y prevención de recurrencia de TVP y EP en adultos.

Tabla 8

Dosis recomendadas de dabigatrán etexilato en ACF, TVP y EP

En caso de TVP/EP, se recomienda utilizar 220 mg de dabigatrán etexilato: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. Esta dosis se basa en el análisis farmacocinético y farmacodinámico y no se ha estudiado en condiciones clínicas.

Véase la información indicada a continuación y las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética».

En caso de intolerancia al dabigatrán etexilato, los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico para pasar a una terapia alternativa adecuada para prevenir el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica asociada a la fibrilación auricular, así como para el tratamiento del trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

En todos los pacientes, especialmente en personas mayores (> 75 años), ya que la alteración de la función renal puede ser frecuente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min) (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha deterioro de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante con ciertos medicamentos).

Requisitos adicionales para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y pacientes de 75 años o más:

• Durante el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal al menos una vez al año, o con mayor frecuencia según las circunstancias clínicas específicas, cuando se espere una disminución o empeoramiento de la función renal (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (CLCr en ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Duración del tratamiento

Tabla 9

Duración del tratamiento con dabigatrán etexilato en FA no valvular, TVP y EP

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis de dabigatrán etexilato, se puede tomar hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada.

No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

El tratamiento con dabigatrán etexilato no debe interrumpirse sin consulta médica. Los pacientes deben estar advertidos sobre la necesidad de consultar al médico si presentan síntomas gastrointestinales, como dispepsia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral

Antes de cambiar del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 12 horas tras la última dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales a dabigatrán etexilato

Tras la interrupción del anticoagulante parenteral, el tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse entre 0 y 2 horas antes del momento previsto para la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la interrupción del tratamiento con anticoagulante parenteral en caso de tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Condiciones para el cambio al tratamiento con AVK según la ClCr (clearance de creatinina):

• ClCr ≥ 50 ml/min: iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato;
• ClCr ≥ 30 – <50 ml/min: iniciar el tratamiento con AVK 2 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato.

Dado que el dabigatrán etexilato puede elevar la relación internacional normalizada (INR), el INR reflejará adecuadamente el efecto del AVK solo 2 días después de la interrupción del dabigatrán etexilato. Hasta ese momento, los valores del INR deben interpretarse con precaución.

Cambio del tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a dabigatrán etexilato

Debe interrumpirse el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. El dabigatrán etexilato puede administrarse tan pronto como la relación internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Cardioversión (prevención de ACVA)

Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato durante la cardioversión.

Ablación cateterística en la fibrilación auricular (prevención de ACVA)

La ablación cateterística puede realizarse en pacientes que reciben dabigatrán etexilato a una dosis de 150 mg dos veces al día. No es necesario interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent (prevención de ACVA)

Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que hayan sido sometidos a ACP con colocación de stent pueden tratarse con dabigatrán etexilato en combinación con agentes antiagregantes tras alcanzar la hemostasia (véase el apartado «Farmacodinamia»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Para las particularidades del ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes, véase la tabla 8 anterior.

Pacientes con riesgo de hemorragia

Los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (véase las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética») deben ser monitorizados clínicamente de forma cuidadosa (en busca de signos de hemorragia o anemia). El ajuste de la dosis puede considerarse por decisión del médico tras evaluar las ventajas y riesgos potenciales para cada paciente (véase la tabla 8 anterior). Una prueba de coagulación (véase la sección «Precauciones de uso») puede ayudar a identificar a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a una exposición excesiva al dabigatrán. Si se detecta una exposición excesiva al dabigatrán en pacientes con alto riesgo de hemorragia, se recomienda una dosis reducida (220 mg): 1 cápsula de 110 mg dos veces al día. En caso de hemorragia clínicamente significativa, debe interrumpirse el tratamiento.

A los pacientes con gastritis, esofagitis o enfermedad por reflujo gastroesofágico puede administrárseles una dosis reducida debido al riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal grave (véase la tabla 8 anterior y la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función renal

El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve (clearance de creatinina 50 – ≤ 80 ml/min). En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina 30–50 ml/min), la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 300 mg: 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de hemorragia, puede considerarse una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 220 mg: 1 cápsula de 110 mg dos veces al día (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en pacientes con alteración de la función renal.

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores del glucoproteína P de débiles a moderados, como amiodarona, quinidina o verapamilo

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra concomitantemente con amiodarona o quinidina (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

En pacientes que toman verapamilo concomitantemente, se recomienda una reducción de la dosis (véase la tabla 8 anterior y las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En este caso, el dabigatrán etexilato y el verapamilo deben administrarse simultáneamente.

Peso corporal

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso en pacientes con peso corporal < 50 kg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Este medicamento se administra por vía oral. La cápsula puede tomarse independientemente de las comidas. Debe tragarse entera con un vaso de agua para facilitar su paso al estómago. Debe advertirse a los pacientes que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (véase el apartado «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

No existe justificación para el uso del medicamento PRADAXA en pacientes pediátricos para las indicaciones siguientes: prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP).

Sobredosis

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas aumentan el riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, una prueba de coagulación puede ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (véanse la sección «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinamia»). Una prueba cuantitativa calibrada o la repetición del tiempo de trombina diluida puede predecir el momento en que se alcanzarán niveles específicos de dabigatrán (véase el apartado «Farmacodinamia»). Como medida adicional, puede considerarse iniciar diálisis.

La excesiva anticoagulación puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada.

Debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con diálisis es limitada (véase el apartado «Farmacocinética»).

Manejo de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, debe interrumpirse el tratamiento y determinarse la fuente de la hemorragia. Debe considerarse la necesidad de tratamiento de soporte adecuado según la situación clínica, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o reposición del volumen sanguíneo circulante, según criterio médico.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab) con efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Puede considerarse la administración de concentrados de factores de coagulación (activados o no activados) o del factor VIIa recombinante. Existen algunos datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su utilidad clínica y el posible riesgo de reaparición de eventos tromboembólicos es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los concentrados de factores de coagulación propuestos. Debe tenerse precaución al interpretar estos resultados. También debe tenerse precaución al usar concentrados de plaquetas si existe trombocitopenia o si se han usado antiagregantes de acción prolongada. El tratamiento sintomático debe realizarse según las indicaciones del médico.

Puede considerarse la consulta con un experto en coagulación en caso de hemorragias masivas (si existe tal experto disponible).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán étoxilato se evaluó en ensayos clínicos en aproximadamente 64 000 pacientes; de ellos, unos 35 000 pacientes recibieron tratamiento con dabigatrán étoxilato.

En general, se observaron reacciones adversas en el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular que recibieron el medicamento para la prevención del ictus y la embolia sistémica (tratamiento prolongado durante más de 3 años), en el 14 % de los pacientes tratados por trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y en el 15 % de los pacientes que recibieron el medicamento para la prevención del TVP y la EP.

La reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado aproximadamente en el 16,6 % de los pacientes con fibrilación auricular que recibieron tratamiento prolongado para la prevención del ictus y la embolia sistémica, y en el 14,4 % de los pacientes tratados por TVP/EP. Además, el sangrado se presentó en el 19,4 % de los pacientes en el estudio RE-MEDY de prevención de TVP/EP y en el 10,5 % de los pacientes en el estudio RE-SONATE de prevención de TVP/EP.

Dado que los grupos de pacientes tratados según las tres indicaciones no son comparables y que los casos de sangrado se clasifican por sistemas orgánicos, la descripción breve de sangrados mayores y de cualquier tipo se presenta separada por indicación en las tablas 11–14.

Aunque en los estudios clínicos los sangrados se presentaron raramente, pueden ser masivos o graves, y, independientemente de su localización, provocar pérdida de capacidad funcional, poner en peligro la vida o incluso conducir a un resultado letal.

En la tabla 10 se muestran las reacciones adversas detectadas durante los estudios y a partir de datos poscomercialización, según indicaciones de prevención del ictus y embolia sistémica, así como tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1 000 – < 1/100), rara (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000) y no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 10

Efectos adversos

Descripción de reacciones adversas individuales

Sangrado

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse con un riesgo aumentado de sangrado oculto o manifiesto, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo resultados fatales) dependen de la localización, grado y/o extensión del sangrado y/o de la anemia. En estudios clínicos, los sangrados de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarios) se observaron con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con ACV (antagonistas de la vitamina K). Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, las pruebas de laboratorio para hemoglobina/hematocrito son importantes para detectar sangrados ocultos. El riesgo de sangrado puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal y/o en pacientes con terapia concomitante que afecte la hemostasia o con inhibidores potentes de P-gp (ver sección «Instrucciones de uso»: Riesgo de sangrado). Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea o edemas inexplicables, disnea y shock de causa no identificada.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas conocidas, tales como síndrome de compartimento, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada a la terapia anticoagulante, observadas en pacientes con factores de riesgo predisponentes durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, la posibilidad de sangrado debe considerarse al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba terapia anticoagulante. Un antídoto específico para dabigatrán, la idarucizumab, puede utilizarse en caso de sangrado incontrolado (ver sección «Sobredosis»).

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular con uno o más factores de riesgo.

En la Tabla 11 se presentan los datos sobre eventos hemorrágicos desde masivos hasta cualquier tipo de sangrado, observados en los estudios fundamentales de prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 11

Eventos hemorrágicos en estudios de prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

En pacientes asignados aleatoriamente al grupo de dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias amenazadoras para la vida y hemorragias intracraneales en comparación con warfarina [p<0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato también se caracterizaron por una frecuencia total de hemorragias estadísticamente significativa más baja. En pacientes asignados aleatoriamente al grupo de dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias mayores en comparación con warfarina (razón de riesgos 0,81 [p=0,0027]). En pacientes asignados aleatoriamente al grupo de dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente mayor de hemorragias gastrointestinales mayores en comparación con warfarina (razón de riesgos 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes de ≥75 años de edad.

Las ventajas clínicas del dabigatrán etexilato en cuanto a la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico, así como la reducción del riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con warfarina, se observaron en subgrupos individuales, por ejemplo, según insuficiencia renal, edad, administración concomitante de otros medicamentos, tales como agentes antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la P-gp. Aunque ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo aumentado de hemorragia mayor con anticoagulantes, con el uso de dabigatrán existe un riesgo adicional de hemorragia gastrointestinal que puede ocurrir dentro de los 3-6 meses posteriores al inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento del TEP y de la ETV, y prevención del TEP y de la ETV recurrentes en adultos (tratamiento del TEP/ETV).

En la tabla 12 se muestran los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados RE-COVER y RE-COVER II sobre el tratamiento del TEP/ETV. En los estudios combinados, los puntos finales primarios de seguridad de hemorragias mayores, hemorragias mayores o clínicamente relevantes y cualquier hemorragia fueron significativamente más bajos en comparación con warfarina al nivel nominal de significación del 5 %.

Tabla 12

Casos de hemorragia en los estudios RE-COVER y RE-COVER II dirigidos al tratamiento del TEP y la ETV

Los casos de sangrado con ambos métodos de tratamiento se evaluaron a partir del primer uso de dabigatrán etexilato o warfarina tras finalizar la terapia parenteral (solo el periodo de tratamiento oral). Los datos presentados incluyen todos los casos de sangrado observados durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Para warfarina, se incluyeron todos los casos de sangrado excepto aquellos observados durante el periodo de transición desde la terapia parenteral a warfarina.

En la Tabla 13 se muestran los datos sobre los casos de sangrado observados durante el estudio principal RE-MEDY de prevención del TEP/TEV. Algunos sangrados (mayores/clínicamente relevantes; cualquiera) a un nivel de significación nominal del 5 % fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

Tabla 13
Casos de sangrado en el estudio RE-MEDY dirigido a la prevención del TEP y TEV

* La relación de riesgo no se evaluó, ya que no se observaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

En la Tabla 14 se presentan los datos sobre los casos de sangrado observados durante el estudio principal RE-SONATE de prevención del TGV/EP. La tasa combinada de sangrados mayores y sangrados clínicamente relevantes, así como la tasa de cualquier sangrado, fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato, con un nivel nominal de significación del 5 %.

Tabla 14

Casos de sangrado en el estudio RE-SONATE dirigido a la prevención del TGV y EP

* La relación de riesgo no se evaluó, ya que no se identificaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

Agranulocitosis y neutropenia

Muy raramente se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los eventos adversos se notificaron durante la vigilancia poscomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con precisión la frecuencia de aparición. La tasa de notificación se estimó en 7 eventos por millón de pacientes-año respecto a la agranulocitosis y en 5 eventos por millón de pacientes-año respecto a la neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.