Pletol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PLETOL (PLETOL)

Composición:

Principio activo: cilostazol;

1 tableta contiene 50 mg o 100 mg de cilostazol;

Tabletas de 50 mg: excipientes: almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa E 5, celulosa microcristalina 101, estearato de magnesio, celulosa microcristalina 12, carmelosa de calcio;

Tabletas de 100 mg: excipientes: almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa E 5, celulosa microcristalina 101, estearato de magnesio, carmelosa de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 50 mg: tabletas redondas, planas, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «50» grabada en un lado;

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas, planas, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «100» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antiagregantes plaquetarios. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina.

Código ATC B01A C23.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El medicamento mejora la capacidad de tolerar el esfuerzo físico, evaluada mediante la distancia absoluta recorrida en la claudicación intermitente (o la distancia máxima de marcha (DMM)) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o la distancia de marcha sin dolor (DMSD)) en la prueba de caminadora. Según los resultados de estudios con diferentes cargas, se observó una mejora absoluta significativa de 42 metros en la DMM con el uso del medicamento en comparación con el placebo. Esto corresponde a una mejora relativa del 100 % en comparación con el placebo. Este efecto fue ligeramente menor en pacientes con diabetes mellitus.

El cilostazol muestra un efecto vasodilatador, confirmado mediante la medición del flujo sanguíneo en las extremidades inferiores mediante pletismografía tensiométrica. El cilostazol también inhibe la proliferación de células musculares lisas e inhibe la reacción de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas y PF-4 en plaquetas humanas.

Los estudios han demostrado que el cilostazol provoca una supresión reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a varios agentes agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, adenosindifosfato (ADP) y adrenalina); en pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y tras la interrupción del tratamiento con cilostazol, la recuperación de la agregación se produce dentro de las 48-96 horas sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha observado el efecto del cilostazol sobre los lípidos circulantes en el plasma sanguíneo. La administración del medicamento disminuye los niveles de triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. El uso prolongado del medicamento no provocó un aumento en la mortalidad entre los pacientes en comparación con el placebo.

Farmacocinética.

Con la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedad vascular periférica, se alcanza un estado estable en aproximadamente 4 días. La concentración máxima (Cmáx) del cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta menos que proporcionalmente con el incremento de la dosis, mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. El período de semivida aparente del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen valores de semivida similares. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4 a 7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene aproximadamente 1/5 de la actividad del cilostazol. Las concentraciones en plasma (obtenidas mediante AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 % de la concentración del cilostazol, respectivamente.

Metabolismo

El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo y posterior excreción de sus metabolitos en la orina. Las isoenzimas principales del citocromo P450 que participan en su metabolismo son CYP3A4, en menor medida CYP2C19 y aún menos CYP1A2.

Excreción

La vía principal de excreción es la urinaria (74 %), mientras que cantidades residuales se excretan en las heces. Se excretan cantidades insignificantes de cilostazol sin cambios en la orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta en forma de deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta en la orina como 4'-trans-hidroxicilostazol. El resto se excreta como suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total excretado.

Distribución

El cilostazol se une a las proteínas en un 95-98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a las proteínas en un 97,4 % y 66 %, respectivamente.

No hay evidencia de que el cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o el sexo en pacientes entre 50 y 80 años.

En pacientes con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % más alta, y la Cmáx y la AUC fueron un 29 % y un 39 % más bajas, respectivamente, que en individuos con función renal normal. La Cmáx y la AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y un 47 % más bajas, respectivamente, en pacientes con alteraciones renales graves en comparación con pacientes con función renal normal. La Cmáx y la AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y un 209 % más altas, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para aumentar la distancia máxima de marcha sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que no presentan dolor en reposo ni signos de necrosis de tejidos periféricos (enfermedad arterial periférica, estadio II según Fontaine).

Utilizar como terapia de segunda línea en pacientes en los que los cambios en el estilo de vida (incluyendo la cesación del tabaquismo y programas controlados de ejercicio físico) y otras medidas adecuadas no hayan logrado una reducción significativa de los síntomas de claudicación intermitente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 25 ml/min);
• insuficiencia hepática moderada o grave;
• insuficiencia cardíaca congestiva;
• embarazo;
• cualquier predisposición conocida al sangrado (por ejemplo, úlcera gástrica o duodenal en fase de exacerbación, reciente ictus hemorrágico (en los últimos 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada);
• taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multiforme en la historia clínica, tanto si se ha tratado como si no, así como prolongación del intervalo QT;
• taquiarritmia grave en la historia clínica;
• tratamiento concomitante con dos o más agentes antiagregantes plaquetarios adicionales o anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán);
• angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Agentes antitrombóticos. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antiplaquetaria. Su administración a voluntarios sanos en dosis de 150 mg durante 5 días no provocó prolongación del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS). La administración conjunta con AAS durante un período corto (hasta 4 días) se asoció con un 23-25 % mayor supresión de la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con el uso exclusivo de AAS. No se observaron tendencias evidentes de aumento en la frecuencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que recibieron AAS y cilostazol, en comparación con aquellos que recibieron placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antiplaquetarios. La administración conjunta de cilostazol y clopidogrel no influyó sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Todos los voluntarios sanos presentaron un tiempo de sangrado prolongado con clopidogrel como monoterapia y con la combinación de clopidogrel y cilostazol, sin que se observara un efecto acumulativo significativo sobre el tiempo de sangrado. Sin embargo, debe tenerse precaución al combinar cilostazol con cualquier agente antitrombótico. Se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico del tiempo de sangrado. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales. Se observó una mayor frecuencia de hemorragias con la administración concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol en el estudio CASTLE.

Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina). Tras una dosis única no se observó inhibición del metabolismo de la warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de sangrado). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol junto con cualquier agente anticoagulante, y se debe realizar monitoreo periódico para minimizar el riesgo de hemorragia. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP). El cilostazol es metabolizado principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor medida por CYP1A2. El metabolito deshidro, que posee una actividad antiplaquetaria 4-7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción de CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroxilo, con una actividad equivalente a 1/5 de la del cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los fármacos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y un 42 %, respectivamente, y podrían incrementar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día, según la eficacia y tolerancia individual.

La administración de 100 mg de cilostazol en el día 7 del tratamiento con eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) a dosis de 500 mg tres veces al día provocó un aumento del 74 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 24 % en el AUC de su metabolito deshidro, pero con un aumento notable en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo. Considerando los valores del AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 34 % cuando se administra concomitantemente con eritromicina. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con eritromicina y fármacos similares (por ejemplo, claritromicina).

La administración conjunta de dosis únicas de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) 400 mg y cilostazol 100 mg provocó un aumento del 117 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 15 % en el AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo. Considerando los valores del AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 35 % con la administración concomitante de ketoconazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con ketoconazol y fármacos similares (por ejemplo, itraconazol).

La administración de cilostazol 100 mg dos veces al día junto con diltiazem (inhibidor débil de CYP3A4) 180 mg una vez al día provocó un aumento del 44 % en el AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 4 % en el AUC del metabolito deshidro y del 43 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo. Considerando los valores del AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 19 % con la administración concomitante de diltiazem. Basándose en estos datos, no se requiere ajuste de dosis.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor intestinal de CYP3A4) no mostró un efecto notable sobre la farmacocinética del cilostazol. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo podría tener un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración de cilostazol junto con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) provocó un aumento del 22 % en el AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 68 % en el AUC del metabolito deshidro y una reducción del 36 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo. Considerando los valores del AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 47 % con la administración concomitante de omeprazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con omeprazol.

Sustratos de la enzima citocromo P450. Se ha observado que el cilostazol aumenta el AUC de la lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y de su ácido β-hidroxilo hasta en un 70 %. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente cilostazol con sustratos de CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho (como cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del ergot). Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con estatinas que se metabolizan por enzimas del citocromo CYP3A4, como la simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Inductores de la enzima citocromo P450. No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hipérico) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica podría verse alterada, por lo que es necesario realizar monitoreo si se utiliza cilostazol junto con inductores de CYP3A4 y CYP2C19.

Durante los estudios, el tabaquismo (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Otras interacciones potenciales

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con cualquier otro medicamento capaz de reducir la presión arterial, debido al riesgo de un efecto hipotensor aditivo acompañado de taquicardia refleja.

Características de uso.

La conveniencia del tratamiento con cilostazol debe evaluarse cuidadosamente junto con otras opciones terapéuticas, tales como la revascularización.

Debido a su mecanismo de acción, el cilostazol puede provocar taquicardia, palpitaciones, taquiarritmia y/o hipotensión arterial. El aumento de la frecuencia cardíaca asociado al cilostazol es de aproximadamente entre 5 y 7 latidos por minuto; por lo tanto, en pacientes con riesgo de este fenómeno, el fármaco puede desencadenar angina de pecho.

Debe observarse con especial cuidado a los pacientes que puedan tener un riesgo elevado de efectos adversos graves cardiovasculares como resultado del aumento de la frecuencia cardíaca, por ejemplo, pacientes con cardiopatía isquémica estable. Debe tenerse en cuenta que el cilostazol está contraindicado en pacientes que hayan sufrido angina inestable o infarto de miocardio/intervención coronaria durante los últimos 6 meses, así como en pacientes con antecedentes de taquiarritmia grave.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol a pacientes con ectopias auriculares y ventriculares, así como en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular.

Debe advertirse a los pacientes que deben consultar al médico si presentan hemorragias o hematomas durante el tratamiento. En caso de aparición de hemorragia ocular, debe suspenderse el tratamiento con cilostazol.

Dado que el fármaco es capaz de inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de hemorragia durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos menores, como la extracción dental). Si un paciente necesita someterse a una intervención quirúrgica y el efecto antiagregante no es deseable, debe suspenderse el cilostazol al menos 5 días antes de la cirugía.

Se han recibido informes aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la suspensión del cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron un desenlace fatal.

Debe advertirse a los pacientes que deben informar inmediatamente sobre cualquier signo que pueda indicar un desarrollo temprano de alteraciones sanguíneas, tales como fiebre o dolor de garganta. Debe realizarse un hemograma completo si se sospecha infección o si existen otros signos clínicos de alteraciones sanguíneas. El tratamiento con cilostazol debe suspenderse si hay evidencia clínica o de laboratorio de alteraciones sanguíneas.

En pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C19, se ha observado un aumento de los niveles plasmáticos de cilostazol. En tales casos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con inhibidores o inductores de CYP3A4, CYP2C19 o con sustratos de CYP3A4.

Debe tenerse precaución al prescribir el fármaco a pacientes con ectopias auriculares o ventriculares, fibrilación auricular o aleteo auricular.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial, ya que existe riesgo de efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros agentes antitrombóticos.

No se ha investigado el efecto del fármaco en la prevención de accidentes cerebrovasculares en casos de accidente cerebrovascular isquémico asintomático.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos confirmados sobre el uso de cilostazol durante el embarazo; el riesgo potencial es desconocido. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Dado que el riesgo potencial es desconocido, no debe tomarse cilostazol durante el embarazo.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado que el cilostazol puede pasar a la leche materna. No existen datos precisos sobre la excreción de cilostazol en la leche materna humana. Dado el posible efecto adverso en el lactante, no se recomienda el uso del fármaco durante la lactancia. Si es necesario tratar con cilostazol, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado que el cilostazol no afecta la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe tenerse precaución, ya que durante el tratamiento con este fármaco puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Las tabletas deben tomarse 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de comer, por la mañana y por la noche.

La ingestión del medicamento durante las comidas puede aumentar su concentración máxima en plasma, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. Una mejoría clara en el estado de los pacientes se observa tras 16-24 semanas de tratamiento, aunque en ocasiones se ha detectado mejoría ya tras 4-12 semanas de tratamiento. Si tras 6 meses de tratamiento no se ha obtenido eficacia, el médico deberá prescribir otra terapia. A los pacientes que reciben tratamiento con cilostazol se les debe recomendar cambios en el estilo de vida (dejar de fumar y realizar ejercicio físico) y continuar con intervenciones farmacológicas (por ejemplo, el uso de agentes hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios) con el fin de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. El cilostazol no sustituye estos tipos de tratamiento.

Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que reciben medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4, como ciertos macrólidos, antifúngicos azoles e inhibidores de la proteasa, o agentes que inhiben fuertemente el CYP2C19, como el omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste posológico especial en pacientes con aclaramiento de creatinina > 25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario modificar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza intensamente por enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada

No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Niños

El medicamento no se recomienda administrar en niños debido a la falta de datos sobre la seguridad y eficacia de su uso.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis aguda es limitada. Pueden presentarse cefalea intensa, diarrea, taquicardia y arritmia cardíaca. Se debe observar al paciente y aplicar terapia de soporte. Debe vaciarse el estómago mediante inducción de vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios clínicos con el medicamento fueron cefalea (>30 %), diarrea (>15 %) y alteraciones intestinales (>15 %). Estas reacciones generalmente fueron de intensidad leve o moderada y a veces mejoraron con la reducción de la dosis.

Los efectos adversos que ocasionalmente pueden ocurrir durante el tratamiento con cilostazol se indican en la tabla siguiente.

Frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La frecuencia de las reacciones adversas observadas durante el periodo posterior a la comercialización se considera desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Un aumento en la frecuencia de sensación de palpitaciones y edemas periféricos se observó cuando se administró cilostazol junto con otros vasodilatadores que pueden provocar taquicardia refleja, como los bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos.

El único efecto adverso que provocó la interrupción del tratamiento en ≥3 % de los pacientes que recibieron cilostazol fue cefalea. Otras causas comunes de interrupción del tratamiento incluyeron palpitaciones intensas y diarrea (que ocurrieron con una frecuencia del 1,1 %).

La administración de cilostazol puede estar asociada con un riesgo aumentado de hemorragia, y este riesgo puede incrementarse cuando el medicamento se toma simultáneamente con cualquier otro fármaco que tenga un efecto similar.

El riesgo de hemorragia intraocular puede ser mayor en pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes de 70 años o más se observó una mayor frecuencia de casos de diarrea e intensas palpitaciones.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 ó 6 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Adamed Pharma».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Mar. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.

Titular de la autorización de comercialización.

SEM Pharmaceuticals Limited.

Dirección del titular.

Kennedy Avenue 89/201, 1077 Nicosia, Chipre.