Perjeta®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PERJETA®

Composición:

Principio activo: pertuzumab;

1 frasco (14 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 420 mg (30 mg/ml) de pertuzumab;

Excipientes: L-histidina, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 20, agua para inyección estéril.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: el medicamento es un líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptores del factor de crecimiento epidérmico humano 2).

Código ATC: L01FD02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Perzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la clase IgG1, producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

El medicamento Perjeta**®** interactúa selectivamente con el dominio extracelular de la proteína (subdominio II) responsable de la dimerización del HER2 (receptor humano del factor de crecimiento epidérmico tipo 2). La unión de perzumab al subdominio II bloquea el proceso de heterodimerización dependiente del ligando entre HER2 y otras proteínas de la familia HER, incluyendo EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano), HER3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 3) y HER4 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 4). Como consecuencia, Perjeta**®** inhibe la transmisión intracelular de señales inducida por ligandos a través de dos vías principales: la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la vía de la fosfoinosítido-3-quinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede conducir a la detención del crecimiento celular y a la apoptosis. Además, Perjeta**®** favorece la activación de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

El medicamento Perjeta**®**, como agente único, inhibe la proliferación de células tumorales humanas. Se ha demostrado un aumento significativo de la actividad antitumoral de perzumab en modelos de xenoinjertos con sobreexpresión de HER2 cuando se administra en combinación con trastuzumab.

Farmacocinética.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional basado en los resultados de diversos estudios clínicos (fases I, II y III) con la participación de 481 pacientes con diferentes tipos de neoplasias malignas avanzadas, que recibieron el medicamento Perjeta**®** en régimen de monoterapia o como parte de terapia combinada, en dosis de 2 a 25 mg/kg, administradas cada 3 semanas mediante infusión intravenosa de 30 a 60 minutos.

Absorción

El medicamento Perjeta**®** se administra mediante infusión intravenosa.

Disposición

En todos los estudios clínicos, el volumen de distribución en la cámara central (Vc) y el volumen de distribución en la cámara periférica (Vp) en un paciente típico fue de 3,11 l y 2,46 l, respectivamente.

Biotransformación

No se ha estudiado directamente el metabolismo de perzumab. Como otros anticuerpos, perzumab se somete principalmente a catálisis.

Eliminación

La depuración media de perzumab fue de 0,235 l/día, y el periodo medio de eliminación fue de 18 días.

Linealidad/no linealidad

Perzumab muestra farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendado.

Pacientes de edad avanzada

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del medicamento Perjeta**®** entre pacientes menores de 65 años (n = 306) y pacientes de 65 años o más (n = 175).

Pacientes con alteración de la función renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos especiales con Perjeta**®** en pacientes con insuficiencia renal. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, la exposición a perzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 60 y 90 ml/min, n = 200) y moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min, n = 71) fue similar a la observada en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina superior a 90 ml/min, n = 200). No se observó relación entre el aclaramiento de creatinina y la exposición a perzumab en el rango de aclaramiento de creatinina de 27 a 244 ml/min.

Otras subpoblaciones de pacientes

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional indican que no existen diferencias en los parámetros farmacocinéticos en función de la edad, el sexo o la etnia (japoneses frente a no japoneses). La concentración inicial de albúmina y la masa corporal libre de grasa son las covariables más importantes que influyen en la depuración. La depuración disminuye en pacientes con una concentración inicial más alta de albúmina y aumenta en pacientes con mayor masa corporal libre de grasa. Sin embargo, los resultados del análisis de sensibilidad con la administración de Perjeta**®** en la dosis y régimen recomendados mostraron que, en valores extremos de estas dos covariables, no se observó un impacto significativo en la capacidad de alcanzar la concentración de equilibrio objetivo identificada en modelos de xenoinjertos tumorales en estudios preclínicos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de Perjeta**®** en función de estas covariables.

Los resultados farmacocinéticos de perzumab en los estudios NEOSPHERE y APHINITY fueron comparables con los datos calculados a partir del modelo farmacocinético poblacional previo. No se observaron diferencias en la farmacocinética de perzumab entre pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y pacientes con cáncer de mama metastásico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama precoz

El medicamento Perjeta**®** está indicado para su uso en combinación con trastuzumab y quimioterapia para:

• tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o precoz HER2-positivo con alto riesgo de recidiva;
• tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama precoz HER2-positivo con alto riesgo de recidiva.

Cáncer de mama metastásico

El medicamento Perjeta**®** está indicado para su uso en combinación con trastuzumab y docetaxel en pacientes adultos con cáncer de mama metastásico o localmente recidivante no resecable HER2-positivo que no hayan recibido previamente terapia anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al pertuzumab o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se observó interacción farmacocinética entre pertuzumab y trastuzumab, ni entre pertuzumab y docetaxel en 37 participantes de un subestudio realizado dentro del ensayo aleatorizado pivotal CLEOPATRA con pacientes con cáncer de mama metastásico. Además, el análisis farmacocinético poblacional no mostró signos de interacción entre pertuzumab y trastuzumab, ni entre pertuzumab y docetaxel. Esta ausencia de interacción ha sido confirmada por datos farmacocinéticos de los estudios NEOSPHERE y APHINITY.

En cinco estudios se evaluó el efecto del pertuzumab sobre la farmacocinética de agentes citotóxicos cuando se administró conjuntamente docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino o erlotinib. No existen datos que indiquen interacción farmacocinética entre el medicamento Perjeta**®** y ninguno de estos fármacos. La farmacocinética del medicamento Perjeta**®** en estos estudios fue comparable a la observada en los estudios de monoterapia.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento del uso del medicamento biológico, el nombre comercial y el número de lote del fármaco administrado deben documentarse claramente.

Disfunción del ventrículo izquierdo (incluida insuficiencia cardíaca congestiva)

Durante el uso de medicamentos que bloquean la actividad de HER2, incluido el medicamento Perjeta**®, se ha observado una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La frecuencia de disfunción sistólica sintomática del ventrículo izquierdo (insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en pacientes que recibieron el medicamento Perjeta®** en combinación con trastuzumab y quimioterapia, en comparación con pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia. En pacientes que previamente recibieron terapia con antraciclinas o radioterapia previa en el área torácica, el riesgo de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede ser mayor. La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca sintomática se observaron en el régimen adyuvante en pacientes que recibieron quimioterapia basada en antraciclinas (ver sección «Reacciones adversas»).

El medicamento Perjeta® no ha sido estudiado en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo previa al tratamiento < 50 %; con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva; con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a < 50 % durante terapia adyuvante previa con trastuzumab; o con condiciones que puedan comprometer la función del ventrículo izquierdo (hipertensión arterial no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmias graves que requieran tratamiento, o tratamiento previo con antraciclinas con una dosis acumulada de doxorubicina o fármaco equivalente > 360 mg/m²).

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Perjeta® y periódicamente durante el tratamiento con Perjeta® (es decir, una vez durante la terapia neoadyuvante y cada 12 semanas durante los regímenes adyuvante o metastásico) para asegurarse de que el valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se mantenga dentro de los límites normales. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuye, como se indica en la sección «Posología y forma de administración», y no mejora o disminuye aún más en el siguiente examen, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con Perjeta® y trastuzumab, excepto cuando el beneficio para el paciente individual supere el riesgo.

El riesgo de complicaciones cardíacas debe analizarse cuidadosamente y equilibrarse considerando la necesidad médica de cada paciente antes de iniciar el tratamiento con Perjeta® junto con fármacos antracíclicos. Debido al mecanismo farmacológico de los medicamentos dirigidos contra HER2 y los fármacos antracíclicos, se puede esperar un mayor riesgo de toxicidad cardíaca cuando Perjeta® y antraciclinas se administran simultáneamente en comparación con su administración secuencial.

La administración secuencial de Perjeta® (en combinación con trastuzumab y un taxano) se ha estudiado tras componentes basados en antraciclinas, como epirrubicina o doxorubicina, en los estudios APHINITY y BERENICE. Sin embargo, solo existen datos limitados sobre la seguridad de la administración concomitante de Perjeta® y antraciclinas. En el estudio TRYPHAENA, Perjeta® se administró simultáneamente con epirrubicina como parte del régimen FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida) (ver sección «Reacciones adversas»). Solo se incluyeron pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia y que recibieron una dosis acumulada baja de epirrubicina (hasta 300 mg/m²). En este estudio, la seguridad cardiológica fue similar a la observada en pacientes que recibieron un régimen similar, pero con Perjeta® administrado secuencialmente (después de la quimioterapia con FEC).

Reacciones de infusión

La administración del medicamento Perjeta**®** se ha asociado con reacciones de infusión, incluidos casos con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda una observación cuidadosa del paciente durante y durante 60 minutos después de la primera infusión, así como durante y durante 30-60 minutos después de las siguientes infusiones de Perjeta®. Si ocurre una reacción de infusión grave, se debe reducir la velocidad de infusión o suspender la infusión y administrar tratamiento farmacológico adecuado. El estado del paciente debe evaluarse y controlarse cuidadosamente hasta la desaparición completa de los síntomas. En pacientes con reacciones graves de infusión, se debe considerar la suspensión definitiva del fármaco. El examen clínico debe realizarse considerando la gravedad de la reacción previa y la respuesta al tratamiento de esta reacción adversa (ver sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia

El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente en busca de reacciones de hipersensibilidad. Durante la administración de Perjeta**®, se han observado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y casos con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, deben estar disponibles medicamentos para el tratamiento inmediato de tales reacciones, así como equipos para reanimación y terapia intensiva. Se debe suspender completamente el medicamento Perjeta®** si se desarrollan reacciones de hipersensibilidad de grado 4 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.), (anafilaxia), broncoespasmo o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ver sección «Posología y forma de administración»).

Neutropenia febril

En pacientes que reciben tratamiento con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel, el riesgo de neutropenia febril es mayor en comparación con pacientes que reciben placebo, trastuzumab y docetaxel, especialmente durante los primeros tres ciclos de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). En el estudio CLEOPATRA, el nivel mínimo de neutrófilos fue similar entre pacientes que recibieron tratamiento con Perjeta®** y aquellos que recibieron placebo. La mayor frecuencia de neutropenia febril en pacientes que recibieron Perjeta**®** se asoció con una mayor frecuencia de mucositis y diarrea en estos pacientes. Se debe considerar el tratamiento sintomático de la mucositis y la diarrea. No se han notificado casos de neutropenia febril tras la suspensión de docetaxel.

Diarréa

Perjeta**®** puede causar diarrea grave. La diarrea ocurre con mayor frecuencia durante la administración concomitante con terapia basada en taxanos. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), el riesgo de diarrea es mayor en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años). El tratamiento de la diarrea debe realizarse de acuerdo con las prácticas y guías estándar. Se debe considerar la administración temprana de loperamida, reemplazo de líquidos y electrolitos, especialmente en pacientes de edad avanzada y en casos de diarrea grave o prolongada. Si no hay mejoría, se debe considerar la interrupción del tratamiento con pertuzumab. Una vez controlada la diarrea, el tratamiento con pertuzumab puede reiniciarse.

Inmunogenicidad

En el estudio base CLEOPATRA, los pacientes fueron evaluados múltiples veces en diferentes momentos para detectar anticuerpos contra Perjeta**®. Se detectaron anticuerpos contra Perjeta®** en el 3,3 % (13/389 pacientes) que recibieron Perjeta**®** y en el 6,7 % (25/372 pacientes) que recibieron placebo. En el estudio BERENICE, se detectaron anticuerpos contra Perjeta® en el 4,1 % (16/392) de los pacientes que recibieron Perjeta**®**. Ninguno de estos pacientes presentó reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad claramente relacionadas con los anticuerpos contra el fármaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Perjeta® y durante 6 meses después de la última dosis de este medicamento.

Embarazo

Actualmente existen datos limitados sobre el uso de Perjeta**®** en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de Perjeta**®** durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.

Lactancia

Dado que las IgG humanas se secretan en la leche materna y la probabilidad de absorción y el daño para el niño son desconocidos, se debe tomar una decisión sobre suspender la lactancia o suspender el tratamiento, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Perjeta**®** para la mujer (ver sección «Farmacocinética»).

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos sobre fertilidad para evaluar el efecto de pertuzumab en animales. Los datos obtenidos de estudios de toxicidad de dosis múltiples en macacos de Java no permiten conclusiones definitivas sobre efectos adversos sobre el sistema reproductivo masculino. No se observaron reacciones adversas en hembras sexualmente maduras que recibieron pertuzumab.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Debido a las reacciones adversas notificadas, Perjeta® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con Perjeta® puede ocurrir mareo (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes que experimenten reacciones de infusión no se les debe permitir conducir ni operar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Perjeta**®** debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos. Solo debe administrar Perjeta**®** un médico preparado para tratar reacciones anafilácticas y en unidades que dispongan de equipamiento completo de reanimación.

Antes de iniciar el tratamiento con Perjeta**®**, debe realizarse una prueba para determinar la expresión tumoral de HER2. El criterio de inclusión es una puntuación de 3+ en el análisis inmunohistoquímico (IHC) y/o una relación de amplificación ≥ 2,0 mediante hibridación in situ (ISH). Deben utilizarse métodos de prueba validados.

Para garantizar la precisión y reproducibilidad de los resultados, las pruebas deben realizarse en un laboratorio especializado que disponga de métodos validados. Para obtener instrucciones detalladas sobre la realización y la interpretación de los resultados de las pruebas, véase la información relativa a los métodos validados para la determinación de HER2.

Dosificación

La dosis inicial recomendada del medicamento Perjeta**®** es de 840 mg en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos. Posteriormente, cada 3 semanas se administrará una dosis de mantenimiento de 420 mg mediante infusión de 30 a 60 minutos. Tras la finalización de cada infusión, se recomienda un período de observación de 30 a 60 minutos. La siguiente infusión de trastuzumab o de quimioterapia solo debe administrarse tras finalizar este período de observación (véase la sección «Instrucciones de uso especiales»).

El medicamento Perjeta**®** y el trastuzumab deben administrarse secuencialmente y no deben mezclarse en el mismo bolsa de infusión. Perjeta**®** y trastuzumab pueden administrarse en cualquier orden. Cuando se utilice junto con Perjeta**®**, se recomienda seguir el esquema de administración de trastuzumab cada 3 semanas, como se indica a continuación:

• dosis inicial de carga de trastuzumab de 8 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de dosis de mantenimiento de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas;
• o dosis fija de trastuzumab (600 mg), independientemente del peso corporal, mediante inyección subcutánea cada 3 semanas.

En los pacientes que reciben un taxano, Perjeta**®** y trastuzumab deben administrarse antes del taxano.

Cuando se utilice docetaxel en combinación con Perjeta**®, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², seguida de un aumento de la dosis de docetaxel hasta 100 mg/m², según el régimen elegido y la tolerancia a la dosis inicial. Alternativamente, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 100 mg/m² cada 3 semanas, dependiendo también del régimen seleccionado. Si se utiliza un régimen basado en carboplatino, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² de forma continua (sin aumento de dosis). Cuando Perjeta®** se utiliza en régimen adyuvante, la dosis recomendada de paclitaxel es de 80 mg/m² una vez por semana durante ciclos de 12 semanas.

En los pacientes que reciben tratamiento basado en antraciclinas, Perjeta**®** y trastuzumab deben administrarse tras completar el curso completo de tratamiento con antraciclinas (véase la sección «Instrucciones de uso especiales»).

Cáncer de mama metastásico

Perjeta**®** debe administrarse en combinación con trastuzumab y docetaxel. El tratamiento con Perjeta**®** y trastuzumab puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad no controlable, incluso si se ha suspendido el tratamiento con docetaxel.

Cáncer de mama temprano

En régimen de terapia neoadyuvante, Perjeta**®** debe administrarse durante 3 a 6 ciclos en combinación con trastuzumab y quimioterapia, como parte de un esquema completo de tratamiento del cáncer de mama temprano.

En régimen de terapia adyuvante, Perjeta**®** debe administrarse en combinación con trastuzumab durante un año en total (hasta 18 ciclos o hasta la reaparición de la enfermedad, o hasta la aparición de toxicidad no controlable, lo que ocurra primero), como parte de un esquema completo de tratamiento del cáncer de mama temprano e independientemente del momento de la cirugía. El tratamiento debe incluir quimioterapia estándar basada en antraciclinas y/o taxanos. El tratamiento con Perjeta**®** y trastuzumab debe iniciarse el día 1 del primer ciclo basado en taxanos y debe continuar incluso tras la interrupción de la quimioterapia.

Dosis retrasadas o omitidas

Las recomendaciones sobre dosis retrasadas u omitidas se indican en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1 Recomendaciones sobre dosis retrasadas u omitidas

Corrección de la dosis

No se recomienda reducir la dosis del medicamento Perjeta**®** ni la del trastuzumab. Para obtener información detallada sobre el trastuzumab, consulte el prospecto del medicamento trastuzumab.

Se puede continuar la terapia durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero en tales casos debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar complicaciones como neutropenia. Para la corrección de la dosis de docetaxel y otros fármacos de quimioterapia, consulte el prospecto del medicamento correspondiente.

El medicamento Perjeta**®** debe suspenderse si se interrumpe el tratamiento con trastuzumab.

Alteraciones de la función del ventrículo izquierdo

La administración de Perjeta**®** y trastuzumab debe interrumpirse al menos durante 3 semanas ante la aparición de cualquier síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca congestiva. El uso de Perjeta**®** debe suspenderse si se confirma insuficiencia cardíaca sintomática (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Pacientes con cáncer de mama metastásico

El valor basal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes del tratamiento debe ser ≥ 50 %. La administración de Perjeta**®** y trastuzumab debe interrumpirse al menos durante 3 semanas en los siguientes casos:

• disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del 40 %;
• valores de fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre 40 % y 45 % con una disminución de > 10 % respecto a los valores basales.

Se puede reanudar el tratamiento con Perjeta**®** y trastuzumab cuando el valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se recupere a > 45 %, o a valores entre 40 % y 45 % con una disminución de < 10 % respecto a los valores basales.

Pacientes con cáncer de mama en estadio temprano

El valor basal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes del tratamiento debe ser ≥ 55 % (≥ 50 % tras finalizar la administración del componente antraciclina de la quimioterapia, si procede).

La administración de Perjeta**®** y trastuzumab debe interrumpirse al menos durante 3 semanas en los siguientes casos:

• disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del 50 % con una disminución de ≥ 10 % respecto a los valores basales.

Se puede reanudar el tratamiento con Perjeta**®** y trastuzumab cuando el valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se recupere a ≥ 50 % o cuando la disminución sea < 10 % respecto a los valores basales.

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias generales en la eficacia del medicamento Perjeta**®** entre pacientes de ≥ 65 años y menores de 65 años. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Existen datos limitados en pacientes mayores de 75 años. Véase la sección «Reacciones adversas» para la evaluación de la seguridad del uso de Perjeta**®** en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis de Perjeta**®** en pacientes con alteración renal leve o moderada. No existen recomendaciones para pacientes con alteración renal grave debido a datos farmacocinéticos limitados (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Perjeta**®** en pacientes con alteración de la función hepática. Por tanto, no existen recomendaciones específicas sobre la dosificación.

Reacciones de infusión

Se debe reducir la velocidad de infusión o suspender temporalmente la administración del fármaco ante la aparición de una reacción de infusión (véase la sección «Reacciones adversas»). La infusión puede reanudarse cuando los síntomas disminuyan. Para aliviar los síntomas, también se pueden administrar oxígeno, agonistas beta, antihistamínicos, infusiones intravenosas rápidas de líquidos y antipiréticos.

Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia

La infusión debe interrumpirse inmediatamente ante la aparición de una reacción de grado 4 según la NCI-CTCAE (anafilaxia), broncoespasmo o síndrome de dificultad respiratoria aguda (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Vía de administración

El medicamento Perjeta**®** debe administrarse mediante perfusión intravenosa. No debe administrarse por vía intravenosa en bolo ni por inyección intravenosa rápida.

La duración recomendada de la perfusión para la dosis inicial es de 60 minutos. Si la primera perfusión es bien tolerada, las siguientes pueden administrarse en un periodo de 30 a 60 minutos (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Instrucciones para la preparación y conservación de la solución

El medicamento no contiene conservantes antimicrobianos. Por tanto, deben tomarse precauciones para mantener la esterilidad de la solución perfundible preparada. La solución debe prepararse por personal médico cualificado.

El frasco de Perjeta**®** está destinado únicamente para uso individual.

No se debe agitar el frasco. Se deben extraer 14 ml del concentrado para solución perfundible del frasco mediante una aguja y una jeringa estériles, y se deben inyectar en una bolsa de perfusión (de cloruro de polivinilo o no de cloruro de polivinilo) que contenga 250 ml de solución de cloruro de sodio 0,9 % (9 mg/ml) para perfusión. Tras la dilución, la concentración de pertuzumab en 1 ml de la solución preparada es aproximadamente de 3,02 mg (840 mg/278 ml) de pertuzumab para la dosis inicial con dos frascos del medicamento, y aproximadamente de 1,59 mg (420 mg/264 ml) para la dosis de mantenimiento con un solo frasco. A continuación, la bolsa de perfusión debe agitarse suavemente para mezclar la solución, evitando la formación de espuma.

Antes de la administración, el medicamento debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas mecánicas o cambios de color. No debe utilizarse si se observa cambio de color o presencia de partículas mecánicas. La solución para perfusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación.

Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El medicamento Perjeta**®** es compatible con bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) y bolsas de poliolefinas no de cloruro de polivinilo (incluyendo polietileno).

La solución diluida de Perjeta**®** es físicamente y químicamente estable durante 24 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento de la solución preparada son responsabilidad del usuario; la solución preparada puede almacenarse durante no más de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Perjeta**®** en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de Perjeta**®**. En estudios clínicos no se han evaluado dosis únicas superiores a 25 mg/kg (1727 mg).

En caso de sobredosis, debe vigilarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de reacciones adversas y proporcionar el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas.

La seguridad del medicamento Perjeta**®** se estudió en más de 6000 pacientes con diversas neoplasias malignas en ensayos clínicos de Fase I, II y III, que recibieron principalmente tratamiento con Perjeta**®** en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, incluidos los estudios fundamentales CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) y TRYPHAENA (n = 225), así como APHINITY (n = 4804) (se presentan datos agregados a continuación). La seguridad de Perjeta**®** fue generalmente similar en todos los estudios, aunque la frecuencia y las reacciones adversas más comunes variaron según si Perjeta**®** se administraba en monoterapia o simultáneamente con medicamentos antineoplásicos.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en los grupos tratados con Perjeta**®** en estos estudios clínicos fundamentales, así como durante el período poscomercialización:

• CLEOPATRA, en el que Perjeta**®** se administró en combinación con docetaxel y trastuzumab a pacientes con cáncer de mama metastásico (n = 453);
• NEOSPHERE (n = 309) y TRYPHAENA (n = 218), en los que Perjeta**®** se administró en régimen neoadyuvante en combinación con trastuzumab y quimioterapia a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano;
• APHINITY, en el que Perjeta**®** se administró en régimen adyuvante en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en antraciclinas o esquemas sin antraciclinas que incluían taxanos, a pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (n = 2364).

Debido a que en estos estudios Perjeta**®** se administró junto con trastuzumab y quimioterapia, es difícil establecer una relación causal entre una reacción adversa específica y un medicamento concreto.

Para describir las reacciones adversas según frecuencia, se utilizaron las clasificaciones de sistemas orgánicos según MedDRA y las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raros (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30 %) según el análisis agregado de datos fueron diarrea, alopecia, náuseas, debilidad, neutropenia y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de grado NCI-CTCAE 3-4 (≥ 10 %) fueron neutropenia y neutropenia febril.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: faringitis nasofaríngea; frecuentes: paroniquia, infección de las vías respiratorias superiores.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia febril*, neutropenia, leucopenia, anemia.

Alteraciones del sistema inmunitario: muy frecuentes: reacción por infusión°°; frecuentes: hipersensibilidad°, sensibilidad aumentada a medicamentos°; poco frecuentes: reacción anafiláctica°; raros: síndrome de liberación de citoquinas°°.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito; raros: síndrome de lisis tumoral††.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica, cefalea, alteración del gusto, neuropatía sensorial periférica, mareo, parestesia.

Alteraciones del ojo: frecuentes: lagrimeo excesivo.

Alteraciones cardíacas: frecuentes: disfunción del ventrículo izquierdo**, insuficiencia cardíaca congestiva**.

Alteraciones vasculares: muy frecuentes: sofocos.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes: tos, hemoptisis, disnea; poco frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, vómitos, estomatitis, náuseas, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea, alteraciones ungueales, prurito, sequedad de la piel.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes: mucositis, edema periférico, fiebre, debilidad, astenia; frecuentes: escalofríos, dolor, edema.

Se presentan datos agregados del período total de tratamiento en el estudio CLEOPATRA (fecha de cierre de recopilación de datos: 11 de febrero de 2014; el número medio de ciclos de Perjeta**®** fue de 24), del período de tratamiento neoadyuvante en el estudio NEOSPHERE (el número medio de ciclos de Perjeta**®** fue de 4 en todos los grupos de tratamiento) y en el estudio TRYPHAENA (el número medio de ciclos de Perjeta**®** fue de 3-6 en los grupos de tratamiento), así como del período de tratamiento en el estudio APHINITY (el número medio de ciclos de Perjeta**®** fue de 18).

* Se notificaron reacciones adversas con resultado fatal.

** Datos del período total de tratamiento en 4 estudios. La frecuencia de disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca congestiva notificada en estudios individuales refleja el término preferente MedDRA.

° La hipersensibilidad/reacción anafiláctica refleja en este caso un grupo de términos.

°° Las reacciones por infusión incluyen un rango de diferentes términos durante el intervalo de tiempo, véase «Información sobre reacciones adversas específicas».

†† Observado durante el período poscomercialización.

Información sobre reacciones adversas específicas

Disfunción del ventrículo izquierdo

En el estudio fundamental CLEOPATRA en pacientes con cáncer de mama metastásico, la frecuencia de disfunción del ventrículo izquierdo fue mayor en el grupo de placebo que en el grupo tratado con Perjeta**®** (8,6 % frente a 6,6 %, respectivamente). La frecuencia de disfunción sintomática del ventrículo izquierdo también fue menor en el grupo tratado con Perjeta**®** (1,8 % en el grupo placebo frente a 1,5 % en el grupo tratado con Perjeta**®**) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En el estudio neoadyuvante NEOSPHERE, en el que los pacientes recibieron 4 ciclos de Perjeta**®, la frecuencia de disfunción del ventrículo izquierdo (durante el período total de tratamiento) fue mayor en el grupo tratado con Perjeta®, trastuzumab y docetaxel (7,5 %) en comparación con el grupo tratado con trastuzumab y docetaxel (1,9 %). En el grupo tratado con Perjeta®** y trastuzumab se registró un caso de disfunción sintomática del ventrículo izquierdo.

En el estudio neoadyuvante TRYPHAENA, la frecuencia de disfunción del ventrículo izquierdo (durante el período total de tratamiento) fue del 8,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®** más trastuzumab y FEC (seguido de Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel); del 9,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel tras FEC, y del 6,6 % en el grupo tratado con Perjeta**®** en combinación con TCH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). La frecuencia de disfunción sintomática del ventrículo izquierdo (insuficiencia cardíaca congestiva) fue del 1,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel tras FEC (excluyendo un paciente con disfunción sintomática del ventrículo izquierdo durante el tratamiento con FEC antes de recibir Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel) y también del 1,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®** y TCH. No se observó disfunción sintomática del ventrículo izquierdo en pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** más trastuzumab y FEC seguido de Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel.

En el estudio neoadyuvante BERENICE, la frecuencia de disfunción del ventrículo izquierdo de clase III/IV según la NYHA (insuficiencia cardíaca según NCI-CTCAE, versión 4) fue del 1,5 % en el grupo que recibió altas dosis de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) seguido de Perjeta**®** más trastuzumab y paclitaxel, y del 0 % en el grupo tratado con FEC seguido de Perjeta**®** en combinación con trastuzumab y docetaxel. La frecuencia de disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (disminución de la fracción de eyección según NCI-CTCAE, versión 4) fue del 7 % en el grupo que recibió altas dosis de AC seguido de Perjeta**®** más trastuzumab y paclitaxel, y del 3,5 % en el grupo que recibió FEC seguido de Perjeta**®** más trastuzumab y docetaxel.

En el estudio APHINITY, la frecuencia de insuficiencia cardíaca sintomática (clase III o IV según NYHA) con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos un 10 % respecto al valor basal y hasta < 50 % fue < 1 % (0,8 % en pacientes que recibieron Perjeta**®** frente a 0,4 % en pacientes que recibieron placebo). Entre los pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca sintomática, el estado se recuperó en el 62,5 % de los pacientes tratados con Perjeta**®** y en el 66,7 % de los pacientes tratados con placebo (definido como fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 % en dos mediciones consecutivas) al final del período de recopilación de datos. La mayoría de los eventos se notificaron en pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas. La disminución asintomática o con síntomas leves (clase II según NYHA) de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos un 10 % respecto al valor basal y hasta < 50 % se notificó en el 2,7 % de los pacientes que recibieron Perjeta**®** y en el 2,9 % de los pacientes que recibieron placebo, con recuperación del nivel de fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el 84,4 % de los pacientes que recibieron Perjeta**®** y en el 87 % de los pacientes que recibieron placebo al final del período de recopilación de datos.

Reacciones por infusión

Se consideró reacción por infusión en los estudios fundamentales cualquier evento descrito como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda por infusión o síndrome de liberación de citoquinas que ocurrió durante o el día de la infusión. En el estudio fundamental CLEOPATRA, la dosis inicial de Perjeta**®** se administró un día antes de trastuzumab y docetaxel para identificar reacciones asociadas con Perjeta**®. El primer día, con solo Perjeta®, la frecuencia total de reacciones por infusión fue del 9,8 % en el grupo placebo y del 13,2 % en el grupo tratado con Perjeta®, siendo la mayoría de las reacciones leves o moderadas. Las reacciones por infusión más frecuentes (notificadas con frecuencia ≥ 1 %) en el grupo tratado con Perjeta®** fueron fiebre, escalofríos, debilidad, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos.

Durante el segundo ciclo (cuando todos los medicamentos se administraron el mismo día), las reacciones por infusión más frecuentes (notificadas con frecuencia ≥ 1 %) en el grupo tratado con Perjeta**®** fueron debilidad, alteración del gusto, hipersensibilidad, mialgia y vómitos (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En los estudios con régimen neoadyuvante y adyuvante, Perjeta**®** se administró el mismo día que los demás medicamentos en todos los ciclos. Se observaron reacciones por infusión en el 18,6-25 % de los pacientes el primer día de administración de Perjeta**®** (en combinación con trastuzumab y quimioterapia). El tipo y la gravedad de las reacciones fueron comparables a los del estudio CLEOPATRA en ciclos en los que Perjeta**®** se administró el mismo día que trastuzumab y docetaxel, siendo la mayoría de las reacciones leves o moderadas.

Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia

En el estudio fundamental CLEOPATRA en pacientes con cáncer de mama metastásico, la frecuencia total de eventos de hipersensibilidad/anafilaxia notificados por los investigadores durante todo el período de tratamiento fue del 9,3 % en el grupo placebo y del 11,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®, de los cuales el 2,5 % y el 2 % fueron de grado 3-4 según NCI-CTCAE, respectivamente. En total, 2 pacientes en el grupo placebo y 4 pacientes en el grupo tratado con Perjeta®** desarrollaron reacciones descritas por los investigadores como anafilaxia (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron leves o moderadas y desaparecieron tras el tratamiento. Según las modificaciones realizadas al tratamiento en estudio, la mayoría de las reacciones se consideraron secundarias a las infusiones de docetaxel.

En los estudios con régimen neoadyuvante y adyuvante, la hipersensibilidad/anafilaxia fue comparable a la del estudio CLEOPATRA. En el estudio NEOSPHERE, 2 pacientes en el grupo tratado con Perjeta**®** y docetaxel presentaron anafilaxia. En los estudios TRYPHAENA y APHINITY, la frecuencia total de hipersensibilidad/anafilaxia fue mayor en el grupo tratado con Perjeta**®** y TCH (13,2 % y 7,6 %, respectivamente), de los cuales el 2,6 % y el 1,3 % de los eventos fueron de grado 3-4 según NCI-CTCAE.

Neutropenia febril

En el estudio fundamental CLEOPATRA, la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron al menos un episodio de leucopenia (63 % en el grupo tratado con Perjeta**®** y 58,3 % en el grupo placebo), siendo la mayoría neutropenia (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). La neutropenia febril ocurrió en el 13,7 % de los pacientes en el grupo tratado con Perjeta**®** y en el 7,6 % en el grupo placebo. En ambos grupos de tratamiento, el número de pacientes con neutropenia febril fue mayor durante el primer ciclo de tratamiento y disminuyó progresivamente después. Se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril en pacientes de países asiáticos en ambos grupos de tratamiento en comparación con pacientes de otras razas y regiones geográficas. Entre los pacientes de países asiáticos, la frecuencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con Perjeta**®** (25,8 %) que en el grupo placebo (11,3 %).

En el estudio NEOSPHERE, la neutropenia febril se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 7,5 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el estudio TRYPHAENA, la neutropenia febril se desarrolló en el 17,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta®** + TCH, y en el 9,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel tras FEC. En el estudio TRYPHAENA, la frecuencia de neutropenia febril fue mayor en pacientes que recibieron seis ciclos de Perjeta®** en comparación con pacientes que recibieron tres ciclos de Perjeta**®, independientemente de la quimioterapia administrada. Como en el estudio CLEOPATRA, se observó una mayor frecuencia de neutropenia y neutropenia febril en pacientes de países asiáticos que en otros pacientes en ambos estudios neoadyuvantes. En el estudio NEOSPHERE, la neutropenia febril se desarrolló en el 8,3 % de los pacientes asiáticos que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta®**, trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 4 % de estos pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y docetaxel.

En el estudio APHINITY, la neutropenia febril se observó en el 12,1 % de los pacientes que recibieron Perjeta**®** y en el 11,1 % de los pacientes que recibieron placebo. Como en los estudios CLEOPATRA, TRYPHAENA y NEOSPHERE, se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril en pacientes asiáticos tratados con Perjeta**®** en comparación con pacientes de otras razas en el estudio APHINITY (15,9 % en pacientes que recibieron Perjeta**®** y 9,9 % en pacientes que recibieron placebo).

Diarrea

En el estudio clínico fundamental CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la diarrea ocurrió en el 68,4 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** y en el 48,7 % del grupo placebo (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). La mayoría de los casos fueron leves o moderados y ocurrieron durante los primeros ciclos de tratamiento. La frecuencia de diarrea de grado 3-4 según NCI-CTCAE fue del 9,3 % en pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** y del 5,1 % en el grupo placebo. La duración media del episodio más prolongado fue de 18 días en el grupo tratado con Perjeta**®** y de 8 días en el grupo placebo. La diarrea respondió bien a la corrección mediante el uso proactivo de medicamentos antidiarreicos.

En el estudio NEOSPHERE, la diarrea ocurrió en el 45,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 33,6 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el estudio TRYPHAENA, la diarrea ocurrió en el 72,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta®** + TCH, y en el 61,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®**, trastuzumab y docetaxel tras FEC. En ambos estudios, la mayoría de los casos fueron leves o moderados.

En el estudio APHINITY, se notificó una mayor frecuencia de diarrea en el grupo tratado con Perjeta**®** (71,2 %) en comparación con el grupo placebo (45,2 %). Se notificó diarrea de grado ≥ 3 en el 9,8 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** en comparación con el 3,7 % del grupo placebo. La mayoría de las reacciones notificadas fueron de grado 1 o 2. La frecuencia más alta de diarrea (todos los grados) se notificó durante el período de terapia dirigida + quimioterapia con taxanos (61,4 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** en comparación con el 33,8 % del grupo placebo). La frecuencia de diarrea fue mucho menor tras la suspensión de la quimioterapia: 18,1 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** en comparación con el 9,2 % del grupo placebo durante el período posterior a la terapia dirigida y tras la quimioterapia.

Erupción cutánea

En el estudio fundamental CLEOPATRA en pacientes con cáncer de mama metastásico, la erupción cutánea ocurrió en el 51,7 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** en comparación con el 38,9 % del grupo placebo. La mayoría de los casos fueron de grado 1 o 2 y ocurrieron durante los primeros dos ciclos de tratamiento, respondiendo bien al tratamiento estándar, incluido el tratamiento tópico o oral del acné.

En el estudio NEOSPHERE, la erupción cutánea se observó en el 40,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 29 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el estudio TRYPHAENA, la erupción cutánea se observó en el 36,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta®** + TCH, y en el 20 % de los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel tras FEC. La frecuencia de erupción cutánea fue mayor en pacientes que recibieron seis ciclos de Perjeta®** en comparación con pacientes que recibieron tres ciclos de Perjeta**®**, independientemente de la quimioterapia recibida.

En el estudio APHINITY, la erupción cutánea se observó en el 25,8 % de los pacientes del grupo tratado con Perjeta**®** en comparación con el 20,3 % del grupo placebo. En la mayoría de los casos, las erupciones fueron de grado 1 o 2.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

En el estudio fundamental CLEOPATRA en pacientes con cáncer de mama metastásico, la frecuencia de casos de disminución del recuento de neutrófilos de grado 3-4 según la clasificación NCI-CTCAE (versión 3) fue aproximadamente similar en ambos grupos de tratamiento (86,3 % en el grupo tratado con Perjeta**®** y 86,6 % en el grupo placebo, incluyendo 60,7 % y 64,8 % de pacientes con neutropenia de grado 4, respectivamente).

En el estudio NEOSPHERE, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según NCI-CTCAE (versión 3) fue del 74,5 % en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®, trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 84,5 % de pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel, incluyendo 50,9 % y 60,2 % de pacientes con neutropenia de grado 4, respectivamente. En el estudio TRYPHAENA, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según NCI-CTCAE (versión 3) fue del 85,3 % en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta®** + TCH, y del 77 % en pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con Perjeta**®**, trastuzumab y docetaxel tras FEC, incluyendo 66,7 % y 59,5 % de pacientes con neutropenia de grado 4, respectivamente.

En el estudio APHINITY, la frecuencia de neutropenia de grado 3-4 según NCI-CTCAE (versión 4) fue del 40,6 % en pacientes que recibieron Perjeta**®**, trastuzumab y quimioterapia, en comparación con el 39,1 % de pacientes que recibieron placebo, trastuzumab y quimioterapia, incluyendo 28,3 % y 26,5 % de pacientes con neutropenia de grado 4, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada

Los efectos adversos de todos los grados de gravedad cuya frecuencia fue al menos un 5 % mayor en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes de < 65 años fueron: disminución del apetito, anemia, pérdida de peso, astenia, disgeusia, neuropatía periférica, hipomagnesemia y diarrea. Los datos disponibles sobre pacientes > 75 años son limitados.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Vigilancia Farmacológica en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar entre 2 y 8 ºC en el embalaje original para protegerlo de la luz. Conservar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

No debe utilizarse solución glucosada al 5 % para la dilución de Perjeta**®**, ya que la dilución en esta solución provoca inestabilidad química y física del medicamento.

Perjeta**®** no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

14 ml de concentrado para solución para infusión en un frasco (30 mg/ml). 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza