Pletol

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PLETOL (PLETOL)

Composizione:

principio attivo: cilostazolo;

1 compressa contiene 50 mg o 100 mg di cilostazolo;

compresse da 50 mg: eccipienti: amido di mais, idrossimetilpropilcellulosa E 5, cellulosa microcristallina 101, magnesio stearato, cellulosa microcristallina 12, carmellosa calcica;

compresse da 100 mg: eccipienti: amido di mais, idrossimetilpropilcellulosa E 5, cellulosa microcristallina 101, magnesio stearato, carmellosa calcica.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse rotonde, piatte, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «50» su un lato;

compresse da 100 mg: compresse rotonde, piatte, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «100» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica diversi dall'eparina.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Cilostazolo è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare lo sforzo fisico, valutata in termini di distanza assoluta percorsa in caso di claudicatio intermittens (o distanza massima percorsa, DMP) e distanza iniziale di claudicatio intermittens (o distanza percorsa senza dolore, DPD) durante un test su tapis roulant. Negli studi condotti con diversi livelli di sforzo, è stato osservato un miglioramento assoluto significativo di 42 metri nella DMP con l'uso del farmaco rispetto al placebo. Ciò corrisponde a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Il cilostazolo esercita un effetto vasodilatatore, confermato dalla misurazione del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia plethysmografica. Il cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce il rilascio dai piastrini del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e del PF-4.

Gli studi hanno dimostrato che il cilostazolo determina un'inibizione reversibile dell'aggregazione piastrinica. L'inibizione è efficace nei confronti di diversi aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, adenosina difosfato (ADP) ed adrenalina); nei pazienti, l'inibizione persiste fino a 12 ore e il recupero dell'aggregazione avviene entro 48-96 ore dalla sospensione del cilostazolo, senza effetto di rimbalzo (iperaggregazione). È stato inoltre osservato un effetto del cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma. L'assunzione del farmaco riduce i livelli di trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. L'uso prolungato del farmaco non ha determinato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Con l'assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con malattie vascolari periferiche, si raggiunge uno stato stazionario entro 4 giorni. La concentrazione massima (Cmax) di cilostazolo e dei suoi metaboliti primari aumenta in modo meno che proporzionale all'aumentare della dose, mentre l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. L'emivita apparente del cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali – il deidrocilostazolo e il 4'-trans-idrossicilostazolo – con emivite simili. Il metabolito deidro ha un'attività antitrombotica da 4 a 7 volte superiore a quella della sostanza originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi ha un'attività pari a circa 1/5 di quella del cilostazolo. Le concentrazioni plasmatiche (valutate tramite AUC) del metabolita deidro e di quello 4'-trans-idrossi corrispondono rispettivamente al 41% e al 12% della concentrazione del cilostazolo.

Metabolismo

Il cilostazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e il successivo rilascio dei suoi metaboliti con le urine. Gli isoenzimi principali del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancor meno CYP1A2.

Eliminazione

La via principale di eliminazione è renale (74%), con quantità residue eliminate attraverso le feci. Vengono eliminate quantità trascurabili di cilostazolo immodificato con le urine e meno del 2% della dose viene escreto come deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene escreto con le urine come metabolita 4'-trans-idrossi. La quantità residua viene eliminata come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Distribuzione

Il cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all'albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine rispettivamente per il 97,4% e il 66%.

Non vi sono prove che il cilostazolo induca enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è significativamente influenzata dall'età o dal sesso nei pazienti di età compresa tra 50 e 80 anni.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, la frazione libera di cilostazolo era del 27% più elevata, mentre la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% inferiori rispetto a soggetti con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% inferiori nei pazienti con grave compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC del 4'-trans-idrossicilostazolo erano rispettivamente del 173% e del 209% superiori nei pazienti con grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di marcia senza dolore nei pazienti con claudicatio intermittens che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Utilizzare come terapia di seconda linea nei pazienti in cui modifiche dello stile di vita (inclusi astensione dal fumo e programmi controllati di esercizio fisico) e altre misure appropriate non hanno portato a un significativo miglioramento dei sintomi della claudicatio intermittens.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al cilostazolo o a qualsiasi componente del medicinale;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 25 ml/min);
• insufficienza epatica moderata o grave;
• scompenso cardiaco congestizio;
• gravidanza;
• qualsiasi nota predisposizione al sanguinamento (ad esempio ulcera gastrica o duodenale in fase acuta, ictus emorragico recente (negli ultimi 6 mesi), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione arteriosa scarsamente controllata);
• tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multilocalizzata anamnestica nei pazienti, trattati o non trattati con terapia appropriata, nonché allungamento dell'intervallo QT;
• tachiaritmia grave anamnestica;
• trattamento contemporaneo con due o più agenti antitrombotici aggiuntivi o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivarossaban o apixaban);
• angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici. Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antiaggregante piastrinica. Il suo utilizzo in volontari sani alla dose di 150 mg per 5 giorni non ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (AAS). L’associazione con AAS per un breve periodo (fino a 4 giorni) è stata associata a un aumento del 23-25% dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, rispetto all’assunzione di solo AAS. Non sono state osservate tendenze evidenti verso un aumento degli effetti indesiderati emorragici nei pazienti che assumevano AAS e cilostazolo, rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di AAS.

Clopidogrel e altri agenti antiaggreganti. L’assunzione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Tutti i volontari sani hanno mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento durante il trattamento con clopidogrel in monoterapia e in associazione con cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, è necessario prestare cautela nell’uso combinato di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si raccomanda di considerare un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi. Una maggiore frequenza di emorragie è stata osservata con l’uso contemporaneo di clopidogrel, AAS e cilostazolo nello studio CASTLE.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin). Dopo una singola dose non è stato osservato alcun inibizione del metabolismo della warfarin o effetto sui parametri di coagulazione (TP, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo insieme a qualsiasi agente anticoagulante e si raccomanda un monitoraggio periodico per minimizzare il rischio di emorragia. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi.

Inibitori del citocromo P450 (CYP). Il cilostazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in minor misura da CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un'attività antiaggregante da 4 a 7 volte superiore a quella del cilostazolo, è probabilmente formato principalmente dal CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, con un'attività pari a circa 1/5 di quella del cilostazolo, è probabilmente formato dal CYP2C19. Pertanto, sostanze che inibiscono CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi) o CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l'attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42% e possono aumentare gli effetti indesiderati del cilostazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di cilostazolo a 50 mg due volte al giorno, in base all'efficacia e tollerabilità individuale.

L’assunzione di 100 mg di cilostazolo il 7° giorno di trattamento con eritromicina (inibitore moderato del CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 74%, accompagnato da una riduzione del 24% dell’AUC del suo metabolita deidro, ma con un marcato aumento dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell’AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 34% quando assunto contemporaneamente all’eritromicina. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando assunto contemporaneamente all’eritromicina e ad altri farmaci simili (ad esempio claritromicina).

L’assunzione concomitante di una dose singola di chetocanazolo (inibitore forte del CYP3A4) 400 mg e cilostazolo 100 mg ha determinato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione del 15% dell’AUC del metabolita deidro e da un aumento dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 87%. Considerando i valori dell’AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 35% con l’associazione al chetocanazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando assunto contemporaneamente al chetocanazolo e ad altri farmaci simili (ad esempio itraconazolo).

L’assunzione di cilostazolo 100 mg due volte al giorno con diltiazem (inibitore debole del CYP3A4) 180 mg una volta al giorno ha determinato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 44%, accompagnato da un aumento del 4% dell’AUC del metabolita deidro e del 43% dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell’AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 19% con l’assunzione concomitante di diltiazem. Sulla base di questi dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L’assunzione di una dose singola di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4 intestinale) non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo potrebbe avere un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L’assunzione di cilostazolo con omeprazolo (inibitore del CYP2C19) ha determinato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 22%, accompagnato da un aumento del 68% dell’AUC del metabolita deidro e da una riduzione del 36% dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell’AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 47% con l’assunzione concomitante di omeprazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando assunto contemporaneamente all’omeprazolo.

Substrati del citocromo P450. È stato osservato un aumento dell’AUC della lovastatina (substrato sensibile del CYP3A4) e del suo acido β-idrossi fino al 70% in seguito all’assunzione di cilostazolo. È necessario prestare cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (come cisapride, halofantrina, pimozide, derivati della rauwolfia). È necessario prestare cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con statine metabolizzate dagli enzimi del citocromo CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Induttori del citocromo P450. L’effetto degli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l’effetto antitrombotico potrebbe essere alterato; pertanto, è necessario effettuare un monitoraggio nel caso di assunzione concomitante di cilostazolo con induttori del CYP3A4 e del CYP2C19.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce il CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo dell’18%.

Altre potenziali interazioni

È necessario prestare cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco in grado di ridurre la pressione arteriosa, a causa della possibile comparsa di un effetto ipotensivo additivo, accompagnato da tachicardia riflessa.

Caratteristiche particolari di impiego.

La convenienza del trattamento con cilostazolo deve essere attentamente valutata in relazione ad altre opzioni terapeutiche, come la rivascolarizzazione.

A causa del suo meccanismo d'azione, il cilostazolo può causare tachicardia, palpitazioni, aritmie tachicardiche e/o ipotensione arteriosa. L'aumento della frequenza cardiaca associato al cilostazolo è di circa 5-7 battiti al minuto; pertanto, nei pazienti a rischio di questo effetto, il farmaco potrebbe indurre angina pectoris.

È necessario monitorare attentamente i pazienti che potrebbero essere predisposti a un rischio maggiore di effetti collaterali cardiaci gravi a causa dell'aumento della frequenza cardiaca, ad esempio pazienti con cardiopatia ischemica stabile. Si deve considerare che il cilostazolo è controindicato nei pazienti che hanno avuto angina instabile o infarto miocardico/intervento coronarico negli ultimi 6 mesi, nonché nei pazienti con anamnesi di tachiaritmia grave.

È necessario prestare cautela quando si somministra cilostazolo a pazienti con extrasistole atriale e ventricolare, nonché a pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di emorragie o ecchimosi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il farmaco è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di emorragia durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, come l'estrazione dentale). Se è necessario sottoporre il paziente a un intervento chirurgico e l'effetto antiaggregante non è desiderato, l'assunzione di cilostazolo deve essere sospesa 5 giorni prima dell'intervento.

Sono stati segnalati singoli casi di alterazioni ematologiche, inclusi trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l'interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica si sono conclusi con esito fatale.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni ematiche, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario eseguire un emocromo completo se sussiste sospetto di infezione o se sono presenti altri segni clinici di alterazioni ematiche. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di evidenze cliniche o di laboratorio di alterazioni ematiche.

In pazienti che assumono inibitori potenti del CYP3A4 o del CYP2C19, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di cilostazolo. In questi casi, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con inibitori o induttori del CYP3A4, del CYP2C19 o con substrati del CYP3A4.

È necessario prestare cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con extrasistole atriale o ventricolare, fibrillazione atriale o flutter atriale.

È necessaria cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

È necessario prestare cautela nell'assunzione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L'effetto protettivo del farmaco nei confronti dell'ictus non è stato studiato nell'ictus ischemico asintomatico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati confermati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza; il rischio potenziale è sconosciuto. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Poiché il rischio potenziale è sconosciuto, il cilostazolo non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che il cilostazolo può passare nel latte materno. Non sono disponibili dati precisi sulla escrezione del cilostazolo nel latte materno umano. Considerando il possibile effetto negativo sul neonato, l'uso del farmaco durante l'allattamento non è raccomandato. In caso di necessità di trattamento con cilostazolo, si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato che il cilostazolo non influenza la fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È necessario prestare cautela, poiché durante l'assunzione del farmaco può verificarsi capogiro.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima o 2 ore dopo i pasti, al mattino e alla sera.

L'assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare la sua concentrazione massima nel plasma sanguigno, aumentando così il rischio di reazioni avverse. Un significativo miglioramento delle condizioni dei pazienti viene osservato dopo un trattamento di 16-24 settimane; talvolta il miglioramento è stato notato già dopo 4-12 settimane di terapia. Se dopo 6 mesi di trattamento non si ottiene efficacia, il medico deve prescrivere una terapia alternativa. Ai pazienti in trattamento con cilostazolo si raccomanda di adottare modifiche dello stile di vita (cessazione del fumo ed esercizio fisico) e di proseguire con interventi farmacologici (ad esempio l’assunzione di farmaci ipolipemizzanti e antiaggreganti piastrinici) al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Il cilostazolo non sostituisce queste forme di trattamento.

Una riduzione del dosaggio a 50 mg due volte al giorno è raccomandata per i pazienti che assumono medicinali in grado di inibire fortemente il CYP3A4, come alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, o sostanze che inibiscono fortemente il CYP2C19, come l’omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per questa categoria di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min non è richiesto alcun aggiustamento posologico specifico. Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con malattia epatica lieve non è necessario modificare il dosaggio. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. I sintomi possono includere forte mal di testa, diarrea, tachicardia e aritmia cardiaca. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia di supporto. Si raccomanda lo svuotamento dello stomaco mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici con il medicinale sono state cefalea (>30%), diarrea (>15%) e disturbi intestinali (>15%). Queste reazioni erano generalmente di intensità lieve o moderata e talvolta si attenuavano con la riduzione della dose.

Gli effetti indesiderati che possono occasionalmente verificarsi durante l'uso di cilostazolo sono indicati nella tabella seguente.

Frequenza delle reazioni avverse: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). La frequenza delle reazioni avverse osservate nel periodo successivo all'immissione in commercio è considerata non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

È stato osservato un aumento di casi di palpitazioni e di edemi periferici quando il cilostazolo è stato somministrato in associazione con altri vasodilatatori che possono causare tachicardia riflessa, come i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.

L’unico effetto indesiderato per cui è stato richiesto l’interruzione del trattamento in ≥3% dei pazienti trattati con cilostazolo è stato il mal di testa. Altre comuni cause di interruzione del trattamento hanno incluso palpitazioni intense e diarrea (che si sono verificate con una frequenza dell’1,1%).

L’uso del cilostazolo può essere associato a un aumentato rischio di emorragia, e tale rischio può aumentare quando il medicinale viene assunto contemporaneamente a qualsiasi altro farmaco con effetto simile.

Il rischio di emorragia intraoculare può essere maggiore nei pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni è stata osservata una maggiore frequenza di diarrea e palpitazioni intense.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

AT «Adamed Pharma».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

SEM Pharmaceuticals Limited.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Kennedy Avenue 89/201, 1077 Nicosia, Cipro.