ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PERJETA®

Composizione:

Principio attivo: pertuzumab;

1 flaconcino (14 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 420 mg (30 mg/ml) di pertuzumab;

Eccipienti: L-istidina, acido acetico glaciale, saccarosio, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili sterile.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è un liquido limpido o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaco. Inibitori di HER2 (recettori umani del fattore di crescita epidermico di tipo 2).

Codice ATC: L01F D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Pertuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche del criceto cinese.

Il medicinale Per’jeta**®** interagisce selettivamente con il dominio extracellulare della proteina (sottodominio II) responsabile della dimerizzazione di HER2 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2). Il legame di pertuzumab al sottodominio II blocca il processo di eterodimerizzazione dipendente dal ligando tra HER2 e altre proteine della famiglia HER, comprese EGFR (recettore umano del fattore di crescita epidermico), HER3 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 3) e HER4 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 4). Di conseguenza, Per’jeta**®** inibisce la trasmissione intracellulare del segnale mediata dal ligando attraverso due principali vie: quella delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP) e quella della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K). L'inibizione di questi percorsi di segnalazione può portare rispettivamente all'arresto della crescita cellulare e all'apoptosi. Inoltre, Per’jeta**®** favorisce l'attivazione della citotossicità cellulare mediata dagli anticorpi (ADCC).

Il medicinale Per’jeta**®**, come agente singolo, inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane. È stato dimostrato un significativo potenziamento dell'attività antitumorale di pertuzumab nei modelli di xeno-trapianto con iperespressione di HER2 quando somministrato in combinazione con trastuzumab.

Farmacocinetica.

È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione basata sui risultati di diversi studi clinici (fase I, II e III) che hanno coinvolto 481 pazienti con diverse forme di neoplasie maligne avanzate, trattati con il medicinale Per’jeta**®** in regime di monoterapia o in terapia combinata, alle dosi da 2 a 25 mg/kg, somministrato ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti.

Assorbimento

Il medicinale Per’jeta**®** viene somministrato per infusione endovenosa.

Distribuzione

Negli studi clinici, il volume di distribuzione nella camera centrale (Vc) e il volume di distribuzione nella camera periferica (Vp) in un paziente tipo sono risultati rispettivamente di 3,11 l e 2,46 l.

Metabolismo

Il metabolismo di pertuzumab non è stato studiato direttamente. Come per altri anticorpi, pertuzumab è principalmente soggetto a catabolismo.

Eliminazione

L'eliminazione media di pertuzumab è di 0,235 l/giorno, mentre il periodo di dimezzamento medio è di 18 giorni.

Linearità/non linearità

Pertuzumab mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi raccomandato.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici del medicinale Per’jeta**®** nei pazienti di età < 65 anni (n = 306) rispetto ai pazienti di età ≥ 65 anni (n = 175).

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica del medicinale Per’jeta**®** in pazienti con insufficienza renale. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a pertuzumab nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve (clearance della creatinina da 60 a 90 ml/min, n = 200) e moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min, n = 71) è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min, n = 200). Non è stata osservata alcuna correlazione tra clearance della creatinina ed esposizione a pertuzumab per valori di clearance della creatinina compresi tra 27 e 244 ml/min.

Altre sottopopolazioni di pazienti

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano l’assenza di differenze nei parametri farmacocinetici in base all’età, al sesso e all’etnia (giapponesi rispetto ai non giapponesi). Il livello basale di albumina e la massa corporea magra sono le covariate più importanti che influenzano l’eliminazione. L’eliminazione diminuisce nei pazienti con un livello iniziale più elevato di albumina e aumenta nei pazienti con una massa corporea magra più elevata. Tuttavia, i risultati dell’analisi di sensibilità con l’uso del medicinale Per’jeta**®** alla dose e al regime raccomandati hanno mostrato che, nei valori limite di queste due covariate, non si è osservato un impatto significativo sulla capacità di raggiungere la concentrazione plasmatica di equilibrio obiettivo, identificata nei modelli di xeno-trapianto tumorale negli studi preclinici. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose del medicinale Per’jeta**®** in base a queste covariate.

I risultati farmacocinetici di pertuzumab negli studi NEOSPHERE e APHINITY sono risultati confrontabili con i dati calcolati dal modello farmacocinetico di popolazione precedente. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di pertuzumab tra i pazienti con carcinoma mammario precoce e quelli con carcinoma mammario metastatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno precoce

Il medicinale Perjeta® è indicato in associazione con trastuzumab e chemioterapia per:

terapia neoadiuvante in adulti con carcinoma mammario localmente avanzato, infiammatorio o precoce HER2-positivo ad alto rischio di recidiva;
terapia adiuvante in adulti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo ad alto rischio di recidiva.

Cancro al seno metastatico

Il medicinale Perjeta® è indicato in associazione con trastuzumab e docetaxel in adulti con carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente non resecabile HER2-positivo che non abbiano ricevuto in precedenza terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al pertuzumab o a qualsiasi eccipiente (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel in 37 partecipanti allo studio sottostante condotto nell’ambito dello studio randomizzato principale CLEOPATRA su pazienti con carcinoma mammario metastatico. Inoltre, l’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato segni di interazione tra pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel. Tale assenza di interazione è stata confermata dai dati farmacocinetici degli studi NEOSPHERE e APHINITY.

In cinque studi è stato valutato l’effetto del pertuzumab sulla farmacocinetica di agenti citotossici in caso di somministrazione concomitante di docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino ed erlotinib. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche tra il medicinale Perjeta® e uno qualsiasi di questi farmaci. La farmacocinetica del medicinale Perjeta® in questi studi è risultata comparabile a quella osservata negli studi di monoterapia.

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dell'uso del medicinale biologico, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.

Disfunzione del ventricolo sinistro (compresa l'insufficienza cardiaca congestizia)

Durante il trattamento con medicinali che inibiscono l'attività di HER2, inclusa Périer®, è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. La frequenza di disfunzione sistolica sintomatica del ventricolo sinistro (insufficienza cardiaca congestizia) è risultata maggiore nei pazienti trattati con Périer® in associazione a trastuzumab e chemioterapia, rispetto ai pazienti trattati con trastuzumab e chemioterapia. Nei pazienti precedentemente sottoposti a terapia con antracicline o radioterapia al torace, il rischio di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro può essere maggiore. La maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca sintomatica si è verificata nel regime adiuvante in pazienti trattati con chemioterapia a base di antracicline (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Périer® non è stato studiato in pazienti con valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro pre-trattamento < 50%; con insufficienza cardiaca congestizia anamnestica; con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro a < 50% durante una precedente terapia adiuvante con trastuzumab; o in condizioni in cui può verificarsi una compromissione della funzione del ventricolo sinistro (ipertensione arteriosa non controllata, infarto miocardico recente, aritmie gravi che richiedono trattamento, o pregressa terapia con antracicline con dose cumulativa di doxorubicina o farmaco equivalente > 360 mg/m²).

La frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con Périer® e a intervalli regolari durante il trattamento con Périer® (cioè una volta durante il trattamento neoadiuvante e ogni 12 settimane nel regime adiuvante o metastatico) per assicurarsi che il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro sia entro i limiti normali. Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro diminuisce, come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», e non migliora o ulteriormente peggiora al successivo controllo, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Périer® e trastuzumab, salvo nei casi in cui il beneficio per il singolo paziente superi il rischio.

Il rischio di complicanze cardiache deve essere attentamente analizzato e bilanciato in base alla necessità clinica per ogni singolo paziente prima di iniziare il trattamento con Périer® in associazione a farmaci antraciclinici. Data l'azione farmacologica dei medicinali che agiscono su HER2 e dei farmaci antraciclinici, si può prevedere un rischio maggiore di tossicità cardiaca quando Périer® viene somministrato contemporaneamente ad antracicline rispetto alla somministrazione sequenziale.

L'uso sequenziale di Périer® (in combinazione con trastuzumab e un taxano) è stato studiato in associazione a regimi a base di antracicline come epirubicina o doxorubicina negli studi APHINITY e BERENICE. Tuttavia, i dati sulla sicurezza dell'associazione concomitante di Périer® e antracicline sono limitati. Nello studio TRYPHAENA, Périer® è stato somministrato contemporaneamente a epirubicina come parte del regime FEC (5-fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento è stato somministrato solo a pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia, che hanno ricevuto una bassa dose cumulativa di epirubicina (fino a 300 mg/m²). In questo studio, la sicurezza cardiologica è risultata simile a quella osservata nei pazienti che hanno ricevuto un regime analogo ma con somministrazione sequenziale di Périer® (dopo la chemioterapia FEC).

Reazioni da infusione

L'uso di Périer®** è stato associato a reazioni da infusione, inclusi casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti durante e per 60 minuti dopo la prima infusione, nonché durante e per 30-60 minuti dopo le successive infusione di Périer®. In caso di reazione da infusione grave, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione deve essere interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico. Lo stato del paziente deve essere valutato e attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con reazioni da infusione gravi, si deve considerare la sospensione definitiva del farmaco. La valutazione clinica deve essere effettuata tenendo conto della gravità della reazione precedente e della risposta al trattamento di questa reazione avversa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per reazioni di ipersensibilità. Durante il trattamento con Périer®** sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi e casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, devono essere immediatamente disponibili farmaci per il trattamento di tali reazioni, nonché attrezzature per la rianimazione e la terapia intensiva. Périer®** deve essere definitivamente sospeso in caso di reazioni di ipersensibilità di grado 4 secondo NCI-CTCAE (Criteri Terminologici Comuni per Eventi Avversi del National Cancer Institute, USA), (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Neutropenia febbrile

Nei pazienti in trattamento con Périer®, trastuzumab e docetaxel, il rischio di neutropenia febbrile è aumentato rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, specialmente durante i primi tre cicli di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nello studio CLEOPATRA, il livello minimo del conteggio dei neutrofili è risultato simile nei pazienti trattati con Périer® e in quelli trattati con placebo. La maggiore frequenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con Périer®** è stata associata a una maggiore incidenza di mucosite e diarrea in questi pazienti. Si deve considerare un trattamento sintomatico per mucosite e diarrea. Dopo la sospensione di docetaxel, non sono stati riportati casi di neutropenia febbrile.

Diarrea

Périer®** può causare diarrea grave. La diarrea si verifica più frequentemente durante il trattamento concomitante con taxani. Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) il rischio di diarrea è maggiore rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni). Il trattamento della diarrea deve essere effettuato secondo le pratiche e le linee guida standard. Si deve considerare la prescrizione precoce di loperamide, la reidratazione e la sostituzione degli elettroliti, specialmente nei pazienti anziani e in caso di diarrea grave o prolungata. In assenza di miglioramento, si deve considerare l'interruzione della terapia con pertuzumab. Dopo il controllo della diarrea, il trattamento con pertuzumab può essere ripreso.

Immunogenicità

Nei pazienti dello studio di base CLEOPATRA, sono stati effettuati ripetuti test per la ricerca di anticorpi contro Périer®** in diversi momenti. Anticorpi contro Périer®** sono stati rilevati nel 3,3% (13/389 pazienti) dei pazienti trattati con Périer®** e nel 6,7% (25/372 pazienti) dei pazienti trattati con placebo. Nello studio BERENICE, anticorpi contro Périer® sono stati rilevati nel 4,1% (16/392) dei pazienti trattati con Périer®. In nessuno di questi pazienti si sono verificate reazioni anafilattiche/reazioni di ipersensibilità chiaramente correlate agli anticorpi contro il farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Périer® e per 6 mesi dopo l'ultima dose di questo medicinale.

Attualmente, i dati sull'uso di Périer®** in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. L'uso di Périer®** non è raccomandato in donne in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Poiché le IgG umane vengono secrete nel latte materno e il rischio di assorbimento e di danno per il neonato è sconosciuto, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e il beneficio del trattamento con Périer®** per la donna (vedi sezione «Farmacocinetica»).

<Fertilità>

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità per valutare l'effetto di pertuzumab sugli animali. I dati provenienti dagli studi di tossicità a dosi ripetute su macachi giavanici non permettono di trarre conclusioni definitive su un effetto avverso sul sistema riproduttivo maschile. Non sono state osservate reazioni avverse in femmine adulte trattate con pertuzumab.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Considerati gli effetti indesiderati riportati, Périer® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con Périer® può verificarsi vertigine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano reazioni da infusione non devono guidare veicoli né usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Perjeta^® deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti oncologici. Perjeta^® deve essere somministrato esclusivamente da personale medico preparato ad affrontare reazioni anafilattiche e in reparti dotati di attrezzature complete per la rianimazione.

Prima di iniziare il trattamento con Perjeta^®, è necessario effettuare un test per determinare l'espressione tumorale di HER2. Il criterio di idoneità è un punteggio di 3+ ottenuto tramite analisi immunoistochimico (IHC) e/o un rapporto di amplificazione ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH). Devono essere utilizzati metodi di test validati.

Per garantire accuratezza e riproducibilità dei risultati, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati e dotati di metodi di test validati. Per istruzioni dettagliate sulla procedura di test e interpretazione dei risultati, si rimanda alle informazioni relative ai metodi validati per la determinazione di HER2.

Dosaggio

La dose iniziale raccomandata di Perjeta^® è di 840 mg, somministrati come infusione endovenosa di 60 minuti. Successivamente, ogni 3 settimane, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 420 mg come infusione della durata di 30-60 minuti. Dopo ogni infusione, è raccomandato un periodo di osservazione di 30-60 minuti. La successiva infusione di trastuzumab o di chemioterapia deve essere effettuata solo al termine di questo periodo di osservazione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Perjeta^® e trastuzumab devono essere somministrati in successione e non devono essere mescolati nello stesso contenitore per infusione. I due medicinali possono essere somministrati in qualsiasi ordine. Quando Perjeta^® viene utilizzato in combinazione con trastuzumab, si raccomanda di seguire lo schema di somministrazione di trastuzumab ogni 3 settimane, come indicato di seguito:

dose iniziale di carico di trastuzumab di 8 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa, seguita da una dose di mantenimento di 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane;
oppure dose fissa di trastuzumab (600 mg), indipendentemente dal peso corporeo, come iniezione sottocutanea ogni 3 settimane.

Nei pazienti che ricevono un taxano, Perjeta^® e trastuzumab devono essere somministrati prima del taxano.

Quando docetaxel viene utilizzato in combinazione con Perjeta^®, la dose iniziale raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², seguita da un aumento della dose a 100 mg/m² in base al regime scelto e alla tollerabilità della dose iniziale. In alternativa, la dose iniziale raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m² ogni 3 settimane, a seconda del regime scelto. Se si utilizza un regime a base di carboplatino, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² in modo continuativo (senza aumento della dose). Quando Perjeta^® viene utilizzato in regime adiuvante, la dose raccomandata di paclitaxel è di 80 mg/m² una volta alla settimana per cicli di 12 settimane.

Nei pazienti sottoposti a terapia a base di antracicline, Perjeta^® e trastuzumab devono essere somministrati solo dopo il completamento completo del trattamento con antracicline (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Cancro alla mammella metastatico

Perjeta^® deve essere utilizzato in combinazione con trastuzumab e docetaxel. Il trattamento con Perjeta^® e trastuzumab può proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità non controllabile, anche se il trattamento con docetaxel è stato interrotto.

Cancro alla mammella precoce

Nel regime di terapia neoadiuvante, Perjeta^® deve essere somministrato per 3-6 cicli in combinazione con trastuzumab e chemioterapia, come parte di un completo schema terapeutico per il cancro alla mammella precoce.

Nel regime di terapia adiuvante, Perjeta^® deve essere somministrato in combinazione con trastuzumab per un anno (fino a 18 cicli o fino alla ricaduta della malattia o all'insorgenza di tossicità non controllabile, a seconda di quale evento si verifichi prima), come parte di un completo schema terapeutico per il cancro alla mammella precoce e indipendentemente dal momento dell'intervento chirurgico. Il trattamento deve includere una chemioterapia standard a base di antracicline e/o taxani. Il trattamento con Perjeta^® e trastuzumab deve iniziare nel giorno 1 del primo ciclo a base di taxani e deve proseguire anche dopo l'interruzione della chemioterapia.

Dosi ritardate o saltate

Le raccomandazioni relative a dosi ritardate o saltate sono riportate nella tabella 1 di seguito.

Tabella 1 Raccomandazioni per dosi ritardate o saltate

Tempi tra due infusioni consecutive	Périer®	trastuzumab
		per via endovenosa	per via sottocutanea
< 6 settimane	Il perjuzumab alla dose di 420 mg deve essere somministrato il più presto possibile. Non si deve attendere la successiva dose programmata. Successivamente si deve proseguire con l’assunzione del medicinale secondo il programma previsto.	Il trastuzumab alla dose di 6 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrato il più presto possibile. Non si deve attendere la successiva dose programmata. Successivamente si deve proseguire con l’assunzione del medicinale secondo lo schema previsto.	La dose fissa di trastuzumab di 600 mg per somministrazione sottocutanea deve essere somministrata il più presto possibile. Non si deve attendere la successiva dose programmata.
≥ 6 settimane	La dose di carico di perjuzumab di 840 mg deve essere ripetuta come infusione di 60 minuti, seguita dalla somministrazione di una dose di mantenimento di 420 mg per via endovenosa ogni 3 settimane.	La dose di carico di trastuzumab di 8 mg/kg per via endovenosa deve essere ripetuta in circa 90 minuti, seguita dalla somministrazione di una dose di mantenimento di 6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane.

Correzione della dose

La riduzione della dose di Perjeta® o trastuzumab non è raccomandata. Per informazioni dettagliate sul trastuzumab, consultare il foglio illustrativo del trastuzumab.

È possibile continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, ma in tal caso è necessario monitorare attentamente il paziente per eventuali complicazioni come la neutropenia. Per quanto riguarda la correzione della dose di docetaxel e di altri agenti chemioterapici, consultare il foglio illustrativo del medicinale corrispondente.

Il medicinale Perjeta® deve essere interrotto se viene sospesa la terapia con trastuzumab.

Disfunzione del ventricolo sinistro

L’amministrazione di Perjeta® e trastuzumab deve essere sospesa per almeno 3 settimane in caso di comparsa di qualsiasi sintomo indicativo di insufficienza cardiaca congestizia. L’uso di Perjeta® deve essere interrotto se viene confermata un’insufficienza cardiaca sintomatica (per ulteriori dettagli, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con carcinoma mammario metastatico

Il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro prima del trattamento deve essere ≥ 50%. L’amministrazione di Perjeta® e trastuzumab deve essere sospesa per almeno 3 settimane nei seguenti casi:

riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro al di sotto del 40%;
valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro compreso tra 40% e 45% con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 10% rispetto ai valori osservati prima del trattamento.

Il trattamento con Perjeta® e trastuzumab può essere ripreso quando il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro ritorna > 45%, oppure compreso tra 40% e 45% con una riduzione < 10% rispetto ai valori osservati prima del trattamento.

Pazienti con carcinoma mammario precoce

Il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro prima del trattamento deve essere ≥ 55% (≥ 50% dopo il completamento del componente antraciclinico della chemioterapia, se applicabile).

L’amministrazione di Perjeta® e trastuzumab deve essere sospesa per almeno 3 settimane nei seguenti casi:

riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro al di sotto del 50% con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≥ 10% rispetto ai valori osservati prima del trattamento.

Il trattamento con Perjeta® e trastuzumab può essere ripreso quando il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro ritorna ≥ 50% oppure quando la riduzione è < 10% rispetto ai valori osservati prima del trattamento.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze generali di efficacia nell’uso di Perjeta® tra pazienti di età ≥ 65 e < 65 anni. Non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani (≥ 65 anni). I dati disponibili per pazienti di età > 75 anni sono limitati. Vedere la sezione «Effetti indesiderati» per la valutazione della sicurezza dell’uso di Perjeta® nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di Perjeta® nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Non sono disponibili raccomandazioni per i pazienti con grave compromissione renale a causa dei dati farmacocinetici limitati (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Perjeta® nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate. Pertanto non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio.

Reazioni da infusione

In caso di reazioni da infusione, si raccomanda di ridurre la velocità di infusione o sospendere temporaneamente l’amministrazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano. Per alleviare i sintomi, possono essere utilizzati ossigeno, agonisti beta, antistaminici, infusioni endovenose rapide di liquidi e antipiretici.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

L’infusione deve essere interrotta immediatamente in caso di reazione di grado 4 secondo NCI-CTCAE (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Perjeta® deve essere somministrato per infusione endovenosa. Non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione intravenosa rapida.

La durata raccomandata per la prima dose è di 60 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, le infusioni successive possono essere effettuate in un tempo compreso tra 30 e 60 minuti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Preparazione e conservazione della soluzione

Il medicinale non contiene conservanti antimicrobici. Pertanto, è necessario adottare misure precauzionali per mantenere la sterilità della soluzione per infusione preparata. La soluzione per infusione deve essere preparata da un operatore sanitario.

Il flaconcino di Perjeta® è destinato all’uso monouso.

Non agitare il flaconcino. Prelevare 14 ml di concentrato per soluzione per infusione dal flaconcino utilizzando un ago e una siringa sterili, e trasferirli in un sacchetto per infusione (in policloruro di vinile o non in policloruro di vinile) contenente 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% (9 mg/ml) di cloruro di sodio per infusione. Dopo la diluizione, la concentrazione di pertuzumab nella soluzione pronta all’uso è di circa 3,02 mg/ml (840 mg/278 ml) per la dose iniziale con due flaconcini e di circa 1,59 mg/ml (420 mg/264 ml) per la dose di mantenimento con un singolo flaconcino. Successivamente, il sacchetto per infusione deve essere capovolto delicatamente per mescolare la soluzione, evitando la formazione di schiuma.

Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare l’assenza di particelle meccaniche e di variazioni del colore. Il medicinale non deve essere utilizzato se si osservano cambiamenti di colore o la presenza di particelle meccaniche. La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Perjeta® è compatibile con sacchetti per infusione in policloruro di vinile (PVC) o in poliolefine non in PVC (incluso polietilene).

La soluzione diluita di Perjeta® è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato subito, le condizioni e la durata di conservazione della soluzione pronta all’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore; la soluzione pronta può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a condizione che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di Perjeta® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio

La dose massima tollerata di Perjeta® non è stata stabilita. Dosi singole superiori a 25 mg/kg (1727 mg) non sono state studiate negli studi clinici.

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali sintomi di reazioni avverse e fornire un trattamento sintomatico appropriato.

Effetti indesiderati.

La sicurezza d’uso del medicinale Perjeta® è stata valutata in oltre 6000 pazienti con neoplasie maligne in studi clinici di Fase I, II e III, che hanno prevalentemente ricevuto trattamento con Perjeta® in combinazione con altri agenti antineoplastici, inclusi gli studi principali CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) e APHINITY (n = 4804) (dati cumulativi riportati di seguito). La sicurezza d’uso di Perjeta® è stata in generale simile in tutti gli studi, anche se la frequenza e gli effetti indesiderati più comuni variavano a seconda che Perjeta® fosse utilizzato in regime di monoterapia o in combinazione con altri farmaci antineoplastici.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei gruppi di trattamento con Perjeta® negli studi clinici principali sopra menzionati e nel periodo post-marketing:

CLEOPATRA, in cui Perjeta® è stato somministrato in combinazione con docetaxel e trastuzumab a pazienti con carcinoma mammario metastatico (n = 453);
NEOSPHERE (n = 309) e TRYPHAENA (n = 218), in cui Perjeta® è stato utilizzato in regime neoadiuvante in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato, infiammatorio o precoce;
APHINITY, in cui Perjeta® è stato utilizzato in regime adiuvante in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di antracicline o schemi non contenenti antracicline ma contenenti taxani, a pazienti con carcinoma mammario precoce (n = 2364).

Poiché in questi studi Perjeta® è stato somministrato insieme a trastuzumab e chemioterapia, è difficile stabilire una relazione causale tra un effetto indesiderato specifico e un singolo medicinale.

Per la descrizione degli effetti indesiderati in base alla frequenza, si utilizzano le categorie di sistemi organi di MedDRA e le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 30 %) riscontrati nell’analisi cumulativa dei dati sono stati diarrea, alopecia, nausea, debolezza, neutropenia e vomito. Gli effetti indesiderati di grado NCI-CTCAE 3-4 più comuni (≥ 10 %) sono stati neutropenia e neutropenia febbrile.

Infezioni e infestazioni: molto comune: rinite faringea; comune: paronichia, infezione delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comune: neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, anemia.

Disturbi del sistema immunitario: molto comune: reazione da infusione°°; comune: ipersensibilità°, ipersensibilità ai farmaci°; non comune: reazione anafilattica°; raro: sindrome da rilascio di citochine°°.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune: riduzione dell’appetito; raro: sindrome da lisi tumorale††.

Disturbi psichiatrici: molto comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune: neuropatia periferica, cefalea, alterazione del gusto, neuropatia sensoriale periferica, capogiri, parestesia.

Disturbi della vista: comune: aumento della lacrimazione.

Disturbi cardiaci: comune: disfunzione del ventricolo sinistro**, scompenso cardiaco congestizio**.

Disturbi vascolari: molto comune: vampate di calore.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: molto comune: tosse, emottisi, dispnea; non comune: malattia polmonare interstiziale, versamento pleurico.

Disturbi gastrointestinali: molto comune: diarrea, vomito, stomatite, nausea, stitichezza, dispepsia, dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune: alopecia, eruzioni cutanee, alterazioni ungueali, prurito, secchezza cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune: mucosite, edema periferico, aumento della temperatura corporea, debolezza, astenia; comune: brividi, dolore, edema.

I dati cumulativi si riferiscono al periodo totale di trattamento nello studio CLEOPATRA (data di chiusura della raccolta dati: 11 febbraio 2014; numero medio di cicli di Perjeta®: 24), al periodo di trattamento neoadiuvante nello studio NEOSPHERE (numero medio di cicli di Perjeta®: 4 in tutti i gruppi di trattamento), nello studio TRYPHAENA (numero medio di cicli di Perjeta®: 3-6 nei gruppi di trattamento) e al periodo di trattamento nello studio APHINITY (numero medio di cicli di Perjeta®: 18).

* Sono stati riportati effetti indesiderati con esito fatale.

** Dati relativi al periodo totale di trattamento nei 4 studi. La frequenza di disfunzione del ventricolo sinistro e di scompenso cardiaco congestizio riportata negli studi singoli riflette il termine MedDRA preferenziale.

° L’ipersensibilità/reazione anafilattica in questo caso rappresenta un gruppo di termini.

°° Le reazioni da infusione comprendono una serie di diversi termini nel periodo di tempo indicato, vedere «Informazioni su effetti indesiderati specifici».

†† Osservato nel periodo post-marketing.

Informazioni su effetti indesiderati specifici

Disfunzione del ventricolo sinistro

Nello studio principale CLEOPATRA su pazienti con carcinoma mammario metastatico, la frequenza di disfunzione del ventricolo sinistro è risultata più alta nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato con Perjeta® (8,6 % vs 6,6 %). La frequenza di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro è stata inoltre più bassa nel gruppo trattato con Perjeta® (1,8 % nel gruppo placebo vs 1,5 % nel gruppo trattato con Perjeta®) (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Nello studio neoadiuvante NEOSPHERE, in cui i pazienti hanno ricevuto 4 cicli di Perjeta®, la frequenza di disfunzione del ventricolo sinistro (durante il periodo totale di trattamento) è risultata più alta nel gruppo trattato con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel (7,5 %) rispetto al gruppo trattato con trastuzumab e docetaxel (1,9 %). Nel gruppo trattato con Perjeta® e trastuzumab è stato registrato un caso di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro.

Nello studio neoadiuvante TRYPHAENA, la frequenza di disfunzione del ventricolo sinistro (durante il periodo totale di trattamento) è stata del 8,3 % nel gruppo trattato con Perjeta® + trastuzumab + FEC (seguito da Perjeta® + trastuzumab + docetaxel); del 9,3 % nel gruppo trattato con Perjeta® + trastuzumab + docetaxel dopo FEC e del 6,6 % nel gruppo trattato con Perjeta® in combinazione con TCH (docetaxel, carboplatino e trastuzumab). La frequenza di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro (scompenso cardiaco congestizio) è stata del 1,3 % nel gruppo trattato con Perjeta® + trastuzumab + docetaxel dopo FEC (escluso un paziente con disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro durante il trattamento con FEC prima di ricevere Perjeta® + trastuzumab + docetaxel) e del 1,3 % nel gruppo trattato con Perjeta® e TCH. Nessun caso di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro è stato osservato nei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® + trastuzumab + FEC seguito da Perjeta® + trastuzumab + docetaxel.

Nello studio neoadiuvante BERENICE, la frequenza di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro di grado III/IV secondo NYHA (scompenso cardiaco secondo NCI-CTCAE, versione 4) è stata del 1,5 % nel gruppo trattato con alte dosi di doxorubicina e ciclofosfamide (AC) seguito da Perjeta® + trastuzumab + paclitaxel, mentre nel gruppo trattato con FEC seguito da Perjeta® in combinazione con trastuzumab e docetaxel non si sono verificati casi (0 %) di disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro. La frequenza di disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (riduzione della frazione di eiezione secondo NCI-CTCAE, versione 4) è stata del 7 % nel gruppo trattato con alte dosi di AC seguito da Perjeta® + trastuzumab + paclitaxel e del 3,5 % nel gruppo trattato con FEC seguito da Perjeta® + trastuzumab + docetaxel.

Nello studio APHINITY, la frequenza di scompenso cardiaco sintomatico (classe III o IV secondo NYHA) con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro di almeno il 10 % rispetto al valore basale e a un valore < 50 % è stata < 1 % (0,8 % nei pazienti trattati con Perjeta® vs 0,4 % nei pazienti trattati con placebo). Tra i pazienti in cui si è verificato scompenso cardiaco sintomatico, il 62,5 % dei pazienti trattati con Perjeta® e il 66,7 % di quelli trattati con placebo hanno mostrato recupero (definito come frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 50 % in due misurazioni consecutive) al momento della chiusura della raccolta dati. La maggior parte degli eventi è stata riportata in pazienti trattati con antracicline. La riduzione asintomatica o con sintomi lievi (classe II secondo NYHA) della frazione di eiezione del ventricolo sinistro di almeno il 10 % rispetto al valore basale e a un valore < 50 % è stata riportata nel 2,7 % dei pazienti trattati con Perjeta® e nel 2,9 % di quelli trattati con placebo, con recupero della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nel 84,4 % dei pazienti trattati con Perjeta® e nell’87 % di quelli trattati con placebo al momento della chiusura della raccolta dati.

Reazioni da infusione

Per reazione da infusione negli studi principali si intende qualsiasi evento descritto come ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta da infusione o sindrome da rilascio di citochine, verificatosi durante o nel giorno dell’infusione. Nello studio principale CLEOPATRA, la dose iniziale di Perjeta® è stata somministrata un giorno prima di trastuzumab e docetaxel per identificare eventuali reazioni associate a Perjeta®. Nel primo giorno di somministrazione di soltanto Perjeta®, la frequenza totale di reazioni da infusione è stata del 9,8 % nel gruppo placebo e del 13,2 % nel gruppo trattato con Perjeta®, con la maggior parte delle reazioni di gravità lieve o moderata. Le reazioni da infusione più comuni (riportate con frequenza ≥ 1 %) nel gruppo trattato con Perjeta® sono state aumento della temperatura corporea, brividi, debolezza, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito.

Durante il secondo ciclo (somministrazione di tutti i farmaci nello stesso giorno), le reazioni da infusione più comuni (riportate con frequenza ≥ 1 %) nel gruppo trattato con Perjeta® sono state debolezza, alterazione del gusto, ipersensibilità, mialgia e vomito (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Negli studi neoadiuvanti e adiuvanti, Perjeta® è stato somministrato nello stesso giorno degli altri farmaci sperimentali in tutti i cicli. Reazioni da infusione sono state osservate nell’18,6-25 % dei pazienti nel primo giorno di somministrazione di Perjeta® (in combinazione con trastuzumab e chemioterapia). Tipo e gravità delle reazioni sono risultati comparabili a quelli osservati nello studio CLEOPATRA nei cicli in cui Perjeta® è stato somministrato nello stesso giorno di trastuzumab e docetaxel, con la maggior parte delle reazioni di gravità lieve o moderata.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Nello studio principale CLEOPATRA su pazienti con carcinoma mammario metastatico, la frequenza totale di eventi di ipersensibilità/anafilassi riportati dagli investigatori durante l’intero periodo di trattamento è stata del 9,3 % nel gruppo placebo e dell’11,3 % nel gruppo trattato con Perjeta®, di cui il 2,5 % e il 2 % di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE rispettivamente. In totale, 2 pazienti nel gruppo placebo e 4 nel gruppo trattato con Perjeta® hanno sviluppato reazioni descritte dagli investigatori come anafilassi (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di gravità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. Sulla base delle modifiche apportate al trattamento sperimentale, la maggior parte delle reazioni è stata considerata secondaria all’infusione di docetaxel.

Negli studi neoadiuvanti e adiuvanti, l’ipersensibilità/anafilassi è risultata comparabile a quella osservata nello studio CLEOPATRA. Nello studio NEOSPHERE, due pazienti nel gruppo trattato con Perjeta® e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. Negli studi TRYPHAENA e APHINITY, la frequenza totale di ipersensibilità/anafilassi è stata più alta nel gruppo trattato con Perjeta® e TCH (13,2 % e 7,6 % rispettivamente), di cui il 2,6 % e l’1,3 % di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE.

Neutropenia febbrile

Nello studio principale CLEOPATRA, la maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento ha avuto almeno un episodio di leucopenia (63 % nel gruppo trattato con Perjeta® e 58,3 % nel gruppo placebo), con la maggior parte che ha manifestato neutropenia (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»). La neutropenia febbrile si è verificata nel 13,7 % dei pazienti nel gruppo trattato con Perjeta® e nel 7,6 % nel gruppo placebo. In entrambi i gruppi di trattamento, il numero di pazienti con neutropenia febbrile è stato maggiore durante il primo ciclo di trattamento e successivamente è diminuito costantemente. Una maggiore frequenza di neutropenia febbrile è stata osservata nei pazienti dei paesi asiatici in entrambi i gruppi di trattamento rispetto ai pazienti di altre razze e aree geografiche. Nei pazienti dei paesi asiatici, la frequenza di neutropenia febbrile è stata più alta nel gruppo trattato con Perjeta® (25,8 %) rispetto al gruppo placebo (11,3 %).

Nello studio NEOSPHERE, la neutropenia febbrile si è verificata nell’8,4 % dei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel in regime neoadiuvante, rispetto al 7,5 % dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, la neutropenia febbrile si è sviluppata nel 17,1 % dei pazienti trattati con Perjeta® + TCH in regime neoadiuvante e nel 9,3 % dei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. Nello studio TRYPHAENA, la frequenza di neutropenia febbrile è stata più alta nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta® rispetto a quelli che ne hanno ricevuti tre, indipendentemente dalla chemioterapia utilizzata. Come nello studio CLEOPATRA, una frequenza più alta di neutropenia e neutropenia febbrile è stata osservata nei pazienti dei paesi asiatici rispetto agli altri pazienti in entrambi gli studi neoadiuvanti. Nello studio NEOSPHERE, l’8,3 % dei pazienti asiatici trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel ha sviluppato neutropenia febbrile rispetto al 4 % dei pazienti asiatici trattati con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio APHINITY, la neutropenia febbrile è stata osservata nel 12,1 % dei pazienti trattati con Perjeta® e nell’11,1 % di quelli trattati con placebo. Come negli studi CLEOPATRA, TRYPHAENA e NEOSPHERE, una frequenza maggiore di neutropenia febbrile è stata osservata nei pazienti asiatici trattati con Perjeta® rispetto ai pazienti di altre razze nello studio APHINITY (15,9 % nei pazienti trattati con Perjeta® e 9,9 % in quelli trattati con placebo).

Diarrea

Nello studio clinico principale CLEOPATRA su carcinoma mammario metastatico, la diarrea si è verificata nel 68,4 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® e nel 48,7 % di quelli del gruppo placebo (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»). La maggior parte dei casi è stata di gravità lieve o moderata e si è manifestata nei primi cicli di trattamento. La frequenza di diarrea di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE è stata del 9,3 % nei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® e del 5,1 % nel gruppo placebo. La durata media dell’episodio più lungo è stata di 18 giorni nel gruppo trattato con Perjeta® e di 8 giorni nel gruppo placebo. La diarrea è stata ben controllata con l’uso proattivo di farmaci antidiarroici.

Nello studio NEOSPHERE, la diarrea si è verificata nel 45,8 % dei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel in regime neoadiuvante, rispetto al 33,6 % dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, la diarrea si è verificata nel 72,3 % dei pazienti trattati con Perjeta® + TCH in regime neoadiuvante e nel 61,4 % di quelli trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In entrambi gli studi, la maggior parte dei casi è stata di gravità lieve o moderata.

Nello studio APHINITY, una frequenza maggiore di diarrea è stata riportata nel gruppo trattato con Perjeta® (71,2 %) rispetto al gruppo placebo (45,2 %). La diarrea di grado ≥ 3 è stata riportata nel 9,8 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® rispetto al 3,7 % del gruppo placebo. La maggior parte delle reazioni riportate era di grado 1 o 2. La frequenza maggiore di diarrea (tutti i gradi) è stata riportata durante il periodo di terapia mirata + chemioterapia con taxani (61,4 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® rispetto al 33,8 % del gruppo placebo). La frequenza di diarrea è stata molto inferiore dopo la sospensione della chemioterapia: 18,1 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® rispetto al 9,2 % del gruppo placebo nel periodo successivo alla terapia mirata e alla chemioterapia.

Eruzioni cutanee

Nello studio principale CLEOPATRA su pazienti con carcinoma mammario metastatico, le eruzioni cutanee si sono verificate nel 51,7 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® rispetto al 38,9 % del gruppo placebo. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2 e si è manifestata nei primi due cicli di trattamento, rispondendo bene al trattamento standard, compreso il trattamento locale o orale per l’acne.

Nello studio NEOSPHERE, le eruzioni cutanee sono state osservate nel 40,2 % dei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel in regime neoadiuvante, rispetto al 29 % dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, le eruzioni cutanee sono state osservate nel 36,8 % dei pazienti trattati con Perjeta® + TCH in regime neoadiuvante e nel 20 % di quelli trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. La frequenza di eruzioni cutanee è stata più alta nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta® rispetto a quelli che ne hanno ricevuti tre, indipendentemente dalla chemioterapia ricevuta.

Nello studio APHINITY, le eruzioni cutanee sono state osservate nel 25,8 % dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta® rispetto al 20,3 % del gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni cutanee erano di grado 1 o 2.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Nello studio principale CLEOPATRA su pazienti con carcinoma mammario metastatico, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE (versione 3) è stata approssimativamente uguale in entrambi i gruppi di trattamento (86,3 % nel gruppo trattato con Perjeta® e 86,6 % nel gruppo placebo, compresi il 60,7 % e il 64,8 % con neutropenia di grado 4 rispettivamente).

Nello studio NEOSPHERE, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE (versione 3) è stata del 74,5 % nei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel in regime neoadiuvante, rispetto all’84,5 % di quelli trattati con trastuzumab e docetaxel, compresi il 50,9 % e il 60,2 % con neutropenia di grado 4 rispettivamente. Nello studio TRYPHAENA, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE (versione 3) è stata dell’85,3 % nei pazienti trattati con Perjeta® + TCH in regime neoadiuvante e del 77 % in quelli trattati con Perjeta®, trastuzumab e docetaxel dopo FEC, compresi il 66,7 % e il 59,5 % con neutropenia di grado 4 rispettivamente.

Nello studio APHINITY, la frequenza di neutropenia di grado 3-4 secondo NCI-CTCAE (versione 4) è stata del 40,6 % nei pazienti trattati con Perjeta®, trastuzumab e chemioterapia rispetto al 39,1 % di quelli trattati con placebo, trastuzumab e chemioterapia, compresi il 28,3 % e il 26,5 % con neutropenia di grado 4 rispettivamente.

Pazienti anziani

Gli effetti indesiderati di tutti i gradi, la cui frequenza era almeno del 5 % più alta nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto a quelli di età < 65 anni, sono stati: riduzione dell’appetito, anemia, perdita di peso, astenia, disgeusia, neuropatia periferica, ipomagnesemia e diarrea. I dati disponibili sui pazienti di età > 75 anni sono limitati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

La soluzione glucosata al 5 % non deve essere utilizzata per la diluizione di Perjeta®, poiché la diluizione con tale soluzione provoca instabilità chimica e fisica del medicinale.

Perjeta® non deve essere mescolato o diluito con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

14 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino (30 mg/ml). Un flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera