Перьята: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕР’ЄТА® (PERJETA®)

Состав:

действующее вещество: pertuzumab;

1 флакон (14 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 420 мг (30 мг/мл) пертузумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций стерильная.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую, бесцветную или светло-желтую жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2-го фактора роста эпидермиса человека).

Код АТХ L01F D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пертузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, производимое с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка.

Лекарственное средство Перъета**®** избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом белка (субдоменом II), ответственным за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс опосредованной лигандом гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). В результате Перъета**®** подавляет инициированную лигандом передачу внутриклеточных сигналов по двум основным путям: митоген-активированной протеинкиназе (МАРК) и фосфоинозитид-3-киназе (PI3K). Подавление этих сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, Перъета**®** способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Лекарственное средство Перъета**®** в качестве моновещества ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Продемонстрировано значительное усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Фармакокинетика.

Проведён популяционный фармакокинетический анализ по результатам различных клинических исследований (фазы I, II и III) с участием 481 пациента с различными формами распространённых злокачественных новообразований, получавших лекарственное средство Перъета**®** в режиме монотерапии или в составе комбинированной терапии в дозах от 2 до 25 мг/кг с интервалом введения каждые 3 недели путём 30–60-минутной внутривенной инфузии.

Всасывание

Лекарственное средство Перъета**®** вводится внутривенной инфузией.

Распределение

Во всех клинических исследованиях объём распределения в центральной камере (Vc) и объём распределения в периферической камере (Vp) у типичного пациента составляли 3,11 л и 2,46 л соответственно.

Биотрансформация

Метаболизм пертузумаба непосредственно не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб подвергается преимущественно катаболизму.

Выведение

Средний клиренс пертузумаба составлял 0,235 л/сут, средний период полувыведения — 18 суток.

Линейность/нелинейность

Пертузумаб демонстрирует линейную фармакокинетику в рекомендуемом диапазоне доз.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, существенных различий фармакокинетических параметров лекарственного средства Перъета**®** у пациентов в возрасте < 65 лет (n = 306) и пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 175) не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования фармакокинетики лекарственного средства Перъета**®** с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумаба у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин, n = 200) и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин, n = 71) была сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин, n = 200). Не наблюдалось связи между клиренсом креатинина и экспозицией пертузумаба при клиренсе креатинина в диапазоне от 27 до 244 мл/мин.

Другие подгруппы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии различий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности (японцы по сравнению с нежителями Японии). Исходный уровень альбумина и безжировая масса тела являются наиболее значимыми ковариатами, влияющими на клиренс. Клиренс снижается у пациентов с более высокой исходной концентрацией альбумина и повышается у пациентов с более высокой безжировой массой тела. Однако результаты анализа чувствительности при применении лекарственного средства Перъета**®** в рекомендованной дозе и режиме показали, что при крайних значениях этих двух ковариат не наблюдалось существенного влияния на способность достигать целевой равновесной концентрации, выявленной в моделях ксенотрансплантатов опухоли в доклинических исследованиях. Таким образом, необходимость коррекции дозы лекарственного средства Перъета**®** в зависимости от этих ковариат отсутствует.

Фармакокинетические результаты пертузумаба в исследованиях NEOSPHERE и APHINITY были сопоставимы с расчётными данными из предыдущей популяционной фармакокинетической модели. Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы по сравнению с пациентами с метастатическим раком молочной железы не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Ранний рак молочной железы

Лекарственное средство Перъета**®** показано для применения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией для:

неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;
адъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство Перъета**®** показано для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом взрослым пациентам с HER2-позитивным метастатическим или местнорецидивирующим нерезектабельным раком молочной железы, которые ранее не получали анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к пертузумабу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетическое взаимодействие между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом не наблюдалось у 37 участников подисследования, проведенного в рамках рандомизированного основного исследования CLEOPATRA с участием пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено признаков взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Отсутствие такого взаимодействия было подтверждено фармакокинетическими данными исследований NEOSPHERE и APHINITY.

В пяти исследованиях изучалось влияние пертузумаба на фармакокинетику цитотоксических средств при одновременном применении доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба. Данных о фармакокинетическом взаимодействии между лекарственным средством Перъета**®** и любым из этих препаратов не имеется. Фармакокинетика лекарственного средства Перъета**®** в этих исследованиях была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в исследованиях монотерапии.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства торговое название и номер серии введённого препарата должны быть чётко задокументированы.

Дисфункция левого желудочка (включая хроническую сердечную недостаточность)

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая лекарственное средство Перъёта**®, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (хронической сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших лекарственное средство Перъёта®** в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с пациентами, которым применяли трастузумаб и химиотерапию. У пациентов, получавших предыдущую терапию антрациклинами или предыдущую лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения фракции выброса левого желудочка может быть выше. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности наблюдались при адъювантной терапии у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Перъёта® не изучалось у пациентов со значением фракции выброса левого желудочка до лечения < 50 %; с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; со снижением фракции выброса левого желудочка до < 50 % во время предыдущей адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, при которых может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесённый инфаркт миокарда, серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лечения, или предыдущее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата > 360 мг/м²).

Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до назначения лекарственного средства Перъёта® и с регулярными интервалами во время лечения лекарственным средством Перъёта® (то есть однократно во время неоадъювантной терапии и каждые 12 недель при адъювантном или метастатическом режиме), чтобы убедиться, что показатель фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормальных значений. Если фракция выброса левого желудочка снизилась, как указано в разделе «Способ применения и дозы», и не улучшилась или снизилась далее при следующем обследовании, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Перъёта® и трастузумаба, за исключением случаев, когда польза для отдельного пациента превышает риск.

Риск сердечных осложнений следует тщательно проанализировать и сбалансировать с учётом медицинской необходимости для каждого пациента перед применением лекарственного средства Перъёта® с препаратами антрациклинового ряда. С учётом фармакологического действия препаратов, направленных на HER2, и препаратов группы антрациклинов, можно ожидать, что риск кардиальной токсичности может быть выше при одновременном применении лекарственного средства Перъёта® и антрациклинов по сравнению с их последовательным применением.

Последовательное применение лекарственного средства Перъёта® (в комбинации с трастузумабом и таксаном) изучалось по отношению к компонентам схем на основе антрациклинов, таким как эпирубицин или доксорубицин, в исследованиях APHINITY и BERENICE. Однако имеются лишь ограниченные данные о безопасности сопутствующего применения препарата Перъёта® и антрациклина. В исследовании TRYPHAENA лекарственное средство Перъёта® применялось одновременно с эпирубицином как часть схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение получали только пациенты, ранее не применявшие химиотерапию, и они получали низкую кумулятивную дозу эпирубицина (до 300 мг/м²). В этом исследовании кардиологическая безопасность была сопоставима с таковой, наблюдавшейся у пациентов, получавших аналогичный режим, но при этом препарат Перъёта® применялся последовательно (после химиотерапии по схеме FEC).

Инфузионные реакции

Применение лекарственного средства Перъёта**®** ассоциировалось с инфузионными реакциями, включая случаи со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время и в течение 60 минут после первой инфузии, а также во время и в течение 30–60 минут после последующих инфузий лекарственного средства Перъёта®. При возникновении выраженной инфузионной реакции скорость инфузии следует замедлить или инфузию следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Следует оценить состояние пациентов и тщательно его контролировать до полного исчезновения симптомов. У пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене препарата. Клиническое обследование необходимо проводить с учётом тяжести предыдущей реакции и ответа на лечение данной побочной реакцией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет реакций гиперчувствительности. При применении лекарственного средства Перъёта**®** наблюдали тяжёлую гиперчувствительность, включая анафилаксию и случаи со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому должны быть доступны для немедленного применения в случае необходимости лекарственные средства для лечения таких реакций, а также оборудование для реанимации и интенсивной терапии. Лекарственное средство Перъёта**®** следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести по NCI-CTCAE (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака (США)), (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих лечение препаратом Перъёта**®, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых трёх циклов лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании CLEOPATRA минимальный уровень числа нейтрофилов был сопоставим у пациентов, получавших лечение препаратом Перъёта®, и у пациентов, получавших плацебо. Более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших лекарственное средство Перъёта®**, ассоциировалась с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении мукозита и диареи. После отмены доцетаксела о случаях фебрильной нейтропении не сообщалось.

Диарея

Препарат Перъёта**®** может вызвать тяжёлую диарею. Диарея чаще всего возникает во время сопутствующего применения с терапией таксанами. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) риск возникновения диареи выше по сравнению с пациентами моложе возраста (< 65 лет). Лечение диареи следует проводить в соответствии со стандартными практиками и руководствами. Следует рассмотреть вопрос о раннем назначении лоперамида, замещении жидкости и электролитов, особенно у пациентов пожилого возраста и при тяжёлой или продолжительной диарее. При отсутствии улучшения состояния следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии пертузумабом. После установления контроля над диареей лечение пертузумабом можно возобновить.

Иммуногенность

Пациенты в базовом исследовании CLEOPATRA изучались многократно в разные моменты времени на наличие антител к препарату Перъёта**®. У 3,3 % (13/389 пациентов), получавших препарат Перъёта®, и у 6,7 % (25/372 пациентов), получавших плацебо, были выявлены антитела к препарату Перъёта®. В исследовании BERENICE у 4,1 % (16/392) пациентов, получавших препарат Перъёта®**, были выявлены антитела к препарату Перъёта®. Ни у одного из этих пациентов не возникли анафилактические реакции/реакции гиперчувствительности, чётко связанные с антителами к препарату.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения лекарственным средством Перъёта® и в течение 6 месяцев после получения последней дозы этого препарата.

Беременность

На сегодняшний день существуют ограниченные данные о применении лекарственного средства Перъёта**®** у беременных женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять лекарственное средство Перъёта**®** беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Кормление грудью

Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко, а вероятность всасывания и вреда для ребёнка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка, а также пользу лечения лекарственным средством Перъёта**®** для женщины (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фертильность

Специальные исследования фертильности для изучения влияния пертузумаба на животных не проводились. По данным, полученным в исследованиях токсичности многократных доз у яванских макак, нельзя сделать окончательные выводы о неблагоприятном влиянии на мужскую репродуктивную систему. Побочные реакции не наблюдались у половозрелых самок, которым вводили пертузумаб.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом сообщаемых побочных реакций препарат Перъёта® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом Перъёта® может возникать головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с другими механизмами до исчезновения симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Пер’єта**®** следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Препарат Пер’єта**®** должен вводить только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций, и в отделениях, оснащённых полным комплектом реанимационного оборудования.

Перед началом лечения препаратом Пер’єта**®** необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Критериями являются 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать валидированные методы тестирования.

Для точности и воспроизводимости результатов тестирование следует проводить в специализированной лаборатории с использованием валидированных методов. За подробными инструкциями по проведению тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидированных методах определения HER2.

Дозирование

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза лекарственного средства Пер’єта**®** составляет 840 мг в виде 60-минутной внутривенной инфузии. Далее каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30–60-минутной инфузии. После завершения каждой инфузии рекомендуемый период наблюдения составляет 30–60 минут. Следующую инфузию трастузумаба или химиотерапии следует проводить только после окончания периода наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственное средство Пер’єта**®** и трастузумаб следует вводить последовательно и не смешивать в одном инфузионном пакете. Лекарственное средство Пер’єта**®** и трастузумаб можно применять в любом порядке. При применении с лекарственным средством Пер’єта**®** рекомендуется соблюдать схему введения трастузумаба каждые 3 недели, указанную ниже:

начальная нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели;
или фиксированная доза трастузумаба (600 мг) независимо от массы тела в виде подкожной инъекции каждые 3 недели.

Пациентам, получающим таксан, лекарственное средство Пер’єта**®** и трастузумаб следует применять перед таксаном.

При применении доцетаксела в комбинации с лекарственным средством Пер’єта**®** рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м², после чего дозу доцетаксела следует повысить до 100 мг/м² в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Альтернативно рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 100 мг/м² каждые 3 недели — также в зависимости от выбранного режима. Если применяется режим на основе карбоплатина, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² постоянно (без повышения дозы). При применении лекарственного средства Пер’єта**®** в адъювантном режиме рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² один раз в неделю в течение 12-недельных циклов.

Пациентам, получающим терапию на основе антрациклинов, лекарственное средство Пер’єта**®** и трастузумаб следует применять после завершения полного курса терапии антрациклином (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство Пер’єта**®** следует применять в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Лечение препаратом Пер’єта**®** и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или токсичности, не поддающейся лечению, даже если лечение доцетакселом прекращено.

Ранний рак молочной железы

В режиме неоадъювантной терапии лекарственное средство Пер’єта**®** следует применять в течение 3–6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

В режиме адъювантной терапии лекарственное средство Пер’єта**®** следует применять в комбинации с трастузумабом в общей сложности в течение одного года (до 18 циклов или до рецидива заболевания, или до развития токсичности, не поддающейся лечению, в зависимости от того, что произойдёт раньше) как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы и независимо от времени операции. Лечение должно включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Лечение препаратом Пер’єта**®** и трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла на основе таксана и продолжать даже после прекращения химиотерапии.

Отсроченные или пропущенные дозы

Рекомендации по отсроченным или пропущенным дозам приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1 Рекомендации по отсроченным или пропущенным дозам

Интервал между двумя последовательными инфузиями	Пертузумаб®	трастузумаб
		внутривенно	подкожно
< 6 недель	Пертузумаб в дозе 420 мг следует вводить как можно скорее. Не следует ожидать следующую запланированную дозу. После этого следует продолжить применение препарата по запланированному графику.	Трастузумаб в дозе 6 мг/кг внутривенно следует вводить как можно скорее. Не следует ожидать следующую запланированную дозу. После этого следует продолжить применение препарата по запланированному режиму.	Фиксированную дозу трастузумаба 600 мг для подкожного введения следует вводить как можно скорее. Не следует ожидать следующую запланированную дозу.
≥ 6 недель	Начальную дозу пертузумаба 840 мг следует повторно вводить в виде 60-минутной инфузии, после чего — поддерживающую дозу 420 мг внутривенно каждые 3 недели.	Начальную дозу трастузумаба 8 мг/кг внутривенно следует повторно вводить в течение приблизительно 90 минут, после чего — поддерживающую дозу 6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Снижение дозы лекарственного средства Перьета**®** или трастузумаба не рекомендуется. Подробную информацию о трастузумабе см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Можно продолжать терапию во время периодов обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения осложнений в виде нейтропении в течение этого времени. По вопросам коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Лекарственное средство Перьета**®** следует отменить в случае прекращения лечения трастузумабом.

Нарушения функции левого желудочка

Введение лекарственного средства Перьета**®** и трастузумаба следует приостановить как минимум на 3 недели при возникновении любых симптомов, указывающих на застойную сердечную недостаточность. Применение лекарственного средства Перьета**®** следует прекратить, если подтверждена симптоматическая сердечная недостаточность (подробности см. в разделе «Особенности применения»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка до начала лечения должен составлять ≥ 50 %. Введение лекарственного средства Перьета**®** и трастузумаба следует приостановить как минимум на 3 недели в следующих случаях:

снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40 %;
значения фракции выброса левого желудочка 40–45 % при снижении фракции выброса левого желудочка более чем на 10 % по сравнению с показателями до начала лечения.

Лечение препаратом Перьета**®** и трастузумабом можно возобновить, когда значения фракции выброса левого желудочка восстановятся до уровня > 45 % или 40–45 % при снижении менее чем на 10 % по сравнению с показателями до начала лечения.

Пациенты с ранним раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка до начала лечения должен составлять ≥ 55 % (≥ 50 % после завершения применения антрациклинового компонента химиотерапии, если применимо).

Введение лекарственного средства Перьета**®** и трастузумаба следует приостановить как минимум на 3 недели в следующих случаях:

снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 50 % при снижении фракции выброса левого желудочка на ≥ 10 % по сравнению с показателями до начала лечения.

Лечение препаратом Перьета**®** и трастузумабом можно возобновить, когда значения фракции выброса левого желудочка восстановятся до уровня ≥ 50 % или при снижении менее чем на 10 % по сравнению с показателями до начала лечения.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось общей разницы в эффективности применения лекарственного средства Перьета**®** у пациентов в возрасте ≥ 65 и < 65 лет. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Существуют ограниченные данные по пациентам в возрасте > 75 лет. См. раздел «Побочные реакции» по оценке безопасности применения препарата Перьета® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства Перьета® не требуется пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени. Рекомендаций по пациентам с тяжёлым нарушением функции почек нет в связи с ограниченными фармакокинетическими данными (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Перьета® пациентам с нарушением функции печени не изучались. Поэтому специальных рекомендаций по дозировке нет.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Инфузию можно возобновить после уменьшения симптомов. Для уменьшения симптомов также можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые внутривенные инфузии жидкости и жаропонижающие.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции 4 степени по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Способ введения

Лекарственное средство Перьета® следует вводить путём внутривенной инфузии. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, последующие инфузии можно проводить в течение 30–60 мин (см. раздел «Особенности применения»).

Правила приготовления и хранения раствора

Лекарственное средство не содержит каких-либо антимикробных консервантов. Поэтому следует принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного инфузионного раствора. Раствор для инфузии должен готовить медицинский специалист.

Флакон с лекарственным средством Перьета**®** предназначен только для одноразового использования.

Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для раствора для инфузий следует отобрать из флакона с помощью стерильных иглы и шприца и ввести в инфузионный пакет (из поливинилхлорида или неполивинилхлорида) с 250 мл 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инфузий. После разведения концентрация пертузумаба в 1 мл готового раствора составляет приблизительно 3,02 мг (840 мг/278 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении двух флаконов препарата и приблизительно 1,59 мг (420 мг/264 мл) для поддерживающей дозы при применении одного флакона препарата. После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая образования пены.

Перед введением препарат следует проверить (визуально) на отсутствие механических примесей и изменения окраски. При обнаружении изменения цвета или наличия механических примесей препарат применять нельзя. Раствор для инфузии вводят сразу же после его приготовления.

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лекарственное средство Перьета**®** совместимо с поливинилхлоридными (PVC) или неполивинилхлоридными полиолефиновыми (включая полиэтиленовые) инфузионными пакетами.

Разведённый раствор лекарственного средства Перьета**®** физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя; готовый раствор можно хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С при условии, что разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Перьета**®** у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Максимально переносимая доза лекарственного средства Перьета**®** не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг).

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациента с целью выявления симптомов побочных реакций и назначения соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Безопасность применения лекарственного средства Перьета**®** изучалась у более чем 6000 пациентов с различными злокачественными новообразованиями в исследованиях I, II и III фазы, которые преимущественно получали лечение препаратом Перьета**®** в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая базовые исследования CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) и TRYPHAENA (n = 225), а также APHINITY (n = 4804) (сводные данные приведены ниже). Безопасность применения лекарственного средства Перьета**®** в целом была схожей во всех исследованиях, хотя частота и наиболее распространённые побочные реакции варьировали в зависимости от того, применялся ли препарат Перьета**®** в режиме монотерапии или одновременно с противоопухолевыми препаратами.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группах лечения препаратом Перьета**®** в таких базовых клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период:

CLEOPATRA, в котором лекарственное средство Перьета**®** применяли в комбинации с доцетакселом и трастузумабом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n = 453);
NEOSPHERE (n = 309) и TRYPHAENA (n = 218), в которых лекарственное средство Перьета**®** в неоадъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией пациентам с местнораспространённым, воспалительным или ранним раком молочной железы;
APHINITY, в котором лекарственное средство Перьета**®** в адъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклина или схем, не содержащих антрациклина, но содержащих таксан, пациентам с ранним раком молочной железы (n = 2364).

Поскольку в этих исследованиях препарат Перьета**®** применяли с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинно-следственную связь между возникновением конкретной побочной реакции и конкретным лекарственным средством.

Для описания побочных реакций по частоте используются системные органы по MedDRA и следующие категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 30 %) по результатам сводного анализа данных были диарея, алопеция, тошнота, слабость, нейтропения и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями по шкале NCI-CTCAE 3—4 степени (≥ 10 %) были нейтропения и фебрильная нейтропения.

Инфекции и инвазии: очень часто: назофарингит; часто: паронихия, инфекция верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто: инфузионная реакция°°; часто: гиперчувствительность°, повышенная чувствительность к лекарствам°; нечасто: анафилактическая реакция°; редко: синдром высвобождения цитокинов°°.

Нарушения обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита; редко: синдром лизиса опухоли††.

Психические нарушения: очень часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: периферическая нейропатия, головная боль, нарушение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезия.

Нарушения со стороны органов зрения: часто: повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто: дисфункция левого желудочка**, застойная сердечная недостаточность**.

Сосудистые расстройства: очень часто: приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель, кровохарканье, одышка; нечасто: интерстициальное заболевание лёгких, плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция, сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: воспаление слизистых оболочек, периферические отёки, повышение температуры, слабость, астения; часто: озноб, болевые ощущения, отёк.

Приведены сводные данные общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных — 11 февраля 2014 г.; среднее количество курсов препарата Перьета**®** составляло 24) и периода неоадъювантного лечения в исследовании NEOSPHERE (среднее количество циклов препарата Перьета**®** составляло 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (среднее количество циклов препарата Перьета**®** составляло 3—6 в группах лечения), а также периода лечения в исследовании APHINITY (среднее количество циклов препарата Перьета**®** составляло 18).

* Сообщалось о побочных реакциях со смертельным исходом.

** Данные общего периода лечения в 4 исследованиях. Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщалось в отдельных исследованиях, отражает предпочтительный термин MedDRA.

° Гиперчувствительность/анафилактическая реакция в данном случае отражает группу терминов.

°° Инфузионные реакции включают диапазон различных терминов в течение временного интервала, см. «Информация по отдельным побочным реакциям».

†† Наблюдались в постмаркетинговый период.

Информация по отдельным побочным реакциям

Дисфункция левого желудочка

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота возникновения дисфункции левого желудочка была выше в группе плацебо, чем в группе лечения препаратом Перьета**®** (8,6 % и 6,6 % соответственно). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе лечения препаратом Перьета**®** (1,8 % в группе плацебо по сравнению с 1,5 % в группе лечения препаратом Перьета**®**) (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили 4 цикла препарата Перьета**®, частота возникновения дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) была выше в группе лечения препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом (7,5 %) по сравнению с группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9 %). В группе лечения препаратом Перьета®** и трастузумабом был зарегистрирован один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.

В исследовании неоадъювантного режима лечения TRYPHAENA частота возникновения дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) составляла 8,3 % в группе лечения препаратом Перьета**®** плюс трастузумаб и FEC (с последующим применением препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел); 9,3 % в группе лечения препаратом Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC и 6,6 % в группе лечения препаратом Перьета**®** в комбинации с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составляла 1,3 % в группе лечения препаратом Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC (за исключением пациента, у которого наблюдалась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до получения препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел) и также 1,3 % в группе лечения препаратом Перьета**®** и TCH. Возникновение симптоматической дисфункции левого желудочка не наблюдалось у пациентов в группе лечения препаратом Перьета**®** плюс трастузумаб и FEC с последующим применением препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел.

В исследовании неоадъювантного режима лечения BERENICE частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность по NCI-CTCAE, версия 4) составляла 1,5 % в группе применения высоких доз доксорубицина и циклофосфамида (АС) с последующим применением препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и паклитаксел, а в группе лечения FEC с последующим применением препарата Перьета**®** в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не было ни одного пациента (0 %) с симптоматической дисфункцией левого желудочка. Частота возникновения бессимптомной дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса по NCI-CTCAE, версия 4) составляла 7 % в группе применения высоких доз АС с последующим применением препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5 % в группе применения FEC с последующим применением препарата Перьета**®** плюс трастузумаб и доцетаксел.

В исследовании APHINITY частота симптоматической сердечной недостаточности (III или IV класс по NYHA) со снижением фракции выброса левого желудочка по меньшей мере на 10 % от исходного уровня и до < 50 % составляла < 1 % (0,8 % у пациентов, получавших препарат Перьета**®, по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо). Среди пациентов, у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, у 62,5 % пациентов, получавших препарат Перьета®, и у 66,7 % пациентов, получавших плацебо, состояние восстановилось (определено как показатель фракции выброса левого желудочка выше 50 % по результатам 2 последовательных измерений) на момент окончания сбора данных. О большинстве событий сообщалось у пациентов, получавших лечение антрациклиновыми препаратами. О бессимптомном или с лёгкими симптомами (II класс по NYHA) снижении фракции выброса левого желудочка по меньшей мере на 10 % от исходного уровня и до < 50 % сообщалось у 2,7 % пациентов, получавших препарат Перьета®, и у 2,9 % пациентов, получавших плацебо, из которых у 84,4 % пациентов, получавших препарат Перьета®**, и у 87 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось восстановление уровня фракции выброса левого желудочка на момент окончания сбора данных.

Инфузионные реакции

Инфузионной реакцией в базовых исследованиях считалось любое явление, описанное как гиперчувствительность, анафилактическая реакция, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, возникшие во время инфузии или в день инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA начальная доза препарата Перьета**®** вводилась за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью выявления ассоциированных с препаратом Перьета**®** реакций. В первый день введения только препарата Перьета**®** общая частота инфузионных реакций составляла 9,8 % в группе плацебо и 13,2 % в группе применения препарата Перьета**®, при этом большинство инфузионных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1 %) в группе лечения препаратом Перьета®** были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во втором цикле (при введении всех лекарственных средств в один день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1 %) в группе терапии препаратом Перьета**®** были слабость, нарушение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел «Особенности применения»).

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного режимов препарат Перьета**®** вводили в день введения других исследуемых препаратов во всех циклах. Инфузионные реакции наблюдались у 18,6–25 % пациентов в первый день введения препарата Перьета**®** (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть реакций были сопоставимы с таковыми в исследовании CLEOPATRA в циклах, когда препарат Перьета**®** вводили в тот же день, что и трастузумаб и доцетаксел, при этом большинство реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота событий гиперчувствительности/анафилаксии по сообщениям исследователей в течение всего периода лечения составляла 9,3 % в группе плацебо и 11,3 % в группе применения препарата Перьета**®, из которых 2,5 % и 2 % были 3—4 степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе применения препарата Перьета®** развивались реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»).

В целом большинство реакций гиперчувствительности были лёгкой или умеренной степени тяжести и исчезали после лечения. На основании модификаций, проведённых в отношении исследуемого лечения, большинство реакций были оценены как вторичные к инфузиям доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного режимов гиперчувствительность/анафилаксия были сопоставимы с таковыми в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения препаратом Перьета**®** и доцетакселом развилась анафилаксия. В исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности/анафилаксии была самой высокой в группе лечения препаратом Перьета**®** и TCH (13,2 % и 7,6 % соответственно), из которых 2,6 % и 1,3 % событий соответственно были 3—4 степени тяжести по NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения был по меньшей мере один случай лейкопении (у 63 % пациентов в группе лечения препаратом Перьета**®** и у 58,3 % пациентов в группе плацебо), из которых большинство проявились нейтропенией (см. раздел «Особенности применения»). Фебрильная нейтропения возникла у 13,7 % пациентов в группе лечения препаратом Перьета**®** и у 7,6 % пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, было наибольшим во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшалось. Более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из стран Азии в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и представителей других географических регионов. Среди пациентов из стран Азии частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения препаратом Перьета**®** (25,8 %) по сравнению с группой плацебо (11,3 %).

В исследовании NEOSPHERE у 8,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 7,5 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения развилась у 17,1 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета®** + TCH, и у 9,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В исследовании TRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть курсов препарата Перьета®, по сравнению с пациентами, получившими три курса препарата Перьета®, независимо от применённой химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из стран Азии, чем у других пациентов, в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE у 8,3 % пациентов из стран Азии, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета®**, трастузумабом и доцетакселом, развилась фебрильная нейтропения по сравнению с 4 % таких пациентов, получавших неоадъювантное лечение трастузумабом и доцетакселом.

В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения наблюдалась у 12,1 % пациентов, получавших препарат Перьета**®, и у 11,1 % пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у азиатских пациентов, получавших лечение препаратом Перьета®, по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9 % у пациентов, получавших препарат Перьета®**, и 9,9 % у пациентов, получавших плацебо).

Диарея

В базовом клиническом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла у 68,4 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** и у 48,7 % пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Большинство случаев были лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3—4 степени тяжести по NCI-CTCAE составляла 9,3 % у пациентов в группе лечения препаратом Перьета**®** и 5,1 % у пациентов группы плацебо. Средняя продолжительность самого длительного эпизода составляла 18 дней в группе лечения препаратом Перьета**®** и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо поддавалась коррекции в результате проактивного применения противодиарейных препаратов.

В исследовании NEOSPHERE диарея возникла у 45,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла у 72,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета®** + TCH, и у 61,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®**, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство случаев были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В исследовании APHINITY о более высокой частоте диареи сообщалось в группе лечения препаратом Перьета**®** (71,2 %) по сравнению с группой плацебо (45,2 %). О диарее ≥ 3 степени сообщалось у 9,8 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** по сравнению с 3,7 % группы плацебо. Большинство зарегистрированных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (всех степеней тяжести) сообщалась в течение периода таргетной терапии + химиотерапии таксанами (61,4 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** по сравнению с 33,8 % пациентов группы плацебо). Частота возникновения диареи была значительно ниже после отмены химиотерапии: 18,1 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** по сравнению с 9,2 % пациентов группы плацебо в период после лечения таргетными препаратами и после химиотерапии.

Сыпь

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы сыпь возникала у 51,7 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** по сравнению с 38,9 % пациентов группы плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, включая местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE сыпь наблюдалась у 40,2 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA сыпь наблюдалась у 36,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета®** + TCH, и у 20 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота сыпи была выше у пациентов, получивших шесть циклов препарата Перьета®, по сравнению с пациентами, получившими три цикла препарата Перьета®**, независимо от полученной химиотерапии.

В исследовании APHINITY сыпь наблюдалась у 25,8 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** по сравнению с 20,3 % пациентов группы плацебо. В большинстве случаев сыпь была 1 или 2 степени тяжести.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота случаев снижения числа нейтрофилов 3—4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) была приблизительно одинаковой в обеих группах лечения (у 86,3 % пациентов группы лечения препаратом Перьета**®** и у 86,6 % группы плацебо, включая 60,7 % и 64,8 % пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3—4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 74,5 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом, включая 50,9 % и 60,2 % пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота возникновения нейтропении 3–4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 85,3 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета®** + TCH, и 77 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом Перьета**®**, трастузумабом и доцетакселом после FEC, включая 66,7 % и 59,5 % пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно.

В исследовании APHINITY частота нейтропении 3—4 степени по NCI-CTCAE (версия 4) составляла 40,6 % у пациентов, получавших препарат Перьета**®**, трастузумаб и химиотерапию, по сравнению с 39,1 % пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, включая 28,3 % и 26,5 % пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно.

Пациенты пожилого возраста

Побочные явления всех степеней тяжести, частота которых была по меньшей мере на 5 % выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с таковой у пациентов в возрасте < 65 лет: снижение аппетита, анемия, снижение массы тела, астения, дисгевзия, периферическая нейропатия, гипомагниемия и диарея. Имеются ограниченные данные по пациентам в возрасте > 75 лет.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Раствор глюкозы (5 %) не следует использовать для разведения препарата Перьета**®**, поскольку разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата.

Препарат Перьета**®** нельзя смешивать или разводить совместно с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 14 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе (30 мг/мл). По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария