Per'eta®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PERJETA®

Skład:

substancja czynna: pertuzumab;

1 fiolka (14 ml roztworu koncentratu do wlewu dożylnej) zawiera 420 mg (30 mg/ml) pertuzumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyna, kwas octowy lodowaty, sacharoza, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań sterylna.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do wlewu dożylnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek jest przezroczystą lub lekko opalescencyjną, bezbarwną lub jasnożółtą cieczą.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory HER2 (czynnika wzrostu ludzkiego receptora 2 epidermy).

Kod ATC L01F D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perzutumab to rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, wytwarzane metodą rekombinowanego DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Lek Per’eta**®** selektywnie wiąże się z egzodomeną białka (poddomeną II), odpowiedzialną za dimerację HER2 (ludzkiego receptora czynnika wzrostu epidermy typu 2). Wiązanie perzutumabu z poddomeną II blokuje proces zależnej od ligandu heterodimeracji HER2 z innymi białkami rodziny HER, w tym EGFR (receptorem czynnika wzrostu epidermy człowieka), HER3 (receptorem czynnika wzrostu epidermy człowieka typu 3) i HER4 (receptorem czynnika wzrostu epidermy człowieka typu 4). W efekcie Per’eta**®** hamuje inicjowaną przez ligand transmisję sygnałów wewnątrzkomórkowych dwoma głównymi szlakami: aktywowanej przez mitogeny kinazy białkowej (MAP) oraz fosfoinozytyd-3-kinazy (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może prowadzić odpowiednio do zahamowania wzrostu komórek i apoptozy. Ponadto Per’eta**®** sprzyja aktywacji zależnej od przeciwciał cytotoksyczności pośredniczonej przez komórki.

Lek Per’eta**®** jako środek monoterapii hamuje proliferację komórek guza ludzkiego. Wykazano istotne wzmocnienie działania przeciwnowotworowego perzutumabu w modelach ksenotransplantatów z nadmierną ekspresją HER2 przy jego stosowaniu w połączeniu z traszuzumabem.

Farmakokinetyka.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną na podstawie wyników różnych badań klinicznych (fazy I, II i III) z udziałem 481 pacjentów z różnymi typami zaawansowanych nowotworów złośliwych, którzy otrzymywali lek Per’eta**®** w trybie monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej w dawkach od 2 do 25 mg/kg co 3 tygodnie, w formie 30–60-minutowej infuzji dożylnej.

Wchłanianie

Lek Per’eta**®** podaje się w formie infuzji dożylnej.

Rozkład

We wszystkich badaniach klinicznych objętość rozkładu w komorze centralnej (Vc) i objętość rozkładu w komorze obwodowej (Vp) u typowego pacjenta wynosiła odpowiednio 3,11 l i 2,46 l.

Biotransformacja

Metabolizmu perzutumabu nie badano bezpośrednio. Podobnie jak innych przeciwciał, perzutumab ulega głównie katabolizmowi.

Wydalanie

Średni klirens perzutumabu wynosił 0,235 l/dobę, średni okres półtrwania – 18 dni.

Linowość/nielinowość

Perzutumab wykazuje liniową farmakokinetykę w zalecanym zakresie dawek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych leku Per’eta**®** u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 306) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 175).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki leku Per’eta**®** u pacjentów z niewydolnością nerek. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej ekspozycja na perzutumab u pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego stopnia (klirens kreatyniny od 60 do 90 ml/min, n = 200) i z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min, n = 71) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny powyżej 90 ml/min, n = 200). Nie zaobserwowano związku między kliremsem kreatyniny a ekspozycją na perzutumab przy klirensie kreatyniny w zakresie od 27 do 244 ml/min.

Inne podgrupy pacjentów

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazują na brak różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku, płci i przynależności etnicznej (Japończycy w porównaniu z niemieszkańcami Japonii). Początkowe stężenie albuminy i beztłuszczowa masa ciała są najważniejszymi kowariantami wpływającymi na klirens. Klirens zmniejsza się u pacjentów z wyższym początkowym stężeniem albuminy i zwiększa u pacjentów z wyższą beztłuszczową masą ciała. Jednak wyniki analizy wrażliwości przy stosowaniu leku Per’eta**®** w zalecanej dawce i trybie wskazują, że przy wartościach granicznych tych dwóch kowariantów nie zaobserwowano istotnego wpływu na osiągnięcie docelowej stężenia równowagowego, wykrytego w modelach ksenotransplantatów guza w badaniach przedklinicznych. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Per’eta**®** w zależności od tych kowariantów.

Wyniki farmakokinetyczne perzutumabu w badaniach NEOSPHERE i APHINITY były porównywalne z danymi obliczonymi na podstawie wcześniejszego modelu populacyjnej farmakokinetyki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce perzutumabu u pacjentów z rakiem piersi w stadium wczesnym w porównaniu z pacjentami z rakiem piersi uogólnionym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi wczesny

Lek Per'eta® wskazany jest do stosowania w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w celu:

• leczenia neoadiuwantowego dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim nowotworem lokalnie zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu;
• leczenia adiuwantowego dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu.

Rak piersi uogólniony

Lek Per'eta® wskazany jest do stosowania w połączeniu z trastuzumabem i doksytakselem u dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym lub lokalnie nawracającym nieroztężalnym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia anty-HER2 ani chemioterapii z powodu choroby uogólnionej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na pertuzumab lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a trastuzumabem ani między pertuzumabem a doksytakselem u 37 uczestników badania pobocznego przeprowadzonego w ramach randomizowanego badania podstawowego CLEOPATRA z udziałem pacjentów z rakiem piersi uogólnionym. Ponadto, wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały oznak interakcji między pertuzumabem a trastuzumabem ani między pertuzumabem a doksytakselem. Brak takiej interakcji został potwierdzony danymi farmakokinetycznymi z badań NEOSPHERE oraz APHINITY.

W pięciu badaniach oceniano wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę leków cytotoksycznych przy współstosowaniu doksytakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapacytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Nie ma danych na temat interakcji farmakokinetycznej między lekiem Per'eta® a żadnym z tych leków. Farmakokinetyka leku Per'eta® w tych badaniach była porównywalna z obserwowaną w badaniach monoterapii.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia stosowania leku biologicznego nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Dysfunkcja lewej komory (w tym niewydolność serca)

W trakcie stosowania leków blokujących aktywność HER2, w tym leku Per'eta® , obserwowano obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Częstość występowania objawowej dysfunkcji systolicznej lewej komory (niewydolności serca) była wyższa u pacjentów otrzymujących lek Per'eta® w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi trastuzumab i chemioterapię. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię antracyklinami lub radioterapię w obszarze klatki piersiowej, ryzyko obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory może być wyższe. Większość przypadków objawowej niewydolności serca obserwowano w trybie adjuwantowym u pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Lek Per'eta® nie był badany u pacjentów z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory przed leczeniem < 50%; z niewydolnością serca w wywiadzie; z obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory do < 50% podczas poprzedniego leczenia adjuwantowego trastuzumabem; w stanach, w których może być zaburzona funkcja lewej komory (niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub poprzednie leczenie antracyklinami z dawką kumulatywną doksorubicyny lub leku równoważnego > 360 mg/m²).

Frakcję wyrzutową lewej komory należy ocenić przed włączeniem leku Per'eta® oraz w regularnych odstępach czasu podczas leczenia lekiem Per'eta® (czyli jednokrotnie w trakcie leczenia neoadjuwantowego i co 12 tygodni w trybie adjuwantowym lub metaplastycznym), aby upewnić się, że wartość frakcji wyrzutowej lewej komory mieści się w granicach normy. Jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory zmniejszy się, jak wskazano w sekcji „Sposób podania i dawki”, i nie poprawi się lub dalej zmniejszy przy kolejnej ocenie, należy rozważyć zaprzestanie stosowania leku Per'eta® i trastuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla danego pacjenta przewyższa ryzyko.

Ryzyko powikłań sercowych należy dokładnie przeanalizować i zważyć z uwzględnieniem potrzeby medycznej dla każdego pacjenta przed zastosowaniem leku Per'eta® z lekami z grupy antracyklin. Ze względu na działanie farmakologiczne leków skierowanych przeciwko HER2 oraz leków z grupy antracyklin można oczekiwać, że ryzyko toksyczności kardiologicznej może być wyższe przy jednoczesnym stosowaniu leku Per'eta® i antracyklin w porównaniu z ich stosowaniem sekwencyjnym.

Sekwencyjne stosowanie leku Per'eta® (w połączeniu z trastuzumabem i taksanem) badano w odniesieniu do składników schematów opartych na antracyklinach, takich jak epirubicyna lub doksorubicyna, w badaniach APHINITY i BERENICE. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania leku Per'eta® i antracykliny. W badaniu TRYPHAENA lek Per'eta® stosowano jednocześnie z epirubicyną jako część schematu FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie otrzymywali wyłącznie pacjenci, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii, i otrzymali niską dawkę kumulatywną epirubicyny (do 300 mg/m²). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne do obserwowanego u pacjentów otrzymujących podobny schemat, ale z sekwencyjnym stosowaniem leku Per'eta® (po chemioterapii według schematu FEC).

Reakcje infuzyjne

Stosowanie leku Per'eta® wiązało się z reakcjami infuzyjnymi, w tym przypadkami zakończonymi śmiertelnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów podczas i przez 60 minut po pierwszej infuzji, a także podczas i przez 30–60 minut po kolejnych infuzjach leku Per'eta®. W przypadku wystąpienia wyraźnej reakcji infuzyjnej należy spowolnić tempo infuzji lub przerwać infuzję i podać odpowiednie leczenie farmakologiczne. Stan pacjentów należy ocenić i dokładnie monitorować do całkowitego ustąpienia objawów. U pacjentów z ciężkimi reakcjami infuzyjnymi należy rozważyć całkowite zaprzestanie leku. Ocena kliniczna powinna uwzględniać ciężkość poprzedniej reakcji i odpowiedź na leczenie tej reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem reakcji nadwrażliwości. Podczas stosowania leku Per'eta® obserwowano ciężką nadwrażliwość, w tym anafilaksję i przypadki zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego powinny być dostępne leki do natychmiastowego zastosowania w razie potrzeby, a także wyposażenie do reanimacji i intensywnej terapii. Lek Per'eta® należy całkowicie odstawić w przypadku rozwoju reakcji nadwrażliwości o ciężkości stopnia 4 wg NCI-CTCAE (Ogólne Kryteria Terminologiczne dla Niepożądanych Zdarzeń Narodowego Instytutu Raków (USA)), (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Neutropenia febrilna

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Per'eta® , trastuzumabem i doksorubicyną ryzyko rozwoju neutropenii febrylnej jest zwiększone w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, trastuzumab i doksorubicynę, szczególnie w pierwszych trzech cyklach leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniu CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi minimalny poziom liczby neutrofili był podobny u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Per'eta® i u pacjentów otrzymujących placebo. Wyższa częstość występowania neutropenii febrylnej u pacjentów otrzymujących lek Per'eta® była związana z wyższą częstością występowania mucozytu i biegunki u tych pacjentów. Należy rozważyć leczenie objawowe mucozytu i biegunki. Po odstawieniu doksorubicyny nie zgłaszano przypadków neutropenii febrylnej.

Biegunka

Lek Per'eta® może powodować ciężką biegunkę. Biegunka najczęściej występuje podczas jednoczesnego stosowania z terapią taksanami. U pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat) ryzyko wystąpienia biegunki jest większe w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej (< 65 lat). Leczenie biegunki należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi standardami i wytycznymi. Należy rozważyć wcześniejsze podanie loperamidu, uzupełnienie płynów i elektrolitów, szczególnie u pacjentów w wieku starszym oraz w przypadku ciężkiej lub długotrwałej biegunki. W przypadku braku poprawy stanu należy rozważyć przerwanie terapii pertuzumabem. Po ustabilizowaniu biegunki leczenie pertuzumabem można wznowić.

Immunogenność

Pacjenci w badaniu podstawowym CLEOPATRA byli wielokrotnie badani w różnych momentach czasu pod kątem obecności przeciwciał przeciwko lekowi Per'eta® . Przeciwciała przeciwko lekowi Per'eta® wykryto u 3,3% (13/389 pacjentów) otrzymujących lek Per'eta® oraz u 6,7% (25/372 pacjentów) otrzymujących placebo. W badaniu BERENICE przeciwciała przeciwko lekowi Per'eta® wykryto u 4,1% (16/392) pacjentów otrzymujących lek Per'eta®. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły reakcje anafilaktyczne/reakcje nadwrażliwości jednoznacznie związane z przeciwciałami przeciwko lekowi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Per'eta® oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki tego leku.

<Ciąża

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku Per'eta® u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Nie zaleca się stosowania leku Per'eta® u kobiet w ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

<Karmienie piersią

Ze względu na to, że IgG człowieka są wydzielane do mleka matki, a prawdopodobieństwo wchłonięcia i szkodliwość dla dziecka są nieznane, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia lekiem Per'eta® dla kobiety (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

<Fertylność

Specjalnych badań nad wpływem pertuzumabu na płodność u zwierząt nie przeprowadzono. Dane z badań toksyczności wielokrotnych dawek u makaków jawajskich nie pozwalają na ostateczne wnioski dotyczące niepożądanego wpływu na męskie narządy rozrodcze. Nie obserwowano działań niepożądanych u dorosłych samic otrzymujących pertuzumab.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Ze względu na zgłoszone działania niepożądane lek Per'eta® wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia lekiem Per'eta® może wystąpić zawroty głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentom, u których wystąpiły reakcje infuzyjne, nie należy kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn do ustąpienia objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Per'eta® należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorych onkologicznych. Lek Per'eta® może podawać wyłącznie lekarz przygotowany na leczenie reakcji anafilaktycznych, w oddziałach wyposażonych w pełny sprzęt reanimacyjny.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Per'eta® konieczne jest wykonanie testu na obecność nadekspresji HER2 w guzie. Kryterium stanowi wynik 3+ w immunohistochemicznym badaniu (IHC) i/lub stopień amplifikacji ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH). Należy stosować zwalidowane metody testowania.

Aby zapewnić dokładność i powtarzalność wyników, testowanie należy przeprowadzać w wyspecjalizowanym laboratorium z wykorzystaniem zwalidowanych metod. Aby uzyskać szczegółowe instrukcje dotyczące przeprowadzania testów i interpretacji ich wyników, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi zwalidowanych metod oznaczania HER2.

Dawki

Zalecana początkowa dawka ładująca leku Per'eta® wynosi 840 mg w postaci 60-minutowej infuzji dożylnej. Następnie co 3 tygodnie podaje się dawkę utrzymującą 420 mg w postaci 30–60-minutowej infuzji. Po zakończeniu każdej infuzji zalecany okres obserwacji wynosi 30–60 minut. Następną infuzję trastuzumabu lub chemioterapii należy przeprowadzać dopiero po zakończeniu okresu obserwacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek Per'eta® i trastuzumab należy podawać sekwencyjnie i nie wolno mieszać w jednym worku infuzyjnym. Lek Per'eta® i trastuzumab mogą być stosowane w dowolnej kolejności. W przypadku stosowania w połączeniu z lekiem Per'eta® zaleca się schemat podawania trastuzumabu co 3 tygodnie, jak podano poniżej:

• początkowa dawka ładująca trastuzumabu wynosi 8 mg/kg masy ciała w postaci dożylnej infuzji, a następnie dawkę utrzymującą 6 mg/kg masy ciała podaje się co 3 tygodnie;
• albo stała dawka trastuzumabu (600 mg) niezależnie od masy ciała w postaci podskórnej iniekcji co 3 tygodnie.

U pacjentów otrzymujących taxan lek Per'eta® i trastuzumab należy podawać przed taxanem.

W przypadku stosowania doksorubicyny w połączeniu z lekiem Per'eta® zalecana początkowa dawka doksorubicyny wynosi 75 mg/m², a następnie dawkę doksorubicyny należy zwiększyć do 100 mg/m² w zależności od wybranego trybu i tolerancji początkowej dawki. Alternatywnie zalecana początkowa dawka doksorubicyny wynosi 100 mg/m² co 3 tygodnie, również w zależności od wybranego trybu. W przypadku stosowania trybu opartego na karboplatynie zalecana dawka doksorubicyny wynosi stałe 75 mg/m² (bez zwiększania dawki). W przypadku stosowania leku Per'eta® w trybie adiuwantnym zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m² raz w tygodniu w cyklach trwających 12 tygodni.

U pacjentów otrzymujących terapię opartą na antracyklinach lek Per'eta® i trastuzumab należy podawać po zakończeniu pełnego cyklu terapii antracykliną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metastatyczny rak piersi

Lek Per'eta® należy stosować w połączeniu z trastuzumabem i doksorubicyną. Leczenie lekiem Per'eta® i trastuzumabem można kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksyczności nieodwracalnej, nawet jeśli leczenie doksorubicyną zostało przerwane.

Wczesny rak piersi

W trybie terapii neoadiuwantnej lek Per'eta® należy stosować przez 3–6 cykli w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią jako część kompleksowego schematu leczenia wczesnego raka piersi.

W trybie terapii adiuwantnej lek Per'eta® należy stosować w połączeniu z trastuzumabem ogólnie przez okres jednego roku (do 18 cykli lub do nawrotu choroby, lub do wystąpienia toksyczności nieodwracalnej, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej) jako część kompleksowego schematu leczenia wczesnego raka piersi niezależnie od terminu operacji. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinie i/lub taxanie. Leczenie lekiem Per'eta® i trastuzumabem należy rozpocząć w dniu 1 pierwszego cyklu opartego na taxanie i kontynuować nawet po zakończeniu chemioterapii.

Opóźnione lub pominięte dawki

Rekomendacje dotyczące opóźnionych lub pominiętych dawek przedstawiono w tabeli 1 poniżej.

Tabela 1 Rekomendacje dotyczące opóźnionych lub pominiętych dawek

Korekta dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Per'eta® ani trastuzumabu. Szczegółowe informacje dotyczące trastuzumabu znajdują się w ulotce do trastuzumabu.

Leczenie można kontynuować w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia powikłań w postaci neutropenii w tym czasie. Informacje dotyczące korekty dawki docetakselu oraz innych leków stosowanych w chemioterapii znajdują się w ulotce do odpowiedniego leku.

Lek Per'eta® należy odstawić w przypadku odstawienia leczenia trastuzumabem.

Zaburzenia funkcji lewej komory

Podawanie leku Per'eta® i trastuzumabu należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na niewydolność serca. Stosowanie leku Per'eta® należy przerwać, jeśli potwierdzono niewydolność serca (szczegóły w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi

Wskaźnik frakcji wyrzutowej lewej komory przed leczeniem powinien wynosić ≥ 50 %. Podawanie leku Per'eta® i trastuzumabu należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie w następujących przypadkach:

• spadek frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej 40 %;
• wartość frakcji wyrzutowej lewej komory 40–45 % przy spadku frakcji wyrzutowej lewej komory o > 10 % w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Leczenie lekiem Per'eta® i trastuzumabem można wznowić, gdy wartość frakcji wyrzutowej lewej komory powróci do poziomu > 45 % lub 40–45 % przy spadku o < 10 % w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi

Wskaźnik frakcji wyrzutowej lewej komory przed leczeniem powinien wynosić ≥ 55 % (≥ 50 % po zakończeniu stosowania składnika antracyklinowego chemioterapii, jeśli dotyczy).

Podawanie leku Per'eta® i trastuzumabu należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie w następujących przypadkach:

• spadek frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej 50 % przy spadku frakcji wyrzutowej lewej komory o ≥ 10 % w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Leczenie lekiem Per'eta® i trastuzumabem można wznowić, gdy wartość frakcji wyrzutowej lewej komory powróci do poziomu ≥ 50 % lub przy spadku o < 10 % w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności stosowania leku Per'eta® u pacjentów w wieku ≥ 65 i < 65 lat. Korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) nie jest wymagana. Dane dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat są ograniczone. Zobacz sekcję „Działania niepożądane” w celu oceny bezpieczeństwa stosowania leku Per'eta® u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Korekta dawki leku Per'eta® nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Nie ma zaleceń dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Per'eta® u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane. W związku z tym nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Reakcje infuzyjne

Należy zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo przerwać podawanie leku w przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnej (zobacz sekcję „Działania niepożądane”). Infuzję można wznowić po ustąpieniu objawów. W celu złagodzenia objawów można również stosować tlen, agonisty beta, leki przeciwhistaminowe, szybkie wlewy dożylne płynów oraz leki przeciwgorączkowe.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksji

Infuzję należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia reakcji 4 stopnia wg NCI-CTCAE (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób podania

Lek Per'eta® należy podawać dożylnie w formie infuzji. Nie można podawać leku dożylne strumieniowo ani bolusowo.

Dla dawki początkowej zalecana długość infuzji wynosi 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja zostanie dobrze tolerowana, kolejne infuzje można prowadzić w ciągu 30–60 minut (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Lek nie zawiera żadnych środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Dlatego należy zachować środki ostrożności w celu zachowania sterylności przygotowanego roztworu do infuzji. Przygotowanie roztworu do infuzji powinien wykonać personel medyczny.

Fiolka z lekiem Per'eta® przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Nie wolno wstrząsać fiolką. 14 ml stężonego roztworu do infuzji należy pobrać z fiolki za pomocą sterylnej igły i strzykawki oraz wprowadzić do worka infuzyjnego (z poliwinylchloru lub bez poliwinylchloru) zawierającego 250 ml 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji. Po rozcieńczeniu stężenie pertuzumabu w 1 ml gotowego roztworu wynosi około 3,02 mg (840 mg/278 ml) pertuzumabu dla dawki początkowej przy użyciu dwóch fiol z lekiem oraz około 1,59 mg (420 mg/264 ml) dla dawki utrzymania przy użyciu jednej fiolki z lekiem. Następnie worek infuzyjny należy ostrożnie odwrócić, aby wymieszać roztwór, unikając powstawania piany.

Przed podaniem lek należy sprawdzić (wizualnie) pod kątem braku zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany zabarwienia. W przypadku stwierdzenia zmiany koloru lub obecności zanieczyszczeń mechanicznych lek nie należy stosować. Roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po jego przygotowaniu.

Każdy niewykorzystany lek lub jego odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Lek Per'eta® jest kompatybilny z workami infuzyjnymi z poliwinylchloru (PVC) lub bez poliwinylchloru z poliolefin (w tym polietylenowe).

Rozcieńczony roztwór leku Per'eta® jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu są odpowiedzialnością użytkownika; gotowy roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, pod warunkiem że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Per'eta® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Maksymalna tolerowana dawka leku Per'eta® nie została ustalona. W badaniach klinicznych nie badano dawek jednorazowych przekraczających 25 mg/kg (1727 mg).

W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów działań niepożądanych oraz podać odpowiednie leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania leku Per’eta® zostało ocenione u ponad 6000 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi w badaniach faz I, II i III, którzy najczęściej otrzymywali lek Per’eta® w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym w kluczowych badaniach CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) i TRYPHAENA (n = 225) oraz APHINITY (n = 4804) (dane zbiorcze przedstawiono poniżej). Bezpieczeństwo stosowania leku Per’eta® było ogólnie podobne we wszystkich badaniach, choć częstość i najczęściej występujące efekty uboczne różniły się w zależności od tego, czy lek Per’eta® był stosowany w monoterapii czy jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane w grupach leczonych lekiem Per’eta® w kluczowych badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym:

• CLEOPATRA, w którym lek Per’eta® był stosowany w połączeniu z doksorubicyną i trastuzumabem u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (n = 453);
• NEOSPHERE (n = 309) i TRYPHAENA (n = 218), w których lek Per’eta® był stosowany w trybie neoadiuwantowym w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym rakiem piersi;
• APHINITY, w którym lek Per’eta® był stosowany w trybie adiuwantowym w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią opartą na antracyklinach lub schematach niezawierających antracyklin, zawierających taksan, u pacjentów z wczesnym rakiem piersi (n = 2364).

Ze względu na to, że w tych badaniach lek Per’eta® był stosowany w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy między wystąpieniem konkretnego efektu ubocznego a konkretnym lekiem.

Do opisu częstości występowania efektów ubocznych stosuje się klasyfikację układów narządów według MedDRA oraz następujące kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 30 %) w wyniku analizy zbiorczej danych to: biegunka, alopecia, nudności, osłabienie, neutropenia i wymioty. Najczęstsze efekty uboczne wg NCI-CTCAE stopnia 3–4 (≥ 10 %) to: neutropenia i febrilna neutropenia.

Zakażenia i inwazje: bardzo często: zapalenie gardła i nosa; często: paronichia, infekcja dróg oddechowych górnych.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często: febrilna neutropenia*, neutropenia, leukopenia, anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo często: reakcja infuzyjna°°; często: nadwrażliwość°, zwiększona wrażliwość na leki°; rzadko: reakcja anafilaktyczna°; rzadko rzadko: zespół uwalniania cytokin°°.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany: bardzo często: zmniejszenie apetytu; rzadko rzadko: zespół lizy guza††.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często: neuropatia obwodowa, ból głowy, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa czuciowa, zawroty głowy, parestezje.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia ze strony serca: często: dysfunkcja lewej komory**, niewydolność serca**.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często: napoty.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często: kaszel, krwawienie z dróg oddechowych, duszność; rzadko: choroba śródmiąższowa płuc, wypływ do opłucnej.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: bardzo często: biegunka, wymioty, stomatyt, nudności, zaparcia, wzdęcia, ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często: alopecia, wysypka, zaburzenia paznokci, świąd, suchość skóry.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często: mialgia, artralgia, ból kończyn.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często: zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe, podwyższenie temperatury, osłabienie, astenia; często: dreszcze, ból, obrzęk.

Przedstawione dane zbiorcze obejmują okres leczenia w badaniu CLEOPATRA (data zakończenia zbierania danych – 11 lutego 2014 r.; średnia liczba cykli leku Per’eta® wynosiła 24) oraz okres leczenia neoadiuwantowego w badaniu NEOSPHERE (średnia liczba cykli leku Per’eta® wynosiła 4 we wszystkich grupach leczenia) i w badaniu TRYPHAENA (średnia liczba cykli leku Per’eta® wynosiła 3–6 w grupach leczenia) oraz okres leczenia w badaniu APHINITY (średnia liczba cykli leku Per’eta® wynosiła 18).

* Zgłaszano efekty uboczne zakończone śmiercią.

** Dane obejmujące okres leczenia w 4 badaniach. Częstość występowania dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca, o których zgłoszono w poszczególnych badaniach, odzwierciedla preferowany termin MedDRA.

° Nadwrażliwość/reakcja anafilaktyczna odzwierciedla w tym przypadku grupę terminów.

°° Reakcje infuzyjne obejmują zakres różnych terminów w przedziale czasowym, patrz „Informacja dotycząca poszczególnych efektów ubocznych”.

†† Obserwowano w okresie postmarketingowym.

Informacja dotycząca poszczególnych efektów ubocznych

Dysfunkcja lewej komory

W kluczowym badaniu CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi częstość występowania dysfunkcji lewej komory była wyższa w grupie placebo niż w grupie leczonej lekiem Per’eta® (8,6 % i 6,6 % odpowiednio). Częstość występowania objawowej dysfunkcji lewej komory była również niższa w grupie leczonej lekiem Per’eta® (1,8 % w grupie placebo w porównaniu z 1,5 % w grupie leczonej lekiem Per’eta®) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniu neoadiuwantowym NEOSPHERE, w którym pacjenci otrzymali 4 cykle leku Per’eta®, częstość występowania dysfunkcji lewej komory (w całym okresie leczenia) była wyższa w grupie leczonej lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną (7,5 %) w porównaniu z grupą leczoną trastuzumabem i doksorubicyną (1,9 %). W grupie leczonej lekiem Per’eta® i trastuzumabem odnotowano jeden przypadek objawowej dysfunkcji lewej komory.

W badaniu neoadiuwantowym TRYPHAENA częstość występowania dysfunkcji lewej komory (w całym okresie leczenia) wynosiła 8,3 % w grupie leczonej lekiem Per’eta® plus trastuzumab i FEC (z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna); 9,3 % w grupie leczonej lekiem Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna po zastosowaniu FEC oraz 6,6 % w grupie leczonej lekiem Per’eta® w połączeniu z TCH (doksorubicyna, karboplatyna i trastuzumab). Częstość występowania objawowej dysfunkcji lewej komory (niewydolność serca) wynosiła 1,3 % w grupie leczonej lekiem Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna po zastosowaniu FEC (z wyłączeniem pacjenta, u którego zaobserwowano objawową dysfunkcję lewej komory podczas leczenia FEC przed podaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna) oraz również 1,3 % w grupie leczonej lekiem Per’eta® i TCH. Nie zaobserwowano wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory u pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® plus trastuzumab i FEC z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna.

W badaniu neoadiuwantowym BERENICE częstość występowania objawowej dysfunkcji lewej komory klasy III/IV wg NYHA (niewydolność serca zgodnie z NCI-CTCAE, wersja 4) wynosiła 1,5 % w grupie zastosowania wysokich dawek doksorubicyny i cyklofosfamidu (AC) z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i paklitaksel, a w grupie leczonej FEC z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® w połączeniu z trastuzumabem i doksorubicyną nie odnotowano żadnego pacjenta (0 %) z objawową dysfunkcją lewej komory. Częstość występowania bezobjawowej dysfunkcji lewej komory (spadek frakcji wyrzutowej zgodnie z NCI-CTCAE, wersja 4) wynosiła 7 % w grupie zastosowania wysokich dawek AC z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i paklitaksel oraz 3,5 % w grupie zastosowania FEC z późniejszym stosowaniem leku Per’eta® plus trastuzumab i doksorubicyna.

W badaniu APHINITY częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasa III lub IV wg NYHA) ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory o co najmniej 10 % od wartości początkowej i do < 50 % wynosiła < 1 % (0,8 % u pacjentów leczonych lekiem Per’eta®, w porównaniu z 0,4 % u pacjentów leczonych placebo). Spośród pacjentów, u których wystąpiła objawowa niewydolność serca, stan odzyskał się u 62,5 % pacjentów leczonych lekiem Per’eta® i u 66,7 % pacjentów leczonych placebo (określone jako wartość frakcji wyrzutowej lewej komory powyżej 50 % w dwóch kolejnych pomiarach) w momencie zakończenia zbierania danych. Większość zdarzeń zgłoszono u pacjentów leczonych lekami z grupy antracyklin. O bezobjawowym lub lekkim objawowym (klasa II wg NYHA) spadku frakcji wyrzutowej lewej komory o co najmniej 10 % od wartości początkowej i do < 50 % zgłoszono u 2,7 % pacjentów leczonych lekiem Per’eta® i u 2,9 % pacjentów leczonych placebo, z których u 84,4 % pacjentów leczonych lekiem Per’eta® i u 87 % pacjentów leczonych placebo odnotowano przywrócenie poziomu frakcji wyrzutowej lewej komory w momencie zakończenia zbierania danych.

Reakcje infuzyjne

Reakcją infuzyjną w kluczowych badaniach uznawano każde zjawisko opisane jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja infuzyjna lub zespół uwalniania cytokin, które wystąpiły podczas infuzji lub w dniu infuzji. W kluczowym badaniu CLEOPATRA początkową dawkę leku Per’eta® podawano dzień przed podaniem trastuzumabu i doksorubicyny w celu wykrycia reakcji związanych z lekiem Per’eta®. W pierwszym dniu podania tylko leku Per’eta® ogólna częstość reakcji infuzyjnych wynosiła 9,8 % w grupie placebo i 13,2 % w grupie stosowania leku Per’eta®, przy czym większość reakcji infuzyjnych była lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia. Najczęstsze reakcje infuzyjne (rejestrowane z częstością ≥ 1 %) w grupie leczonej lekiem Per’eta® to: podwyższenie temperatury, dreszcze, osłabienie, ból głowy, astenia, nadwrażliwość i wymioty.

Podczas drugiego cyklu (przy podawaniu wszystkich leków w tym samym dniu) najczęstsze reakcje infuzyjne (rejestrowane z częstością ≥ 1 %) w grupie leczonej lekiem Per’eta® to: osłabienie, zaburzenia smaku, nadwrażliwość, mialgia i wymioty (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach trybu neoadiuwantowego i adiuwantowego lek Per’eta® podawano w dniu podania innych badanych leków we wszystkich cyklach. Reakcje infuzyjne obserwowano u 18,6–25 % pacjentów w pierwszym dniu podania leku Per’eta® (w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią). Typ i nasilenie reakcji były porównywalne z takimi w badaniu CLEOPATRA w cyklach, gdy lek Per’eta® podawano w tym samym dniu co trastuzumab i doksorubicyna, przy czym większość reakcji była lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia.

Reakcje nadwrażliwości/anaflaksji

W kluczowym badaniu CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi ogólna częstość zdarzeń nadwrażliwości/anaflaksji zgłaszanych przez badaczy w całym okresie leczenia wynosiła 9,3 % w grupie placebo i 11,3 % w grupie stosowania leku Per’eta®, z których 2,5 % i 2 % były stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE odpowiednio. Ogólnie u 2 pacjentów w grupie placebo i u 4 pacjentów w grupie stosowania leku Per’eta® wystąpiły reakcje opisane przez badacza jako anaflaksja (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ogólnie większość reakcji nadwrażliwości była lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia i ustępowała po leczeniu. Na podstawie modyfikacji stosowanego leczenia większość reakcji uznano za wtórne do infuzji doksorubicyny.

W badaniach trybu neoadiuwantowego i adiuwantowego nadwrażliwość/anaflaksja była porównywalna z takimi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE u dwóch pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i doksorubicyną wystąpiła anaflaksja. W badaniach TRYPHAENA i APHINITY ogólna częstość nadwrażliwości/anaflaksji była najwyższa w grupie leczonej lekiem Per’eta® i TCH (13,2 % i 7,6 % odpowiednio), z których 2,6 % i 1,3 % zdarzeń odpowiednio były stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE.

Febrilna neutropenia

W kluczowym badaniu CLEOPATRA u większości pacjentów w obu grupach leczenia wystąpił przynajmniej jeden przypadek leukopenii (u 63 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i u 58,3 % pacjentów w grupie placebo), z których większość przejawiała się neutropenią (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Febrilna neutropenia wystąpiła u 13,7 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i u 7,6 % pacjentów w grupie placebo. W obu grupach leczenia liczba pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia, była największa w pierwszym cyklu leczenia i następnie systematycznie malała. Większa częstość występowania febrilnej neutropenii obserwowana była u pacjentów z krajów Azji w obu grupach leczenia w porównaniu z pacjentami innych ras i z innych regionów geograficznych. Wśród pacjentów z krajów Azji częstość febrilnej neutropenii była wyższa w grupie leczonej lekiem Per’eta® (25,8 %) w porównaniu z grupą placebo (11,3 %).

W badaniu NEOSPHERE u 8,4 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną zaobserwowano febrilną neutropenię w porównaniu z 7,5 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA febrilna neutropenia rozwinęła się u 17,1 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta® + TCH i u 9,3 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. W badaniu TRYPHAENA częstość febrilnej neutropenii była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli leku Per’eta®, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle leku Per’eta®, niezależnie od zastosowanej chemioterapii. Jak w badaniu CLEOPATRA, wyższa częstość neutropenii i febrilnej neutropenii obserwowana była u pacjentów z krajów Azji niż u innych pacjentów w obu badaniach leczenia neoadiuwantowego. W badaniu NEOSPHERE u 8,3 % pacjentów z krajów Azji leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną rozwinęła się febrilna neutropenia w porównaniu z 4 % takich pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym trastuzumabem i doksorubicyną.

W badaniu APHINITY febrilna neutropenia obserwowana była u 12,1 % pacjentów leczonych lekiem Per’eta i u 11,1 % pacjentów leczonych placebo. Jak w badaniach CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, większa częstość febrilnej neutropenii obserwowana była u pacjentów azjatyckich leczonych lekiem Per’eta® w porównaniu z pacjentami innych ras w badaniu APHINITY (15,9 % u pacjentów leczonych lekiem Per’eta® i 9,9 % u pacjentów leczonych placebo).

Biegunka

W kluczowym badaniu klinicznym CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi biegunka wystąpiła u 68,4 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i u 48,7 % pacjentów w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Większość przypadków była lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia i występowała w pierwszych kilku cyklach leczenia. Częstość występowania biegunki stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE wynosiła 9,3 % u pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i 5,1 % u pacjentów w grupie placebo. Średnia długość najdłuższego epizodu wynosiła 18 dni w grupie leczonej lekiem Per’eta® i 8 dni w grupie placebo. Biegunka dobrze poddawała się korekcji w wyniku proaktywnego stosowania leków przeciwbiegunkowych.

W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną w porównaniu z 33,6 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta® + TCH i u 61,4 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. W obu badaniach większość przypadków była lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia.

W badaniu APHINITY o większej częstości biegunki zgłoszono w grupie leczonej lekiem Per’eta® (71,2 %) w porównaniu z grupą placebo (45,2 %). O biegunkach ≥ stopnia 3 zgłoszono u 9,8 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® w porównaniu z 3,7 % w grupie placebo. Większość zgłoszonych reakcji była stopnia 1 lub 2. Największa częstość biegunki (wszystkich stopni nasilenia) zgłaszana była w okresie terapii celowanej + chemioterapii taksanami (61,4 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® w porównaniu z 33,8 % pacjentów w grupie placebo). Częstość występowania biegunki była znacznie mniejsza po odstawieniu chemioterapii: 18,1 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® w porównaniu z 9,2 % pacjentów w grupie placebo w okresie po leczeniu lekami celowanymi i po chemioterapii.

Wysypka

W kluczowym badaniu CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi wysypka występowała u 51,7 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® w porównaniu z 38,9 % pacjentów w grupie placebo. Większość przypadków była stopnia 1 lub 2 i występowała w pierwszych dwóch cyklach leczenia, dobrze odpowiadała na standardowe leczenie, w tym miejscowe lub doustne leczenie trądziku.

W badaniu NEOSPHERE wysypka obserwowana była u 40,2 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną w porównaniu z 29 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA wysypka obserwowana była u 36,8 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta® + TCH i u 20 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. Częstość wysypki była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli leku Per’eta®, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle leku Per’eta®, niezależnie od otrzymanej chemioterapii.

W badaniu APHINITY wysypka obserwowana była u 25,8 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® w porównaniu z 20,3 % pacjentów w grupie placebo. W większości przypadków wysypka była stopnia 1 lub 2.

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych

W kluczowym badaniu CLEOPATRA u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi częstość przypadków spadku liczby neutrofili stopnia 3–4 wg klasyfikacji NCI-CTCAE (wersja 3) była w przybliżeniu taka sama w obu grupach leczenia (u 86,3 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Per’eta® i u 86,6 % w grupie placebo, w tym 60,7 % i 64,8 % pacjentów z neutropenią stopnia 4 odpowiednio).

W badaniu NEOSPHERE częstość neutropenii stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE (wersja 3) wynosiła 74,5 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną w porównaniu z 84,5 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną, w tym 50,9 % i 60,2 % pacjentów z neutropenią stopnia 4 odpowiednio. W badaniu TRYPHAENA częstość wystąpienia neutropenii stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE (wersja 3) wynosiła 85,3 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta® + TCH i 77 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantowym lekiem Per’eta®, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC, w tym 66,7 % i 59,5 % pacjentów z neutropenią stopnia 4 odpowiednio.

W badaniu APHINITY częstość neutropenii stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE (wersja 4) wynosiła 40,6 % u pacjentów leczonych lekiem Per’eta®, trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z 39,1 % pacjentów leczonych placebo, trastuzumabem i chemioterapią, w tym 28,3 % i 26,5 % pacjentów z neutropenią stopnia 4 odpowiednio.

Pacjenci starsi

Efekty uboczne wszystkich stopni nasilenia, których częstość była co najmniej o 5 % wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat: zmniejszenie apetytu, anemia, spadek masy ciała, astenia, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa, hipomagnezemia i biegunka. Dane dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat są ograniczone.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Roztworu glukozy (5 %) nie należy stosować do rozcieńczania leku Per’eta®, ponieważ rozcieńczenie w tym roztworze prowadzi do niestabilności chemicznej i fizycznej leku.

Leku Per’eta® nie można mieszać ani rozcieńczać z innymi lekami, z wyjątkiem wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawka”.

Opakowanie.

14 ml koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce (30 mg/ml). 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria