Pradaxa®

Ulotka do leku do stosowania wewnętrznego Pradaxa® (PRADAXA®)

Skład:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsułka zawiera 150 mg dabigatranu eteksylatu w postaci soli metanolanu;

substancje pomocnicze: akacja, kwas winowy, hipromeloza, dimetykon, talk, hydroksypropyloceluloza;

osłonka kapsułki: agar-agar (E 407), chlorek potasu, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132), hipromeloza, woda oczyszczona;

napis na kapsułce czarnym atramentem SW-9008: lak, butanol, alkohol izopropylowy, tlenek żelaza czarny (E 172), woda oczyszczona, glikol propylenowy (E 1520), bezwodny alkohol etylowy, stężony roztwór amonowy, wodorotlenek potasu.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: długie kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (rozmiar 0) ze świetlistą jasnoniebieską czapeczką z czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i matowym białym korpusie kapsułki z czarnym symbolem „R150”, zawierające żółtawe pelety.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATC B01A E07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran etylochlorek należy do niskocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po doustnym przyjęciu dabigatran etylochlorek szybko wchłania się i przekształca w dabigatran poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, konkurencyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną aktywną substancją w osoczu.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega rozwojowi skrzepliny. Dabigatran hamuje również wolną trombinę, trombinę związane z fibryną oraz wywołaną przez trombinę agregację płytek krwi.

Wpływy farmakodynamiczne. Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu krwi a stopniem efektu przeciwkrzepliwego na podstawie badań. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (CT), czas krzepnięcia krwi (CKK) oraz częściowy czas tromboplastynowy aktywowany (APTT).

Ilościowy test kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rCT) wskazuje przybliżoną wartość stężenia dabigatranu w osoczu, którą można porównać z oczekiwaną. Jeśli wynik testu rCT znajduje się na granicy wykrywalności lub poniżej, należy rozważyć dodatkowe badania krzepnięcia (CT, CKK i APTT).

Test CKK umożliwia bezpośrednie pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest szeroko stosowany i wskazuje przybliżony wskaźnik intensywności działania przeciwkrzepliwego osiąganego przez dabigatran. Jednakże test APTT ma ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określenia wpływu przeciwkrzepliwego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Choć wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wskazują one na efekt przeciwkrzepliwy u pacjenta.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami pochodzenia europejskiego, afroamerykańskim, latynoskim, japońskim lub chińskim.

W trakcie badania klinicznego RE-LY wykazano, że dabigatran etylochlorek w dawce 110 mg dwa razy dziennie nie ustępuje warfarynie w zapobieganiu udarom mózgu i embolii systemowej u dorosłych pacjentów z niemigawkową migotliwością przedsionków (NMP) z obniżonym ryzykiem krwawienia wewnątrzczaszkowego, krwawienia ogólnego lub krwawienia dużego. Dawka dabigatranu 150 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, śmierci z przyczyn naczyniowych, krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia ogólnego w porównaniu z warfaryną. Częstość krwawień dużych przy tych dawkach była porównywalna z taką przy stosowaniu warfaryny. Częstość zawałów mięśnia serca przy stosowaniu dabigatranu etylochloreku w dawkach 110 mg i 150 mg dwa razy dziennie w porównaniu z warfaryną praktycznie nie wzrosła (stosunek ryzyka 1,29; p = 0,0929 oraz stosunek ryzyka 1,27; p = 0,1240 odpowiednio). Istotnym pozytywnym wpływem dabigatranu etylochloreku w porównaniu z warfaryną jest poprawa monitorowania INR.

Pacjenci poddawani ablacji kardiologicznej z powodu migotania przedsionków. Przeprowadzono prospektywne, otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie poszukujące (RE-CIRCUIT) z udziałem 704 pacjentów otrzymujących stabilną terapię przeciwkrzepliwą. W badaniu porównywano ciągłą terapię dabigatranem etylochlorekiem w dawce 150 mg dwa razy dziennie z ciągłą terapią warfaryną skorygowaną według INR u pacjentów poddawanych ablacji kardiologicznej z powodu migotania przedsionków paroksysmalnego lub trwałego. Spośród 704 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu, 317 przeszło ablację kardiologiczną podczas ciągłej terapii dabigatranem, a 318 – podczas ciągłej terapii warfaryną. Wszyscy pacjenci przeszli transesofagową echokardiografię (TEE) przed ablacją kardiologiczną. Pierwotnego punktu końcowego (ustalonego dużego krwawienia według kryteriów ISTH) osiągnęło 5 (1,6 %) pacjentów w grupie dabigatranu etylochloreku i 22 (6,9 %) pacjentów w grupie warfaryny (różnica ryzyka -5,3 %; 95 % CI -8,4; -2,2; P = 0,0009). W grupie dabigatranu etylochloreku nie odnotowano przypadków udaru mózgu/embolii systemowej/TIA, podczas gdy w grupie warfaryny wystąpił jeden przypadek TIA od momentu przeprowadzenia ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie poszukujące wykazało, że stosowanie dabigatranu etylochloreku wiąże się ze znacznym zmniejszeniem częstości dużych krwawień w porównaniu z terapią warfaryną skorygowaną według INR podczas ablacji.

Dane z badań nieinterwencyjnych

W trakcie badania nieinterwencyjnego (GLORIA-AF) prospektywnie (w drugiej fazie) zbierano dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowo zdiagnozowaną niemigawkową migotliwością przedsionków (NMMP), którzy otrzymywali dabigatran etylochlorek w warunkach rzeczywistego życia. Badanie obejmowało 4859 pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran etylochlorek (55 % otrzymywało dawkę 150 mg dwa razy dziennie, 43 % – 110 mg dwa razy dziennie, 2 % – 75 mg dwa razy dziennie). Obserwację prowadzono przez 2 lata. Średnie wartości CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni okres obserwacji podczas leczenia wyniósł 18,3 miesiąca. Duże krwawienia obserwowano w 0,97 przypadku na 100 pacjentów-roku. Krwawienia zagrożone dla życia zarejestrowano w 0,46 przypadku na 100 pacjentów-roku, krwawienie wewnątrzczaszkowe – w 0,17 przypadku na 100 pacjentów-roku, a krwawienia przewodu pokarmowego – w 0,60 przypadku na 100 pacjentów-roku. Udar mózgu obserwowano w 0,65 przypadku na 100 pacjentów-roku.

Ponadto, w trakcie badania nieinterwencyjnego [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] z udziałem ponad 134 000 starszych pacjentów z niemigawkową migotliwością przedsionków (NMP) w USA (równoważne ponad 37 500 pacjentów-roku obserwacji podczas terapii) dabigatran etylochlorek (84 % pacjentów przyjmujących 150 mg 2 razy dziennie, 16 % pacjentów przyjmujących 75 mg 2 razy dziennie) był związany ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (stosunek ryzyka 0,80, 95 % przedział ufności [PU] 0,67–0,96), krwawienia wewnątrzczaszkowego (stosunek ryzyka 0,34, PU 0,26–0,46) oraz śmiertelności (stosunek ryzyka 0,86, PU 0,77–0,96), a także z zwiększoną częstością krwawień przewodu pokarmowego (stosunek ryzyka 1,28, PU 1,14–1,44) w porównaniu z warfaryną. Przy porównaniu częstości krwawień dużych nie stwierdzono różnic (stosunek ryzyka 0,97, PU 0,88–1,07).

Te obserwacje w warunkach rzeczywistego życia są zgodne z profilem bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu etylochloreku ustalonym w badaniu RE-LY przy zastosowaniu zgodnym z wskazaniami.

Pacjenci po przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PCAI) z implantacją stentu

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (faza IIIb) z maskowaniem punktów końcowych (PROBE), którego celem była ocena podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku (w dawce 110 mg lub 150 mg dwa razy dziennie) plus klopidogrel lub tykagrelor (antagonista P2Y12) w porównaniu z terapią potrójną warfaryną (skorygowaną do INR 2,0–3,0) plus klopidogrel lub tykagrelor i ASA, z udziałem 2725 pacjentów z niemigawkową migotliwością przedsionków, którzy przeszli PCAI ze stentowaniem (RE-DUAL PCI). Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 110 mg dwa razy dziennie, grupy podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub grupy terapii potrójnej warfaryną. Pacjenci starsi poza Stanami Zjednoczonymi (w wieku powyżej 80 lat we wszystkich krajach i powyżej 70 lat w Japonii) zostali zrandomizowani do podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 110 mg lub terapii potrójnej warfaryną. Pierwotnym punktem końcowym była złożona końcowa kliniczna dużych krwawień według definicji ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy) lub klinicznie istotnych mniejszych krwawień.

Częstość osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego wyniosła 15,4 % (151 pacjentów) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 110 mg w porównaniu z 26,9 % (264 pacjentów) w grupie terapii potrójnej warfaryną (WR 0,52; 95 % PU 0,42, 0,63; P < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności i P < 0,0001 dla większej skuteczności) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 150 mg w porównaniu z 25,7 % (196 pacjentów) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (WR 0,72; 95 % PU 0,58, 0,88; P < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności i P = 0,002 dla większej skuteczności). Według analizy opisowej częstość dużych krwawień według skali TIMI (tromboliza w zespole wieńcowym ostrym) była niższa w obu grupach podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku niż w grupie terapii potrójnej warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 110 mg w porównaniu z 37 zdarzeniami (3,8 %) w grupie terapii potrójnej warfaryną (WR 0,37; 95 % PU 0,20, 0,68; P = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 150 mg w porównaniu z 30 zdarzeniami (3,9 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej warfaryną (WR 0,51; 95 % PU 0,28, 0,93; P = 0,03). W obu grupach podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku zaobserwowano niższą częstość krwawień wewnątrzczaszkowych niż w odpowiedniej grupie terapii potrójnej warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 110 mg w porównaniu z 10 zdarzeniami (1,0 %) w grupie terapii potrójnej warfaryną (WR 0,30; 95 % PU 0,08, 1,07; P = 0,06) oraz 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku w dawce 150 mg w porównaniu z 8 zdarzeniami (1,0 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej warfaryną (WR 0,12; 95 % PU 0,02, 0,98; P = 0,047). Pod względem częstości osiągnięcia złożonego punktu końcowego skuteczności w postaci zgonów, zdarzeń tromboembolicznych (zawału mięśnia serca, udaru mózgu i embolii systemowej) lub nieplanowanej rewaskularyzacji obie grupy podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku łącznie nie ustępowały grupie terapii potrójnej warfaryną (13,7 % kontra 13,4 % odpowiednio; WR 1,04; 95 % PU: 0,84, 1,29; P = 0,0047 dla nie mniejszej skuteczności). Nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznych w poszczególnych składnikach punktów końcowych skuteczności między żadną z grup podwójnej terapii z użyciem dabigatranu etylochloreku a grupą terapii potrójnej warfaryną.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania tromboembolii u pacjentów z mechanicznym zastawką serca

W trakcie badania klinicznego u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca (np. podczas hospitalizacji), oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększenie powikłań tromboembolicznych (głównie udarów mózgu i zakrzepicy sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawową) oraz większą liczbę krwawień przy leczeniu dabigatranem etylochlorekiem w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie popooperacyjnym duże krwawienia objawiały się głównie w postaci wylewu krwawego do przestrzeni osierdzia, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie dabigatranu etylochloreku (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu dabigatran etylochlorek szybko i całkowicie przekształca się w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu. Przekształcenie leku prolek dabigatranu etylochloreku poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w aktywną substancję dabigatran jest dominującą reakcją metaboliczną. Biologiczna dostępność dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu etylochloreku wynosiła około 6,5 %.

Po doustnym przyjęciu dabigatranu etylochloreku profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia z osiągnięciem Cmax w ciągu 0,5–2 godziny po podaniu.

Wchłanianie. Ocena wchłaniania dabigatranu etylochloreku w badaniu pooperacyjnym 1–3 godziny po zabiegu chirurgicznym była stosunkowo niska w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników i wskazywała na łagodny profil AUC bez wysokich maksymalnych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się 6 godzin po podaniu w okresie popooperacyjnym z powodu współistniejących czynników, takich jak znieczulenie, niedrożność przewodu pokarmowego i interwencja chirurgiczna, niezależnie od formy doustnej leku. W dodatkowym badaniu wykazano, że powolne i przedłużone wchłanianie występuje zazwyczaj tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga się 2 godziny po podaniu leku.

Żywność nie wpływa na biologiczną dostępność dabigatranu etylochloreku, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biologiczna dostępność po doustnym podaniu może wzrosnąć o 75 % po podaniu jednej dawki i o 37 % w stanie stacjonarnym w porównaniu z formą leku w postaci kapsułek, gdy pelety są stosowane bez powłoki kapsułki z hydroksypropylo-metylocelulozą (HPMC). Dlatego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC przy klinicznym stosowaniu w celu zapobiegania przypadkowemu zwiększeniu biologicznej dostępności dabigatranu etylochloreku (np. przez wysypywanie do jedzenia lub napojów) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obserwowano niskie (34–35 %), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza ludzkiego. Objętość rozkładu dabigatranu wynosi 60–70 l i przekracza objętość całkowitej cieczy organizmu, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biotransformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki wewnętrznie dożylnie znakowanego radioaktywnie dabigatranu zdrowym mężczyznom. Po wstrzyknięciu dożylnym radioaktywny dabigatran był głównie wydalany z moczem (85 %). Wydalanie z kałem wynosiło 6 % podanej dawki. Odzyskanie pierwotnej radioaktywności do poziomu 88–94 % następowało w ciągu 168 godzin po podaniu dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronidy, z których każdy stanowi mniej niż 10 % całkowitego dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów można wykryć tylko za pomocą wysoce czułych metod analitycznych. Dabigatran jest głównie wydalany w niezmienionej formie z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie

Stężenie dabigatranu w osoczu maleje dwueksponencjalnie ze średnią końcową fazą półtrwania 11 godzin u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Po wielokrotnych dawkach okres półtrwania wynosił około 12–14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki. Okres półtrwania wydłuża się przy zmniejszonej funkcji nerek (patrz tabela 1).

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek. W badaniach faz I ekspozycja (AUC) dabigatranu po doustnym podaniu była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) między 30 a 50 ml/min) w porównaniu z taką u dorosłych ochotników bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) ekspozycja (AUC) dabigatranu była około 6 razy wyższa, a okres półtrwania – około 2 razy dłuższy w porównaniu z takimi u ochotników bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 1

Okres półtrwania dabigatranu u zdrowych ochotników oraz u osób z zaburzeniem funkcji nerek

Ponadto ekspozycję dabigatranu (w punkcie minimum i maksimum) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków bez załogowych, którzy mieli ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 15–30 ml/min) i otrzymywali 75 mg dabigatranu eteksylatu dwa razy dziennie.

W wyniku tego trybu stosowania średnia geometryczna stężenia w punkcie minimum, zmierzona bezpośrednio przed podaniem następnej dawki, wynosiła 155 ng/ml (współczynnik zmienności geometrycznej (wKZ) 76,9 %), a średnia geometryczna stężenie szczytowe, zmierzone dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiło 202 ng/ml (wKZ 70,6 %).

Klirens dabigatranu podczas dializy hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów w terminalnym stadium choroby nerek bez migotania przedsionków. Dializę trwającą 4 godziny przeprowadzano ze stopniem dializatu 700 ml/min i szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350–390 ml/min. To prowadziło do obniżenia stężenia dabigatranu o 50–60 % odpowiednio. Ilość substancji usuwanej za pomocą dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Aktywność przeciwkrzepliwą dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu krwi i nie wpływa na zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Pacjenci w wieku podeszłym. W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano wzrost AUC o 40–60 % oraz Cmax o ponad 25 % w porównaniu z młodymi pacjentami. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY: stężenie było około 31 % wyższe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz około 22 % niższe u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku od 65 do 75 lat (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasyfikacja Childa-Pugh, klasa B) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Masa ciała. Stężenie dabigatranu było około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50–100 kg. Większość (80,8 %) ochotników należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wykazania wyraźnej różnicy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Pacjenci płci żeńskiej z migotaniem przedsionków mieli średnio o 30 % wyższe stężenia podczas i po zastosowaniu. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pochodzenie rasowe. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu między pacjentami pochodzenia europejskiego i afrykańskiego, latynoskiego, japońskiego lub chińskiego.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdzono to badaniami in vivo z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji podczas leczenia dabigatranu eteksylatem i następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), dигoksyną (interakcja z transportorem P-gp) oraz diklofenakiem (CYP2C9).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowej (NFZ) z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak: przebyte udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA), wiek ≥ 75 lat, niewydolność serca (Nowojorska Asocjacja Kardiologów (NAK), klasa ≥ II), cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Aktywne, klinicznie istotne krwawienia.
• Uszkodzenie lub stan, który uznaje się za istotny czynnik ryzyka masywnych krwawień, w szczególności obecna lub niedawna wrzoda żołądka lub dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne zabiegi chirurgiczne mózgu lub rdzenia kręgowego lub zabiegi chirurgiczne okulistyczne, niedawna krwawica wewnątrz mózgowa, znane lub podejrzewane poszerzenia żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrz mózgowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna niefrakcjonowana (HNF), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodne heparyny (fondaparynux itp.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warcowarina, rywaryboksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem określonych warunków, w szczególności przypadków przejścia z lub na terapię przeciwzakrzepową (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), gdy HNF stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, lub gdy HNF stosuje się podczas ablacji kardiologicznej migotania przedsionków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Zaburzenia funkcji wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne stosowanie z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazol systemowy, cyklosporyna, itrakonazol, dronedarona oraz stała kombinacja glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Sztuczny zastawek serca wymagający terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Oddziaływania transporterów.

Dabigatran eteksylat jest substancją podlegającą działaniu transporterów efluksem P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 2) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.

Jeśli nie podano inaczej, zaleca się dokładne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 2

Oddziaływania transporterów

Antykoagulantskie oraz leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi.

Leki, których stosowanie nie było badane lub doświadczenie z ich stosowaniem jest ograniczone, oraz leki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranu eteksylatem: antykoagulantskie, takie jak nierytowane heparyny (NFG), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (NMH) oraz pochodne heparyny (fondaparynuks, dezirudyna), trombolityki oraz antagoniści witaminy K, rywaroksaban oraz inne doustne antykoagulantskie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi, takie jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran oraz sulfinpirazon (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zgodnie z danymi z badania RE-LY, fazy III (patrz podsekcja „Farmakodynamika”), jednoczesne stosowanie innych doustnych lub dożylnych antykoagulantów z dabigatranu eteksylatem oraz z warfaryną zwiększa liczbę przypadków krwawień dużych około 2,5-krotnie, głównie podczas przejścia z jednego antykoagulantu na inny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zwiększa około dwukrotnie częstość występowania krwawień dużych zarówno przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu, jak i warfaryny (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

NFG można stosować w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego wenowego lub arterjalnego kaniula, lub podczas ablacji kateterowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 3

Współdziałanie z antykoagulantami oraz lekami przeciwdziałającymi agregacji płytek krwi.

Tabela 4

Inne interakcje

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylatu i dabigatranu.

Dabigatranu eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i in vitro nie wykazują żadnego wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie należy oczekiwać interakcji dabigatranu z odpowiednimi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Zagrożenie krwawieniem. Dabigatran eteksylat należy stosować z ostrożnością w przypadku wysokiego ryzyka krwawienia lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu z nieznanej przyczyny lub spadku ciśnienia tętniczego należy rozważyć obecność krwawienia.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwkrzepliwego dabigatranu, dostępny jest specyficzny lek odwracający to działanie – idarucyzumab. Dabigatran może być usuwany podczas hemodializy. Można rozważyć stosowanie świeżej pełnej krwi lub świeżej mrożonej osocza, skoncentrowanych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub skoncentrowanych płytek krwi oraz innych możliwych opcji (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

W trakcie badań klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylatu wiązało się z wyższym występowaniem masywnych krwawień przewodu pokarmowego. Zwiększony ryzyko obserwowano u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat) przy stosowaniu dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Dodatkowe czynniki ryzyka (patrz także tabela 5) obejmują współrzystosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy (ASA), lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak również obecność przełyku odpływowego, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

Tabela 5

Czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia

Dane dotyczące pacjentów z masą ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Środki ostrożności i zarządzanie ryzykiem krwawień

W przypadku leczenia powikłań hemoragicznych patrz punkt „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka

Stanów uszkodzeń, chorób, procedur oraz/lub terapii farmakologicznej (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwpłytkowych, SSZIS i SSZIN, patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”), które znacząco zwiększają ryzyko masywnego krwawienia, należy dokładnie ocenić pod kątem stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatranu etexylat należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko krwawienia.

Ścisła obserwacja kliniczna

Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii w trakcie okresu leczenia, szczególnie w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etexylatu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klaritromycyną (inhibitory P-gp) oraz w przypadku wystąpienia krwawienia, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem wystąpienia objawów krwawienia u pacjentów leczonych jednocześnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerwanie stosowania dabigatranu etexylatu

Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przerwać stosowanie dabigatranu etexylatu (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie, zlokalizować źródło krwawienia i rozważyć możliwość zastosowania specyficznego środka odwracającego działanie (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć stosowność zastosowania inhibitorów pompy protonowej.

Parametry laboratoryjne krzepnięcia

Chociaż ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwkrzepliwego, oznaczenie wpływu przeciwkrzepliwego związanego z dabigatranem może być przydatne w celu wykrycia nadmiernie wysokiego stężenia dabigatranu w obecności dodatkowych czynników ryzyka. Takie wskaźniki jak czas trombinowy (dTT), czas krzepnięcia krwi (CT) oraz czas częściowego tromboplastynowego (APTT) mogą być przydatne, jednak wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na różnice między testami (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Test INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) jest niezawodny u pacjentów stosujących dabigatran etexylat: obserwowano fałszywe podwyższenie INR. Dlatego test INR nie powinien być wykonywany. W tabeli 6 przedstawiono progowe dolne wartości testów krzepliwości, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Tabela 6

Progowe wartości testów krzepliwości, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej niedokrwistości mózgu.

Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej niedokrwistości mózgu może być rozważane, jeśli wyniki analizy PT, APTT lub INR nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnymi wartościami odniesienia.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne. Pacjenci przyjmujący etyloestek dabigatranu, którzy poddawani są zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym, są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania stosowania etyloestru dabigatranu.

Pacjenci mogą przyjmować etyloestek dabigatranu podczas kardiowersji. Leczenie etyloestrem dabigatranu (150 mg 2 razy na dobę) nie musi być przerywane u pacjentów z migotaniem przedsionków poddawanych ablacji kateterowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerywaniu leczenia w związku z zabiegiem chirurgicznym oraz zapewnić monitorowanie działania antykoagulacyjnego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie krzepnięcia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”) może pomóc określić, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabiegi nagłe lub pilne. Stosowanie etyloestru dabigatranu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie zniesienie działania antykoagulacyjnego, może być podany specyficzny środek odwracający (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Odwrotna reakcja na terapię dabigatranem wiąże się z ryzykiem zatorowości u pacjentów, wynikającym z ich podstawowej choroby. Stosowanie etyloestru dabigatranu można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli stan pacjenta jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne w stanach podostrych. Stosowanie etyloestru dabigatranu należy tymczasowo przerwać. Zabiegi chirurgiczne lub inwazyjne należy odłożyć co najmniej o 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabigatranu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność zabiegu przed podjęciem decyzji o leczeniu.

Planowana operacja. Jeśli jest to możliwe, stosowanie etyloestru dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnych operacji, gdy może być konieczne zapewnienie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania etyloestru dabigatranu 2–4 dni przed operacją.

Tabela 7

Zasady przerwania stosowania przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

Znieczulenie przewodowe/ znieczulenie podpajęczynówkowe/ punkcja lędźwiowa. Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej funkcji układu hemostazy.

Ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub przewodowego może wzrosnąć w przypadku urazowej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużonego stosowania kaniuli przewodowej po zabiegu. Po usunięciu kaniuli należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylatu. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka podpajęczynówkowego lub przewodowego.

Okres pooperacyjny. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy wznowić/rozpocząć po procedurze inwazyjnej lub zabiegu chirurgicznym, gdy tylko pozwoli na to stan kliniczny i osiągnięty zostanie odpowiedni poziom hemostazy.

Pacjentom z ryzykiem krwawienia lub pacjentom z ryzykiem nadmiernej ekspozycji, szczególnie z obniżoną funkcją nerek (patrz także tabela 5), należy leczyć ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności po zabiegu operacyjnym oraz z dziedzicznymi czynnikami ryzyka zdarzeń tromboembolicznych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, przekraczającym dwukrotnie wartości odniesienia, byli wykluczani z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu, przyjmowanie dabigatranu eteksylatu nie jest zalecane dla tej grupy pacjentów.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby lub chorobą wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcja z induktorami białka P-gp.

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów białka P-gp ze względu na oczekiwane obniżenie stężenia dabigatranu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), w tym dabigatran eteksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trójskładnikową pozytywną reakcją (na antykoagulant watawski, przeciwciała antykarboksydolipinowe oraz przeciwciała anty-beta-2-glikoproteinowe I) leczenie DOAC może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zdarzeń trombotycznych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ZMS).

W badaniu klinicznym fazy III RE-LY (profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, patrz podsekcja „Farmakodynamika”) ogólna częstość ZMS wynosiła odpowiednio 0,82, 0,81 i 0,64 %/rok przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg dwa razy dziennie, dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg dwa razy dziennie oraz warfaryny; względne ryzyko było wyższe o 29 % i 27 % przy stosowaniu dabigatranu w porównaniu do warfaryny. Niezależnie od terapii najwyższe absolutne ryzyko ZMS obserwowano w następujących podgrupach z podobnym względnym ryzykiem: pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą tętnic wieńcowych, pacjenci z frakcją wyrzutu lewej komory < 40 % oraz pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy z klopidogrelem lub sam klopidogrel.

W trzech kontrolowanych aktywnie badaniach fazy III nad ZT i ZP zaobserwowano wyższy poziom zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w porównaniu do tych, którzy otrzymywali warfarynę: odpowiednio 0,4 % i 0,2 % w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8 % i 0,1 % w długoterminowym badaniu RE-MEDY. Zwiększenie to było statystycznie istotne w tych badaniach (p = 0,022).

Zgodnie z danymi z badania RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylat z placebo, częstość zawału mięśnia sercowego wynosiła 0,1 % u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat oraz 0,2 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z nowotworem (ZT/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u tej grupy pacjentów nie były badane.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności. Wyjmując kapsułki leku Pradaxa z blistrów, należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić pojedynczy blister od innych blisterów wzdłuż linii perforowanej; wyciągnąć kapsułkę twardą z blistera bezpośrednio przed zażyciem; zdjąć folię z blistera, nie przepychając kapsułki przez folię.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Pradaxa.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Pradaxa u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych kobiet jest nieznane. Dabigatran eteksylat nie powinien być stosowany u ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Z uwagi na środki ostrożności należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia lekiem Pradaxa.

Niepłodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji oraz zwiększenia przedimplantacyjnych utrat przy dawce 70 mg/kg (ekspozycja w osoczu była 5 razy wyższa niż u ludzi). Nie zaobserwowano innych wpływu na płodność samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców. Przy dawkach toksycznych dla samic (ekspozycja w osoczu była 5–10 razy wyższa niż u ludzi) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności embrionu wraz ze zwiększeniem zmian płodowych. W badaniu prenatalnym i postnatalnym zaobserwowano zwiększenie śmiertelności wewnątrzmacicznej przy dawkach toksycznych dla samic (dawka, przy której ekspozycja w osoczu była 4 razy wyższa niż u ludzi).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dabigatran eteksylat nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Profilaktyka udaru i zatorowości u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka (profilaktyka ZOP).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowi ZŻG i ZP u dorosłych.

Tabela 8

Zalecane dawki dabigatranu eteksylatu w ZOP, ZŻG i ZP

W przypadku TVG/TE zalecane jest stosowanie 220 mg dabigatranu eteksylatu: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie. Dawkę tę oparto na analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej i nie badano jej w warunkach klinicznych.

Zobacz informacje podane poniżej oraz sekcje «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania», «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji», «Farmakodynamika» i «Farmakokinetyka».

W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylatu pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu przejścia na alternatywną odpowiednią terapię zapobiegającą udarowi mózgu i embolii systemowej związanej z migotaniem przedsionków oraz leczenia zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy płucnej.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u osób starszych (> 75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą często występować u pacjentów z tej grupy wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylatem należy ocenić funkcję nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiej niewydolności nerek (CrCL < 30 ml/min) (zob. sekcje «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Farmakokinetyka»).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli istnieje podejrzenie pogorszenia funkcji nerek w trakcie terapii (np. przy hipowolemii, odwodnieniu i współczesnym stosowaniu z określonymi lekami).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Podczas terapii dabigatranem eteksylatem należy oceniać funkcję nerek co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli to konieczne w określonych sytuacjach klinicznych, jeśli przewiduje się, że funkcja nerek może się obniżać lub pogarszać (np. przy hipowolemii, odwodnieniu, współczesnym stosowaniu z określonymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (CrCL w ml/min) była metoda Cockcroft’a-Gaulta.

Czas trwania leczenia

Tabela 9

Czas trwania leczenia dabigatranem eteksylatem w przypadku migotania przedsionków, TVG i TE

Przepuszczona dawka

Przepuszczoną dawkę dabigatranu etyksylatu można przyjąć w ciągu 6 godzin poprzedzających ustalony czas podania następnej dawki. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy uzupełniać pominiętej dawki.

Nie należy podawać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerywanie leczenia dabigatranem etyksylatem.

Leczenia dabigatranem etyksylatem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przejście z dabigatranu etyksylatu na antykoagulant dożylny.

Przed przejściem z dabigatranu etyksylatu na antykoagulant dożylny zaleca się odczekać 12 godzin po podaniu ostatniej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z antykoagulantów dożylnych na dabigatran etyksylat.

Po zakończeniu leczenia antykoagulantem dożylnym dabigatran etyksylat należy zaczynać przyjmować 0–2 godziny przed przewidywanym czasem podania następnej dawki antykoagulantu dożylnego lub w momencie zakończenia leczenia antykoagulantem dożylnym w przypadku leczenia ciągłego (np. heparyna niefrakcjonowana dożylne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z dabigatranu etyksylatu na antagonystów witaminy K (AWK).

Warunki przejścia na AWK zależne od CrCl (klirens kreatyniny):

• CrCl ≥ 50 ml/min – rozpoczęcie leczenia AWK 3 dni przed zakończeniem przyjmowania dabigatranu etyksylatu;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min – rozpoczęcie leczenia AWK 2 dni przed zakończeniem przyjmowania dabigatranu etyksylatu.

Ponieważ dabigatran etyksylat może zwiększyć międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR), wartości INR będą adekwatnie odzwierciedlać działanie AWK dopiero po 2 dniach od zakończenia przyjmowania dabigatranu etyksylatu. Do tego czasu wyniki INR należy interpretować z ostrożnością.

Przejście z antagonystów witaminy K (AWK) na dabigatran etyksylat.

Leczenie antagonystami witaminy K należy przerwać. Dabigatran etyksylat można podawać, gdy międzynarodowy znormalizowany stosunek (INR) wynosi < 2,0.

Kardioewersja (profilaktyka migotania przedsionków).

Pacjenci mogą przyjmować dabigatran etyksylat podczas kardioewersji.

Ablacja katetrowa migotania przedsionków (profilaktyka migotania przedsionków).

Ablację katetrową można przeprowadzić u pacjentów przyjmujących dabigatran etyksylat w dawce 150 mg 2 razy na dobę. Leczenia dabigatranem etyksylatem nie należy przerywać (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Chirurgiczna angioplastyka wieńcowa (PCI) z implantacją stentu (profilaktyka migotania przedsionków)

Pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z chorobą zastawkową, którzy przeszli PCI ze stentowaniem, można leczyć dabigatranem etyksylatem w połączeniu ze środkami przeciwpłytkowymi po osiągnięciu hemostazy (patrz podsekcja „Farmakodynamika”).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku.

Szczegóły dotyczące doboru dawki dla tej grupy pacjentów znajdują się w tabeli 8 powyżej.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia.

Pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakokinetyka”) należy dokładnie kontrolować klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub anemii). Korekta dawki może być przeprowadzona na podstawie decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyk dla każdego pacjenta (patrz tabela 8 powyżej). Test koagulacyjny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) może pomóc w identyfikacji pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Jeśli u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia wykryto nadmierną ekspozycję na dabigatran, zaleca się zmniejszenie dawki (220 mg): 1 kapsułka 110 mg 2 razy na dobę. W przypadku krwawienia klinicznie istotnego leczenie należy przerwać.

Pacjentom z zapaleniem żołądka, zapaleniem przełyku lub chorobą refluksową przełyku może być zalecane zmniejszenie dawki z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich krwawień przewodu pokarmowego (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji nerek.

Leczenie dabigatranem etyksylatem pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjentom z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50 – ≤ 80 ml/min) nie wymaga się korekty dawki. Dla pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu etyksylatu wynosi 300 mg: 1 kapsułka 150 mg 2 razy na dobę. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia możliwe jest zmniejszenie dawki dabigatranu etyksylatu do 220 mg: 1 kapsułka 110 mg 2 razy na dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu etyksylatu z inhibitorami białka P-glikoproteiny o słabej i umiarkowanej sile działania, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.

Nie wymaga się korekty dawki przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem lub chinidyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Pacjentom stosującym jednocześnie werapamil zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W tym przypadku dabigatran etyksylat i werapamil należy podawać w tym samym czasie.

Masa ciała.

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jednak pacjentom o masie ciała < 50 kg zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć.

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania.

Ten lek stosuje się doustnie. Kapsułę można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułę należy połknąć całą, popijając szklanką wody, aby ułatwić jej przejście do żołądka. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsuły, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ma podstaw do stosowania leku Pradaxa® u pacjentów pediatrycznych wskazaniami: zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z chorobą zastawkową, leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (ZP).

Przedawkowanie.

Dawki dabigatranu etyksylatu przekraczające zalecane zwiększają ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania test koagulacyjny może pomóc w ocenie ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Farmakodynamika”). Kalibrowany test ilościowy lub powtarzane oznaczenie rozcieńczonego testu trombinowego pozwala przewidzieć czas, w którym osiągnięte zostaną określone stężenia dabigatranu (patrz podsekcja „Farmakodynamika”), a dodatkowo można rozważyć rozpoczęcie dializy.

Nadmierna antykoagulacja może wymagać przerwania leczenia dabigatranem etyksylatem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę.

Ponieważ wiązanie z białkami osocza jest niskie, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne z zastosowaniem dializy jest jednak ograniczone (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami krwotocznymi

W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiedniego leczenia wspomagającego w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub przywrócenia objętości krwi krążącej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie usunięcie efektu antykoagulacyjnego dabigatranu, może być podany specyficzny lek odwracający działanie (idarucyzumab) o działaniu antagonistycznym wobec farmakodynamicznego wpływu dabigatranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Można rozważyć stosowanie stężeń czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania antykoagulacyjnego dabigatranu, jednak dane dotyczące ich korzyści klinicznych oraz potencjalnego ryzyka nawrotu zjawisk tromboembolicznych są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą być nieprecyzyjne po podaniu stężeń czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych testów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu stężeń płytek krwi, jeśli występuje trombocytopenia lub stosowano leki przeciwpłytkowe o przedłużonym działaniu. Leczenie objawowe prowadzi się zgodnie z zaleceniami lekarza.

Konsultacja eksperta ds. krzepnięcia może być rozważana w przypadku ciężkich krwawień (jeśli taki ekspert jest dostępny).

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylatu oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów; wśród nich około 35 000 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem eteksylatem.

Ogólnie działania niepożądane obserwowano u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy otrzymywali lek w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej (długotrwałe stosowanie ponad 3 lata), u 14% pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich i zatoru tętnicy płucnej oraz u 15% pacjentów, u których stosowano lek w celu zapobiegania ZTŻ i ZTP.

Najczęstszym działaniem niepożądanym była krwawienie, które obserwowano u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej oraz u 14,4% pacjentów leczonych z powodu ZTŻ/ZTP. Ponadto krwawienie wystąpiło u 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY dotyczącego zapobiegania ZTŻ/ZTP oraz u 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE dotyczącego zapobiegania ZTŻ/ZTP.

Ponieważ grupy pacjentów leczonych z trzech wskazań nie są porównywalne, a przypadki krwawień są pogrupowane według układów narządów, krótki opis krwawień masowych oraz wszystkich krwawień podzielono według wskazań i przedstawiono w tabelach 11–14.

Chociaż w badaniach klinicznych krwawienia występowały rzadko, mogą one być nasilone lub ciężkie i, niezależnie od lokalizacji, prowadzić do utraty sprawności, zagrażać życiu lub nawet prowadzić do skutku śmiertelnego.

W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane wykryte podczas badań klinicznych i danych pozarejestrowych dla wskazań: zapobieganie udarowi mózgu i embolii systemowej oraz leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatoru tętnicy płucnej, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10

Efekty uboczne

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy oraz ciężkość (w tym skutki śmiertelne) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia śluzówkowe (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) występowały częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylatem w porównaniu z leczeniem AVK (antagonistami witaminy K). W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu są istotne w celu wykrycia utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią współistniejącą wpływającą na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”: Ryzyko krwawienia). Objawami krwawień mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niepokojące obrzęki, duszność oraz szok o nieustalonej przyczynie.

Zgłaszano, że znane komplikacje krwawienia, takie jak zespół kompartmentowy, ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z terapią przeciwkrzepliwą, występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Dlatego należy brać pod uwagę możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta otrzymującego terapię przeciwkrzepliwą. Specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – może być stosowany w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Profilaktyka udaru mózgu i zatoru systemowego u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków z jednym lub więcej czynnikami ryzyka.

W Tabeli 11 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień od masywnych po dowolne w podstawowych badaniach profilaktyki udaru mózgu i zatoru systemowego u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 11

Przypadki krwawień w badaniach profilaktyki udaru mózgu i zatoru systemowego u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów randomizowanych do grupy dabigatranu eteksylatu 110 mg dwa razy dziennie lub 150 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie niższe ryzyko wystąpienia krwawień zagrażających życiu oraz krwotok wewnątrzczaszkowych w porównaniu do warfaryny [p<0,05]. Oba dawki dabigatranu eteksylatu charakteryzowały się również istotnie niższą ogólną częstością krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy dabigatranu eteksylatu 110 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie niższe ryzyko krwawień dużych w porównaniu do warfaryny (stosunek ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy dabigatranu eteksylatu 150 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko dużych krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (stosunek ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Ten efekt występował głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Kliniczne korzyści z zastosowania dabigatranu eteksylatu w zakresie zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej oraz zmniejszenia ryzyka krwotoku wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny zaobserwowano w poszczególnych podgrupach, np. w zależności od niewydolności nerek, wieku, stosowania współbieżnego innych leków, takich jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory białka P-gp. Choć niektóre podgrupy pacjentów charakteryzują się zwiększone ryzyko krwawień dużych podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych, to przy zastosowaniu dabigatranu istnieje nadmiarowe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego, które może wystąpić w ciągu 3–6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia dabigatranu eteksylatem.

Leczenie TEP i ZE oraz zapobieganie nawrotowi TEP i ZE u dorosłych (leczenie TEP/ZE).

W tabeli 12 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie połączonych badań podstawowych RE-COVER i RE-COVER II dotyczące leczenia TEP/ZE. W połączonych badaniach punkty końcowe bezpieczeństwa dotyczące krwawień dużych, krwawień dużych lub klinicznie istotnych oraz wszystkich krwawień były istotnie niższe w porównaniu do warfaryny przy nominalnym poziomie istotności 5 %.

Tabela 12

Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II skierowanych na leczenie TEP i ZE

Przypadki krwawień podczas stosowania obu metod leczenia oceniano po pierwszym podaniu dabigatranu etyloestru lub warfaryny po zakończeniu terapii parenteralnej (tylko okres leczenia doustnego). Podane dane obejmują wszystkie przypadki krwawień obserwowane podczas stosowania dabigatranu etyloestru. Dla warfaryny wliczono wszystkie przypadki krwawień, z wyjątkiem tych, które zaobserwowano w okresie przejściowym z terapii parenteralnej na warfarynę.

W tabeli 13 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie głównego badania RE-MEDY profilaktyki TEP/ZE. Niektóre krwawienia (duże/klincznie istotne; dowolne) przy nominalnym poziomie istotności 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących dabigatranu etyloestru w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę.

Tabela 13

Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY skierowanym na profilaktykę TEP i ZE

* Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

W tabeli 14 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie głównego badania RE-SONATE dotyczącego zapobiegania ZT i ZE. Poziom kombinowanego występowania krwawień dużych/krwawień klinicznie istotnych oraz poziom występowania jakichkolwiek krwawień przy nominalnym poziomie istotności 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami leczonymi dabigatranem eteksilatem.

Tabela 14

Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE skierowanym na zapobieganie ZT i ZE

* Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie zaobserwowano żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu etyloxilatu. Ponieważ o niepożądanych reakcjach zgłaszano w trakcie badań pogwarancyjnych w populacji nieznanej liczebnie, rzeczywista częstość ich występowania nie może być dokładnie ustalona. Współczynnik zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym, niedostępnym dla dzieci miejscu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy / Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.