Плетол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЛЕТОЛ (PLETOL)

Состав:

действующее вещество: cilostazol;

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;

таблетки по 50 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 12, кальция кармеллоза;

таблетки по 100 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, кальция кармеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «50» с одной стороны;

таблетки по 100 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «100» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или по максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или по безболевой дистанции ходьбы (БДХ)) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ при применении препарата по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Цилостазол проявляет вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тонометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитарного фактора роста и PF-4 из тромбоцитов человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, аденозиндифосфат (АДФ) и адреналин); у пациентов ингибирование сохраняется до 12 часов, а после прекращения приёма цилостазола восстановление агрегации происходит в пределах 48–96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на циркулирующие в плазме липиды. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стационарное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация (С_max) цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально увеличению дозы, однако площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозировке. Видимый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих схожие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает антикоагулянтной активностью в 4–7 раз выше, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные по AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм

Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2.

Выведение

Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % от начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточная часть выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общей их массы.

Распределение

Цилостазол связывается с белками на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.

Отсутствуют подтверждённые данные о способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а С_max и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. С_max и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % соответственно выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Отсутствуют данные у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют боли в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять как терапию второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы физических упражнений) и другие соответствующие меры не привели к существенному уменьшению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин);
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• беременность;
• любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, получавших или не получавших соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антиагрегантами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антиагрегантной активностью. Его применение у здоровых добровольцев в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) ассоциировалось с увеличением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось явных тенденций к увеличению частоты геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших АСК и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антиагреганты. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У всех здоровых добровольцев наблюдалось удлинение времени кровотечения при приеме клопидогреля как монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антиагрегантами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства. Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на показатели коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможного риска кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антиагрегантной активностью в 4–7 раз выше, чем у цилостазола, вероятно, образуется преимущественно под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит с активностью, составляющей 1/5 активности цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) в дозе 500 мг 3 раза в день приводил к увеличению AUC цилостазола на 74 %, что сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но значительным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34 % при одновременном приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день при одновременном приеме с эритромицином и аналогичными препаратами (например, с кларитромицином).

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и увеличением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35 % при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день при одновременном приеме с кетоконазолом и аналогичными средствами (например, с итраконазолом).

Применение цилостазола 100 мг 2 раза в день с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) в дозе 180 мг 1 раз в день приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19 % при одновременном приеме с дилтиаземом. На основании этих данных коррекция дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не выявил заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с этим коррекция дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитор CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68 % и снижением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 36 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47 % при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день при одновременном приеме с омепразолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные ряда). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, метаболизирующимися ферментами цитохрома CYP3A4, например, со симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индуцирующие фермент цитохрома Р450 средства. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антиагрегантное действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг при применении цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курение табака (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможного развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Особенности применения.

Целесообразность лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами терапии, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызывать тахикардию, ощущение сердцебиения, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском развития данного явления препарат может спровоцировать стенокардию.

Пациентам, которые могут быть склонны к повышенной вероятности серьёзных побочных эффектов со стороны сердца вследствие увеличения частоты сердечных сокращений, например пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца, необходимо тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, а также пациентам с тяжёлой тахиаритмией в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с эктопией предсердий и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обращения к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровотечений приём цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, возрастает риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо хирургическое вмешательство, а антиагрегантный эффект нежелателен, приём цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали отдельные сообщения о гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приёма цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или присутствуют любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Приём цилостазола следует прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось повышение концентрации цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2C19 или субстратами CYP3A4.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приёме цилостазола с любыми другими лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола вместе с другими антитромботическими средствами.

Эффект препарата в отношении профилактики инсульта не изучался при бессимптомном ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют подтверждённые данные о применении цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Поскольку потенциальный риск неизвестен, цилостазол не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребёнка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечения цилостазолом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали, что цилостазол не влияет на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приёме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после приема пищи, утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск возникновения побочных реакций. Заметное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16–24 недель, иногда улучшение отмечали уже после лечения в течение 4–12 недель. Если в течение 6 месяцев лечения не было достигнуто эффективности, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменения в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липидоснижающих и антиагрегантных средств), чтобы снизить риск развития сердечно-сосудистых событий. Цилостазол не заменяет эти виды лечения.

Снижение дозы до 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется пациентам, которые получают лекарственные средства, сильно ингибирующие CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы, или средства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например, омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу изменять не нужно. Отсутствуют данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Дети

Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения.

Передозировка.

Информация о острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечная аритмия. За пациентом необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок путем индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции в клинических исследованиях препарата включали головную боль (>30 %), диарею (>15 %) и нарушения со стороны кишечника (>15 %). Эти реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести и иногда исчезали при снижении дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникать при применении цилостазола, указаны в таблице ниже.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период после регистрации препарата, считается неизвестной (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Увеличение числа случаев ощущения сердцебиения и периферических отеков отмечалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовалось прекращение лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространенными причинами прекращения лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1 %).

Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечений, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, оказывающим аналогичное действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.

Заявитель.

СЕМ Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Кеннеди Авеню 89/201, 1077 Никосия, Кипр.