Pradaxa®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PRADAXA® (PRADAXA®)

Composizione:

Principio attivo: dabigatran etexilato;

1 capsula contiene 150 mg di dabigatran etexilato sotto forma di mesilato;

Eccipienti: gomma arabica, acido tartarico, ipromellosa, dimeticona, talco, idrossipropilcellulosa;

Involucro della capsula: carragenina (E 407), cloruro di potassio, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ipromellosa, acqua purificata;

Scritta sulla capsula con inchiostro nero SW-9008: lacca, alcool butilico, alcool isopropilico, ossido di ferro nero (E 172), acqua purificata, propilenglicole (E 1520), alcool etilico anidro, soluzione concentrata di ammoniaca, idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule allungate in idrossipropilmetilcellulosa (dimensione 0) con cappuccio traslucido di colore azzurro chiaro recante il simbolo della società Boehringer Ingelheim in colore nero e corpo della capsula opaco bianco con simbolo nero «R150», contenente pellets giallastri.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il dabigatran etexilato appartiene ai farmaci prodrugs a basso peso molecolare, che non mostrano attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatran attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Il dabigatran è un potente inibitore diretto, reversibile e competitivo della trombina ed è la principale sostanza attiva nel plasma.

Poiché la trombina (una serina proteasi) attiva la trasformazione del fibrinogeno in fibrina nel sistema della coagulazione, la sua inibizione previene lo sviluppo del trombo. Il dabigatran inoltre inibisce la trombina libera, la trombina legata al fibrinogeno e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e il grado di effetto anticoagulante, come dimostrato da studi clinici. Il dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo parziale di tromboplastina attivato (aPTT).

Un test quantitativo calibrato del tempo di trombina diluito (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatran, che può essere confrontato con quello atteso. Se il risultato del test dTT si trova al limite della determinazione quantitativa o al di sotto, si devono considerare ulteriori test di coagulazione (TT, TCS e aPTT).

Il test TCS consente una misurazione diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante raggiunta con il dabigatran. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è adatto per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatran. Benché valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia e sicurezza clinica.

Origine etnica

Non sono state osservate differenze etniche clinicamente rilevanti tra pazienti di origine caucasica, afroamericana, ispanica, giapponese o cinese.

Nello studio clinico RE-LY, il dabigatran etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno si è dimostrato non inferiore al warfarin nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con ridotto rischio di emorragia intracerebrale, emorragia generale o emorragia maggiore. La dose di dabigatran di 150 mg due volte al giorno riduce significativamente il rischio di ictus ischemico ed emorragico, mortalità per malattie vascolari, emorragia intracerebrale e emorragia generale rispetto al warfarin. La frequenza di emorragie maggiori con queste dosi è risultata comparabile a quella osservata con il warfarin. L'incidenza di infarti miocardici con dabigatran etexilato alle dosi di 110 mg e 150 mg due volte al giorno rispetto al warfarin non è aumentata in modo significativo (rapporto di rischio 1,29; p = 0,0929 e rapporto di rischio 1,27; p = 0,1240, rispettivamente). Un vantaggio clinico significativo del dabigatran etexilato rispetto al warfarin è il miglioramento del monitoraggio dell'INR.

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere per fibrillazione atriale. È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, aperto, con endpoint finale valutato in modo cieco (RE-CIRCUIT), coinvolgendo 704 pazienti in terapia anticoagulante stabile. Lo studio ha confrontato la terapia continua con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno con la terapia continua con warfarin corretta in base all'INR in pazienti sottoposti ad ablazione catetere per fibrillazione atriale parossistica o permanente. Dei 704 pazienti arruolati, 317 hanno subito ablazione catetere sotto terapia continua con dabigatran e 318 sotto terapia continua con warfarin. Tutti i pazienti hanno eseguito un'ecocardiografia transesofagea (TEE) prima dell'ablazione catetere. L'endpoint primario (definito come emorragia maggiore secondo i criteri ISTH) è stato raggiunto da 5 (1,6 %) pazienti nel gruppo dabigatran etexilato e da 22 (6,9 %) nel gruppo warfarin (differenza di rischio -5,3 %; IC 95 % -8,4; -2,2; P = 0,0009). Nel gruppo dabigatran etexilato non si sono verificati casi di ictus/embolia sistemica/accidente ischemico transitorio (AIT), mentre nel gruppo warfarin si è verificato un caso di AIT dal momento dell'ablazione fino a 8 settimane dopo. Questo studio ha dimostrato che l'uso di dabigatran etexilato è associato a una riduzione significativa del tasso di emorragie maggiori rispetto alla terapia con warfarin corretta in base all'INR durante l'ablazione.

Dati da studi non interventistici

In uno studio non interventistico (GLORIA-AF), dati di efficacia e sicurezza sono stati raccolti prospetticamente (nella seconda fase) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) appena diagnosticata, trattati con dabigatran etexilato nella pratica clinica reale. Lo studio ha incluso 4859 pazienti trattati con dabigatran etexilato (55 % alla dose di 150 mg due volte al giorno, 43 % a 110 mg due volte al giorno, 2 % a 75 mg due volte al giorno). Il follow-up è durato 2 anni. I punteggi medi CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il periodo medio di osservazione durante il trattamento è stato di 18,3 mesi. Emorragie maggiori si sono verificate in 0,97 casi per 100 pazienti-anno. Emorragie potenzialmente letali sono state registrate in 0,46 casi per 100 pazienti-anno, emorragie intracraniche in 0,17 casi per 100 pazienti-anno e sanguinamenti gastrointestinali in 0,60 casi per 100 pazienti-anno. Ictus si sono verificati in 0,65 casi per 100 pazienti-anno.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] su oltre 134.000 anziani con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) negli Stati Uniti (equivalente a oltre 37.500 pazienti-anno di osservazione durante il trattamento), il dabigatran etexilato (84 % dei pazienti alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, 16 % alla dose di 75 mg 2 volte al giorno) è stato associato a un ridotto rischio di ictus ischemico (rapporto di rischio 0,80, IC 95 % [0,67–0,96]), emorragia intracerebrale (rapporto di rischio 0,34, IC 0,26–0,46) e mortalità (rapporto di rischio 0,86, IC 0,77–0,96), nonché a un aumentato rischio di emorragia gastrointestinale (rapporto di rischio 1,28, IC 1,14–1,44) rispetto al warfarin. Non è stata osservata differenza nel rischio di emorragia maggiore (rapporto di rischio 0,97, IC 0,88–1,07).

Queste osservazioni nella pratica clinica reale sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia del dabigatran etexilato stabilito nello studio RE-LY per l'indicazione approvata.

Pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (ACP) con impianto di stent

È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, aperto, di fase IIIb, con mascheramento degli endpoint finali (PROBE), per valutare una terapia doppia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg due volte al giorno) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) rispetto a una terapia tripla con warfarin (aggiustato all'INR 2,0–3,0) più clopidogrel o ticagrelor e ASA, coinvolgendo 2725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti ad ACP con impianto di stent (RE-DUAL PCI). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno o terapia tripla con warfarin. Pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥80 anni in tutti i paesi e ≥70 anni in Giappone) sono stati randomizzati a ricevere terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg o terapia tripla con warfarin. L'endpoint primario era una combinazione di emorragie maggiori definite ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi) o emorragie clinicamente significative minori.

La frequenza dell'endpoint primario è stata del 15,4 % (151 pazienti) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9 % (264 pazienti) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,52; IC 95 % 0,42, 0,63; P < 0,0001 per non inferiorità e P < 0,0001 per superiorità) e del 20,2 % (154 pazienti) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7 % (196 pazienti) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,72; IC 95 % 0,58, 0,88; P < 0,0001 per non inferiorità e P = 0,002 per superiorità). Secondo un'analisi descrittiva, la frequenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) è risultata inferiore in entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato rispetto al gruppo terapia tripla con warfarin: 14 eventi (1,4 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 37 eventi (3,8 %) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,37; IC 95 % 0,20, 0,68; P = 0,002) e 16 eventi (2,1 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9 %) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,51; IC 95 % 0,28, 0,93; P = 0,03). In entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato si è osservata una frequenza inferiore di emorragia intracerebrale rispetto ai corrispondenti gruppi terapia tripla con warfarin: 3 eventi (0,3 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0 %) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,30; IC 95 % 0,08, 1,07; P = 0,06) e 1 evento (0,1 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0 %) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,12; IC 95 % 0,02, 0,98; P = 0,047). Per quanto riguarda la frequenza dell'endpoint combinato di efficacia (decesso, eventi tromboembolici [infarto miocardico, ictus ed embolia sistemica] o rivascolarizzazione non programmata), entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato non sono risultati inferiori al gruppo terapia tripla con warfarin (13,7 % vs 13,4 % rispettivamente; RR 1,04; IC 95 %: 0,84, 1,29; P = 0,0047 per non inferiorità). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei singoli componenti degli endpoint di efficacia tra i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato e il gruppo terapia tripla con warfarin.

Studi clinici sulla prevenzione della tromboembolia in pazienti con valvola cardiaca meccanica

In uno studio clinico condotto su pazienti che avevano recentemente subito un intervento di sostituzione della valvola cardiaca meccanica (ad esempio durante ricovero ospedaliero) e su pazienti sottoposti a tale intervento oltre 3 mesi prima, è stato osservato un aumento delle complicanze tromboemboliche (principalmente ictus e trombosi della valvola protesica con o senza sintomi clinici) e un maggior numero di emorragie con il dabigatran etexilato rispetto al warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, le emorragie maggiori si sono manifestate principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, specialmente nei pazienti che avevano iniziato il dabigatran etexilato (ad esempio al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente e completamente convertito in dabigatran, la forma attiva nel plasma. La trasformazione del profarmaco dabigatran etexilato in dabigatran, sostanza attiva, avviene principalmente tramite idrolisi catalizzata da esterasi ed è la reazione metabolica dominante. La biodisponibilità assoluta del dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente del 6,5 %.

Dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato, il profilo farmacocinetico del dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione, con raggiungimento della Cmax entro 0,5–2 ore dall'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio del dabigatran etexilato valutato in uno studio entro 1–3 ore dopo un intervento chirurgico è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento in volontari sani, mostrando un profilo AUC senza picchi plasmatici elevati. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 6 ore dall'assunzione nel periodo postoperatorio, a causa di fattori concomitanti come anestesia, paralisi gastrointestinale e intervento chirurgico, indipendentemente dalla forma orale del farmaco. In uno studio aggiuntivo è stato dimostrato che un assorbimento lento e prolungato è generalmente presente solo nel giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi, l'assorbimento del dabigatran è rapido e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non influenza la biodisponibilità del dabigatran etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma di 2 ore.

La Cmax e l'AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale può aumentare fino al 75 % rispetto alla forma in capsule dopo una singola dose e fino al 37 % allo stato stazionario, quando i pellet vengono somministrati senza la capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). Pertanto, l'integrità delle capsule HPMC deve essere sempre mantenuta durante l'uso clinico per prevenire un aumento involontario della biodisponibilità del dabigatran etexilato (ad esempio, versando il contenuto in cibo o bevande) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. È stato osservato un legame basso (34–35 %), indipendente dalla concentrazione, del dabigatran con le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione del dabigatran (60–70 l) supera il volume totale di acqua corporea, indicando una distribuzione moderata nei tessuti.

Biococina. Il metabolismo e l'eliminazione del dabigatran sono stati studiati dopo somministrazione di una singola dose endovenosa marcata radioattivamente in soggetti maschi sani. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatran radioattivo è stato principalmente eliminato attraverso le urine (85 %). L'eliminazione fecale ha rappresentato il 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività originale fino all'88–94 % è avvenuto entro 168 ore dall'assunzione del dabigatran. Il dabigatran subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronidi, ognuno dei quali rappresenta meno del 10 % del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti possono essere rilevate solo con metodi analitici altamente sensibili. Il dabigatran è principalmente eliminato immodificato nelle urine con una velocità di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di dabigatran diminuisce in modo biesponenziale con un'emivita media terminale di 11 ore in volontari sani anziani. Dopo dosi ripetute, l'emivita terminale è di circa 12–14 ore. L'emivita non dipende dalla dose. L'emivita aumenta con il deterioramento della funzione renale (vedi tabella 1).

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale. Negli studi di fase I, l'esposizione (AUC) al dabigatran dopo somministrazione orale è risultata circa 2,7 volte più alta in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) tra 30 e 50 ml/min) rispetto a volontari adulti senza insufficienza renale.

In un numero limitato di volontari adulti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10–30 ml/min), l'esposizione (AUC) al dabigatran è risultata circa 6 volte più alta e l'emivita circa 2 volte più lunga rispetto a quella osservata in volontari senza insufficienza renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Tabella 1

Emivita del dabigatran in volontari sani e in soggetti con alterata funzione renale

Inoltre, l'esposizione al dabigatrano (ai livelli di minimo e di picco) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, in aperto e randomizzato, condotto su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e grave compromissione renale (clearance della creatinina (CrCl) 15–30 ml/min) che assumevano 75 mg di dabigatrano etexilato due volte al giorno.

Con questo regime di somministrazione, la concentrazione geometrica media al minimo, misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva, è risultata pari a 155 ng/ml (CVg 76,9%), mentre la concentrazione geometrica media al picco, misurata due ore dopo l'assunzione dell'ultima dose, è risultata pari a 202 ng/ml (CVg 70,6%).

L'eliminazione del dabigatrano mediante emodialisi è stata studiata su 7 pazienti adulti con insufficienza renale allo stadio terminale, senza fibrillazione atriale. La dialisi, della durata di 4 ore, è stata effettuata con una velocità del dializzato di 700 ml/min e una portata ematica di 200 ml/min oppure di 350–390 ml/min. Questo ha determinato una riduzione della concentrazione di dabigatrano del 50–60%, rispettivamente. La quantità di principio attivo eliminata mediante dialisi è proporzionale a una portata ematica di 300 ml/min. L'attività anticoagulante del dabigatrano diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica e non influenza la relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Pazienti anziani. In uno studio di Fase I specifico di farmacocinetica nei pazienti anziani, è stato osservato un aumento dell'AUC del 40–60% e della Cmax superiore al 25% rispetto ai pazienti più giovani. L'effetto dell'età sull'esposizione al dabigatrano è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazione approssimativamente del 31% più elevata nei pazienti di età ≥ 75 anni e approssimativamente del 22% più bassa nei pazienti di età < 65 anni, rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nell'esposizione al dabigatrano in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh classe B) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatrano è risultata approssimativamente del 20% inferiore negli adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quella nei pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggioranza (80,8%) dei soggetti era nella categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, senza differenze significative evidenti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I dati relativi alla categoria di adulti con peso corporeo < 50 kg sono limitati.

Sesso. I pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale presentavano concentrazioni medie del 30% più elevate durante e dopo il trattamento. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Origine razziale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del dabigatrano tra pazienti di origine caucasica, afroamericana, ispanica, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Gli studi di interazione in vitro non hanno evidenziato inibizione o induzione degli isoenzimi principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vivo condotti su volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni tra dabigatrano etexilato e i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) in presenza di uno o più fattori di rischio, quali: ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) pregressi, età ≥ 75 anni, scompenso cardiaco (classe NYHA ≥ II), diabete mellito o ipertensione arteriosa.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Emorragie clinicamente significative in atto.
• Condizioni di lesione o stato considerato come fattore di rischio significativo per emorragie massive, in particolare ulcera gastrica o duodenale in atto o recente, tumori maligni con elevato rischio emorragico, lesioni recenti del cervello o del midollo spinale, interventi chirurgici recenti sul cervello o sul midollo spinale o interventi chirurgici oftalmologici, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o rilevanti patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Uso concomitante con qualsiasi farmaco anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche condizioni, come nei casi di transizione da o verso una terapia anticoagulante (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»), quando l’ENF viene utilizzata a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso oppure quando l’ENF viene utilizzata durante l’ablazione catetere della fibrillazione atriale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzionalità epatica o malattie epatiche che possano influire sulla sopravvivenza.
• Uso concomitante con i seguenti potenti inibitori della P-gp: chetocanazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedareone e associazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca protesica che richiede terapia anticoagulante (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con i trasportatori

Il dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’uso concomitante di inibitori della P-gp (vedi tabella 2) determina prevedibilmente un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran.

Salvo diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) durante l’uso concomitante di dabigatran e potenti inibitori della P-gp. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dabigatran quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori della P-gp (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Tabella 2

Interazioni con i trasportatori

Anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica.

Medicinali il cui trattamento non è stato studiato o per i quali l'esperienza d'uso è limitata, e medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia in caso di somministrazione concomitante con dabigatran etexilato: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM), derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban e altri anticoagulanti orali (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica, come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfipirazone (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sulla base dei dati dello studio RE-LY di fase III (vedere il sottoparagrafo «Farmacodinamica»), la somministrazione concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali con dabigatran etexilato e con warfarin aumenta di circa 2,5 volte il numero di episodi di emorragia maggiore, principalmente durante il passaggio da un anticoagulante all'altro (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Inoltre, l'uso concomitante di antiaggreganti, acido acetilsalicilico (ASA) o clopidogrel aumenta di circa due volte la frequenza di emorragie maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'ENF può essere utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso oppure durante l'ablazione cateteristica della fibrillazione atriale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Tabella 3

Interazioni con anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica.

Tabella 4

Altre interazioni

Interazioni legate al profilo metabolico del dabigatran etexilato e del dabigatran.

Il dabigatran etexilato e il dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno alcun effetto in vitro sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non si prevede alcuna interazione del dabigatran con i corrispondenti farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia. Dabigatrano etexilato deve essere utilizzato con cautela in caso di alto rischio di emorragia o quando somministrato contemporaneamente a medicinali che influenzano l'emostasi mediante inibizione dell'aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione dell'emoglobina e/o dell'emocrito di origine sconosciuta o di riduzione della pressione arteriosa, si deve indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell'effetto anticoagulante di dabigatrano, è disponibile un agente specifico di inversione, idarucizumab, per l'uso clinico. Dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi. Può essere considerata l'opportunità di utilizzare sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante, concentrati di piastrine e altre opzioni disponibili (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, l'uso di dabigatrano etexilato è stato associato a un aumento delle emorragie gastrointestinali maggiori. Un rischio maggiore è stato osservato nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con dabigatrano 150 mg due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche tabella 5) includono la co-somministrazione con inibitori dell'aggregazione piastrinica, come clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), o con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), nonché la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori di rischio

Tabella 5

Fattori che possono aumentare il rischio di emorragia

I dati relativi alla categoria di pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Precauzioni e gestione del rischio di emorragia

Per il trattamento delle complicanze emorragiche, vedere il paragrafo «Sovradosaggio».

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, agenti antiaggreganti, SSRI e SNSRI, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») che aumentano significativamente il rischio di emorragia grave devono essere attentamente valutate in termini di benefici e rischi. Dabigatran etexilato deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio emorragico.

Monitoraggio clinico attento

È raccomandato un attento monitoraggio clinico per rilevare segni di emorragia o anemia durante il periodo di trattamento, specialmente in presenza di fattori di rischio concomitanti (vedere la tabella 5 sopra). Particolare attenzione è richiesta quando dabigatran etexilato viene utilizzato contemporaneamente a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori del P-gp) e in caso di emorragia, specialmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È raccomandato un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione del trattamento con dabigatran etexilato

I pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere sospeso, deve essere indagata la fonte dell'emorragia e deve essere valutata la possibilità di utilizzare un agente specifico di inversione (idarucizumab). Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

Utilizzo di inibitori della pompa protonica

Per prevenire emorragie gastrointestinali, può essere considerata l'opportunità di utilizzare inibitori della pompa protonica.

Parametri di laboratorio della coagulazione

Sebbene generalmente questo medicinale non richieda un monitoraggio anticoagulante, la determinazione dell'effetto anticoagulante associato a dabigatran può essere utile per identificare un'esposizione eccessivamente elevata a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Parametri come il tempo del trombina diluito (dTT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) possono essere utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Il test INR (International Normalized Ratio) non è affidabile nei pazienti che assumono dabigatran etexilato: sono stati osservati aumenti falsamente positivi dell'INR. Pertanto, il test INR non deve essere effettuato. Nella tabella 6 sono riportati i valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un aumentato rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Tabella 6

Valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un aumentato rischio di emorragia

Uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto.

L’uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell’analisi del TTPc, del TCA o dell’ACT non superano il limite superiore della norma (LSN) secondo i valori di riferimento locali.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatrano etexilato e devono sottoporsi a procedure chirurgiche o invasive presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l’assunzione di dabigatrano etexilato prima di un intervento chirurgico.

I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato durante la cardioversione. Il trattamento con dabigatrano etexilato (150 mg due volte al giorno) non deve essere interrotto nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad ablazione catetere (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Si deve procedere con cautela nell’interruzione temporanea della terapia prima di un intervento chirurgico e garantire un monitoraggio dell’anticoagulazione. L’eliminazione del dabigatrano in pazienti con insufficienza renale può richiedere più tempo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Si deve procedere con cautela in tutte le procedure. In tali casi, un test della coagulazione (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacodinamica») può aiutare a determinare se vi sia un’alterazione dell’emostasi.

Chirurgia d’urgenza o procedure urgenti. L’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere temporaneamente interrotta. Quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab). Il dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi.

L’inversione dell’effetto anticoagulante da dabigatrano comporta un rischio trombotico nei pazienti, correlato alla patologia di base. L’assunzione di dabigatrano etexilato può essere ripresa 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e si è ottenuto un emostasi adeguato.

Interventi chirurgici o procedure in condizioni subacute. L’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere temporaneamente interrotta. L’intervento chirurgico o procedura deve essere posticipato di almeno 12 ore dall’ultima dose di dabigatrano, se possibile. Se l’intervento chirurgico non può essere rinviato, il rischio emorragico può essere aumentato. Deve essere valutato il rischio emorragico rispetto all’urgenza dell’intervento prima di procedere con la somministrazione del farmaco.

Chirurgia programmata. Se possibile, l’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere interrotta almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia o in caso di intervento chirurgico maggiore, in cui potrebbe essere necessario un controllo emostatico, si deve considerare l’opportunità di interrompere l’assunzione di dabigatrano etexilato da 2 a 4 giorni prima dell’intervento.

Tabella 7

Linee guida per l’interruzione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Anestesia spinale / anestesia epidurale / puntura lombare. Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere un normale funzionamento del sistema emostatico.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato di cateteri epidurali nel periodo postoperatorio. Dopo la rimozione del catetere, si deve attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatran etexilato. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per quanto riguarda sintomi neurologici e segni di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria. La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa/iniziata dopo una procedura invasiva o un intervento chirurgico non appena la situazione clinica lo permette e sia stato raggiunto un adeguato emostasi.

Nei pazienti con rischio di emorragia o nei pazienti con rischio di effetto eccessivo, specialmente con funzionalità renale ridotta (vedere anche tabella 5), la terapia deve essere condotta con cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con alto rischio di mortalità a seguito di intervento chirurgico e con fattori di rischio ereditari di eventi tromboembolici. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, la terapia deve essere condotta con cautela.

Disfunzione epatica. I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici superiori a due volte il LSN sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza terapeutica, l'assunzione di dabigatran etexilato non è raccomandata per questo gruppo di pazienti.

L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattia epatica che potrebbero influire sulla sopravvivenza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della P-gp.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di induttori della P-gp a causa del previsto abbassamento delle concentrazioni di dabigatran (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione» e sottosezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), inclusi dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi nei quali sia stata diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con reazione tripla positiva (anticorpi contro il lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico (IM).

Nello studio clinico di fase III RE-LY (prevenzione dell'ictus, vedere sottosezione «Farmacodinamica»), l'incidenza annuale di IM è stata rispettivamente dello 0,82%, 0,81% e 0,64% con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin. Il rischio relativo è aumentato del 29% e del 27% rispettivamente con dabigatran rispetto al warfarin. Indipendentemente dal trattamento, il rischio assoluto più elevato di IM si è osservato nei seguenti sottogruppi con rischio relativo simile: pazienti con anamnesi di infarto miocardico, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o malattia coronarica, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con insufficienza renale moderata. Inoltre, un rischio aumentato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico con clopidogrel o solo clopidogrel.

In tre studi di fase III attivamente controllati su TVP/EP, un tasso più elevato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti trattati con dabigatran etexilato rispetto a quelli trattati con warfarin: 0,4% e 0,2% rispettivamente negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% e 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. L'aumento è stato statisticamente significativo in questi studi (p = 0,022).

Secondo i dati dello studio RE-SONATE, in cui è stato confrontato dabigatran etexilato con placebo, l'incidenza di infarto miocardico è stata dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo.

Pazienti oncologici (TVP/EP)

L'efficacia e la sicurezza dell'uso in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.

Avvertenze particolari per l'uso. Quando si estraggono le capsule di Pradaxa® dalla strip, si devono seguire le seguenti istruzioni: separare una singola alveolo dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dalla strip immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere il foglio di alluminio dalla strip senza spingere la capsula attraverso il foglio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa®.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di Pradaxa® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno. Non esistono dati clinici sull'effetto di dabigatran sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si deve interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Pradaxa®.

Fertilità. Non esistono dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità delle femmine, con riduzione del numero di impianti e aumento delle perdite pre-impianto alla dose di 70 mg/kg (livello di esposizione nel plasma 5 volte superiore a quello nell'uomo). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità delle femmine. Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei maschi. A dosi tossiche per le femmine (livello di esposizione nel plasma 5–10 volte superiore a quello nell'uomo), nei ratti e nei conigli è stata osservata una riduzione del peso corporeo fetale e della vitalità dell'embrione, insieme ad un aumento delle alterazioni fetali. In uno studio pre- e postnatale, è stato osservato un aumento della mortalità intrauterina a dosi tossiche per le femmine (dose alla quale il livello di esposizione nel plasma è 4 volte superiore a quello nell'uomo).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Dabigatran etexilato non ha effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (prevenzione dell'ACFA).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

Tabella 8

Dosi raccomandate di dabigatrano etexilato per ACFA, TVP ed EP

In caso di TVP/EP, è raccomandato l’uso di 220 mg di dabigatrano etexilato: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. Questa dose si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stata studiata in condizioni cliniche.

Vedere le informazioni riportate di seguito e le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

In caso di intolleranza al dabigatrano etexilato, ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico per passare a una terapia alternativa appropriata per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica associata alla fibrillazione atriale e per il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatrano etexilato

In tutti i pazienti e in particolare negli anziani (> 75 anni), poiché un’alterazione della funzionalità renale può verificarsi frequentemente in questo gruppo di età:

• Prima di iniziare la terapia con dabigatrano etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina al fine di escludere un’insufficienza renale grave (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
• La funzionalità renale deve essere valutata in caso di sospetto di deterioramento della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione o co-somministrazione con determinati medicinali).

Requisiti aggiuntivi per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni:

• Durante il trattamento con dabigatrano etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta all’anno o più frequentemente, se necessario, in determinate situazioni cliniche in cui ci si aspetta un calo o un peggioramento della funzionalità renale (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione, co-somministrazione con determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per la valutazione della funzionalità renale (CrCL in ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Durata del trattamento

Tabella 9

Durata del trattamento con dabigatrano etexilato in caso di FA, TVP e EP

Dose dimenticata

La dose di dabigatrano etexilato dimenticata può essere assunta entro 6 ore prima dell’assunzione programmata della dose successiva. Se mancano meno di 6 ore all’assunzione della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere recuperata.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato

Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato ad un anticoagulante parenterale

Prima di passare dal dabigatrano etexilato ad un anticoagulante parenterale, si raccomanda di attendere 12 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali al dabigatrano etexilato

Dopo l’interruzione di un anticoagulante parenterale, il dabigatrano etexilato può essere iniziato da 0 a 2 ore prima del previsto momento di assunzione della successiva dose di anticoagulante parenterale oppure al momento dell’interruzione del trattamento con anticoagulante parenterale nel caso di terapia continua (ad esempio, eparina non frazionata per via endovenosa) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Condizioni per il passaggio agli AVK in base al valore di CrCl (clearance della creatinina):

• CrCl ≥ 50 ml/min: iniziare il trattamento con AVK 3 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min: iniziare il trattamento con AVK 2 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato.

Poiché il dabigatrano etexilato può aumentare il rapporto normalizzato internazionale (INR), l’INR rifletterà adeguatamente l’effetto dell’AVK solo 2 giorni dopo l’interruzione del dabigatrano etexilato. Fino a quel momento, l’INR deve essere interpretato con cautela.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) al dabigatrano etexilato

Il trattamento con antagonisti della vitamina K deve essere interrotto. Il dabigatrano etexilato può essere assunto non appena il rapporto normalizzato internazionale (INR) è inferiore a 2,0.

Cardioversione (prevenzioneICTUS)

I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato durante la cardioversione.

Ablazione catetere per fibrillazione atriale (prevenzione ICTUS)

L’ablazione catetere può essere eseguita in pazienti in trattamento con dabigatrano etexilato alla dose di 150 mg 2 volte al giorno. Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Angioplastica coronarica percutanea (ACP) con impianto di stent (prevenzione ICTUS)

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti ad ACP con impianto di stent possono essere trattati con dabigatrano etexilato in combinazione con agenti antiaggreganti piastrinici dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere il sottoparagrafo «Farmacodinamica»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Per informazioni sulla scelta della dose per questa categoria di pazienti, vedere la tabella 8 sopra.

Pazienti con rischio di emorragia

I pazienti con un aumentato rischio di emorragia (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica») devono essere monitorati attentamente dal punto di vista clinico (per segni di emorragia o anemia). La modifica della dose può essere effettuata su decisione del medico dopo una valutazione dei potenziali benefici e rischi per ciascun paziente (vedere la tabella 8 sopra). Un test di coagulazione (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego») può aiutare a identificare i pazienti con un rischio aumentato di emorragia dovuto a un’esposizione eccessiva al dabigatrano. Se viene riscontrata un’esposizione eccessiva al dabigatrano in pazienti con alto rischio di emorragia, si raccomanda una dose ridotta (220 mg): 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. In caso di emorragia clinicamente significativa, il trattamento deve essere interrotto.

Ai pazienti con gastrite, esofagite o malattia da reflusso gastroesofageo può essere prescritta una riduzione della dose a causa dell’aumentato rischio di emorragie gastrointestinali gravi (vedere la tabella 8 sopra e il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Alterazione della funzione renale

Il trattamento con dabigatrano etexilato è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Nei pazienti con lieve alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 50 – ≤ 80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30–50 ml/min) la dose raccomandata di dabigatrano etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg 2 volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti con alto rischio di emorragia, la dose di dabigatrano etexilato può essere ridotta a 220 mg: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con alterazione della funzione renale si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Somministrazione concomitante di dabigatrano etexilato con inibitori della glicoproteina-P da deboli a moderati, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil

Non è necessario modificare la dose in caso di somministrazione concomitante con amiodarone o chinidina (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che assumono verapamil in concomitanza, si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 8 sopra e i paragrafi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In questo caso, dabigatrano etexilato e verapamil devono essere assunti contemporaneamente.

Peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è da assumersi per via orale. La capsula può essere assunta indipendentemente dai pasti. La capsula deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua per facilitarne il transito nello stomaco. I pazienti devono essere avvertiti che non devono aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedere il sottoparagrafo «Farmacocinetica»).

Bambini

Non vi è alcuna giustificazione per l’uso del medicinale Pradaxa® nei pazienti pediatrici per le indicazioni: prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP).

Sovradosaggio

Dosi di dabigatrano etexilato superiori a quelle raccomandate aumentano il rischio di emorragia.

In caso di sospetto sovradosaggio, un test di coagulazione può aiutare a determinare il rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e il sottoparagrafo «Farmacodinamica»). Un test quantitativo calibrato o la ripetuta determinazione del test del tempo di trombina diluito può permettere di prevedere il momento in cui saranno raggiunti determinati livelli di dabigatrano (vedere il sottoparagrafo «Farmacodinamica»); inoltre, come misura aggiuntiva, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato. Poiché il dabigatrano viene eliminato principalmente attraverso i reni, si deve mantenere un’adeguata diuresi.

Poiché il legame con le proteine plasmatiche è basso, il dabigatrano può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia l’esperienza clinica con la dialisi è limitata (vedere il sottoparagrafo «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell’emorragia. Si deve considerare la necessità di un trattamento di supporto appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a giudizio del medico.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido ripristino dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’azione farmacodinamica del dabigatrano (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Può essere presa in considerazione l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o fattore VIIa ricombinante. Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di questi agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, ma le evidenze sulla loro efficacia clinica e sul possibile rischio di recidiva di eventi tromboembolici sono molto limitate. I test di coagulazione possono risultare non attendibili dopo la somministrazione di questi concentrati di fattori della coagulazione. Si deve prestare cautela nell’interpretazione di tali test. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso di concentrati piastrinici in caso di trombocitopenia o di terapia prolungata con agenti antiaggreganti. Il trattamento sintomatico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni del medico.

La consultazione di un esperto in emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragie massive (se disponibile un esperto).

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatran etexilato è stata valutata in studi clinici su circa 64000 pazienti, di cui circa 35000 hanno ricevuto trattamento con dabigatran etexilato.

Nel complesso, effetti indesiderati sono stati osservati nel 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine superiore a 3 anni), nel 14% dei pazienti trattati per trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e nel 15% dei pazienti trattati per la prevenzione della TVP e dell’EP.

L’effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e nel 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre, il sanguinamento si è verificato nel 19,4% dei pazienti nello studio RE-MEDY sulla prevenzione di TVP/EP e nel 10,5% dei pazienti nello studio RE-SONATE sulla prevenzione di TVP/EP.

Poiché i gruppi di pazienti trattati per le tre indicazioni non sono comparabili e i casi di sanguinamento sono classificati per sistemi e organi, una breve descrizione delle emorragie maggiori e di qualsiasi tipo di sanguinamento è riportata separatamente per indicazione nelle tabelle da 11 a 14.

Sebbene nel corso degli studi clinici le emorragie si siano verificate raramente, possono essere gravi o massicce e, indipendentemente dal sito, possono causare perdita di capacità lavorativa, mettere in pericolo la vita o addirittura portare a esito letale.

Nella tabella 10 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e dai dati post-marketing per le indicazioni di prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, nonché per il trattamento e la prevenzione della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare, classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10

Effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Data il meccanismo farmacologico d'azione, l'uso di dabigatrano etexilato può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occultata o evidente, che può verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (inclusi esiti letali) dipendono dalla localizzazione e dal grado o dall'estensione dell'emorragia e/o dell'anaemia. Negli studi clinici, le emorragie delle mucose (ad esempio gastrointestinali, genito-urinarie) si sono verificate più frequentemente con il trattamento prolungato con dabigatrano etexilato rispetto al trattamento con AVK (antagonisti della vitamina K). Pertanto, oltre a un'adeguata sorveglianza clinica, esami di laboratorio degli emoglobinemi/ematocriti sono importanti per individuare emorragie occulte. Il rischio di emorragia può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti con terapie concomitanti che influiscono sull'omeostasi ematica o con forti inibitori del P-gp (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»: Rischio di emorragia). A complicanze emorragiche possono indicare debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiori inspiegabili, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati noti eventi avversi emorragici, come la sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, osservati in pazienti con fattori di rischio favorenti durante l'uso di dabigatrano etexilato. Pertanto, la possibilità di emorragia deve essere considerata nella valutazione di qualsiasi paziente in trattamento con terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per dabigatrano, l'idarucizumab, può essere utilizzato in caso di emorragia incontrollabile (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale con uno o più fattori di rischio.

Nella Tabella 11 sono riportati i dati sugli episodi emorragici da massivi a qualsiasi tipo negli studi principali sulla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 11

Episodi emorragici negli studi sulla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

Nei pazienti randomizzati al gruppo dabigatrano etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno, è stato osservato un rischio significativamente inferiore di emorragie pericolose per la vita e di emorragie intracraniche rispetto alla warfarina [p<0,05]. Entrambe le dosi di dabigatrano etexilato si sono inoltre caratterizzate per una frequenza totale di emorragie statisticamente significativa inferiore. Nei pazienti randomizzati al gruppo dabigatrano etexilato 110 mg due volte al giorno, è stato osservato un rischio significativamente inferiore di emorragie maggiori rispetto alla warfarina (rapporto di rischio 0,81 [p=0,0027]). Nei pazienti randomizzati al gruppo dabigatrano etexilato 150 mg due volte al giorno, è stato osservato un rischio significativamente maggiore di emorragie gastrointestinali maggiori rispetto alla warfarina (rapporto di rischio 1,48 [p=0,0005]). Questo effetto è stato osservato principalmente nei pazienti di età ≥75 anni.

I vantaggi clinici del dabigatrano etexilato in termini di prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e di riduzione del rischio di emorragia intracerebrale, rispetto al trattamento con warfarina, sono stati osservati in sottogruppi individuali, ad esempio in base all'insufficienza renale, all'età, all'assunzione concomitante di altri medicinali, come agenti antiaggreganti o inibitori della glicoproteina-P. Sebbene alcuni sottogruppi di pazienti presentino un rischio aumentato di emorragia maggiore con l'uso di anticoagulanti, con l'uso del dabigatrano esiste un rischio aggiuntivo di emorragia gastrointestinale, che può verificarsi entro 3-6 mesi dall'inizio della terapia con dabigatrano etexilato.

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione della TVP e dell'EP ricorrente negli adulti (trattamento TVP/EP).

Nella Tabella 12 sono riportati i dati relativi agli eventi emorragici osservati negli studi principali combinati RE-COVER e RE-COVER II sul trattamento della TVP/EP. Negli studi combinati, gli endpoint primari di sicurezza relativi a emorragie maggiori, emorragie maggiori o clinicamente rilevanti ed emorragie di qualsiasi tipo sono risultati significativamente inferiori rispetto al trattamento con warfarina, al livello nominale di significatività del 5%.

Tabella 12

Eventi emorragici negli studi RE-COVER e RE-COVER II, finalizzati al trattamento della TVP e dell'EP

Gli episodi emorragici nel caso dell'utilizzo di entrambi i metodi di trattamento sono stati valutati dopo la prima somministrazione di dabigatrano etexilato o warfarin, successivamente al termine della terapia parenterale (solo periodo di trattamento orale). I dati riportati comprendono tutti gli episodi emorragici osservati durante il trattamento con dabigatrano etexilato. Per il warfarin sono stati inclusi tutti gli episodi emorragici, eccetto quelli verificatisi durante il periodo di transizione dalla terapia parenterale al warfarin.

Nella Tabella 13 sono riportati i dati sugli episodi emorragici osservati durante lo studio principale RE-MEDY sulla prevenzione di TVP/EP. Alcune emorragie (maggiore/clinicamente rilevante; qualsiasi) a un livello nominale di significatività del 5% sono risultate significativamente inferiori nei pazienti trattati con dabigatrano etexilato rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

Tabella 13

Episodi emorragici nello studio RE-MEDY sulla prevenzione di TVP ed EP

* Il rapporto di rischio non è stato calcolato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

Nella Tabella 14 sono riportati i dati sugli episodi di emorragia osservati durante lo studio principale RE-SONATE sulla prevenzione di TVP/EM. Il tasso di emorragie maggiori/emorragie clinicamente significative e il tasso di qualsiasi emorragia, al livello nominale di significatività del 5%, sono risultati significativamente più bassi nei pazienti che ricevevano placebo rispetto a quelli che ricevevano dabigatrano etexilato.

Tabella 14

Episodi di emorragia nello studio RE-SONATE volto alla prevenzione di TVP ed EM

* Il rapporto di rischio non è stato valutato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

Agranulocitosi e neutropenia

Molto raramente sono stati segnalati casi di agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatran etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile determinare con precisione la frequenza con cui si verificano. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per 1 milione di anni-paziente per agranulocitosi e 5 eventi per 1 milione di anni-paziente per neutropenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.