Пентаса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕНТАСА (PENTASA®)

Состав:

действующее вещество: месалазин;

1 таблетка содержит месалазина 500 мг;

вспомогательные вещества: повидон, этилцеллюлоза, стеарат магния, тальк, целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки с вкраплениями от бело-серого до бледно-коричневого цвета. С фаской, риской и тиснением «500» и «mg» по обе стороны риски с одной стороны таблетки и «PENTASA» — с другой стороны таблетки. Диаметр: 13,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Аминосалициловая кислота и схожие средства.

Код АТХ А07Е С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Месалазин является активным компонентом сульфасалазина, который применяют для лечения язвенного колита и болезни Крона.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что терапевтические свойства месалазина при пероральном и ректальном применении обусловлены его местным действием на воспалённые участки кишечника, а не системным эффектом. Имеющаяся информация указывает на то, что тяжесть воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратимо коррелирует с концентрацией месалазина в слизистой оболочке.

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника наблюдаются повышенная миграция лейкоцитов, аномальное производство цитокинов, увеличение продукции метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриена В4), повышение концентрации свободных радикалов в воспалённых тканях кишечника.

Механизм действия месалазина полностью не определён, однако могут быть задействованы такие механизмы, как стимуляция γ-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ), и подавление ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в слизистой оболочке кишечника.

Фармакологический эффект месалазина в исследованиях in vitro и in vivo заключается в подавлении хемотаксиса лейкоцитов, уменьшении продукции цитокинов и лейкотриенов и нейтрализации свободных радикалов. Хотя это ещё не окончательно установлено, перечисленные выше процессы, по всей видимости, играют ключевую роль в клинической эффективности месалазина.

Риск развития колоректального рака несколько повышен при язвенном колите. Сравнительный анализ 9 неэкспериментальных исследований (3 когортных исследования и 6 исследований методом случай-контроль) 334 случаев колоректального рака и 140 случаев дисплазии у 1932 пациентов с язвенным колитом продемонстрировал, что у пациентов, получающих лечение месалазином, риск возникновения колоректального рака снизился на 50 %, а также показал комбинированный клинический результат для колоректального рака и дисплазии. Снижение риска возникновения колоректального рака зависит от дозировки, о чём свидетельствует сравнительный анализ исследований с ежедневными записями дозировок, согласно которым месалазин оказывает хемопревентивное действие в дозе ≥ 1,2 г/сут. Кроме того, хемопрофилактика связана с пожизненной дозой месалазина. Было установлено, что поддерживающая терапия месалазином снижает риск возникновения колоректального рака.

Действие месалазина, выявленное с помощью экспериментальных моделей и биопсии пациентов, подтверждает роль препарата в профилактике колоректального рака, вызванного язвенным колитом, а также в снижении количества связанных и не связанных с воспалительным процессом сигнальных путей, участвующих в развитии колит-ассоциированного колоректального рака. Однако данные метаанализа, включавшего референтную и общую популяции, предоставили неоднозначную клиническую информацию о пользе месалазина для снижения риска канцерогенеза, связанного с язвенным колитом.

Фармакокинетика.

Терапевтическое действие месалазина в основном определяется его местным контактом с участком воспаления слизистой оболочки кишечника.

Пентаса, таблетки пролонгированного действия, представляет собой микрогранулы месалазина, покрытые этилцеллюлозой. После приёма и растворения месалазин постепенно высвобождается из каждой микрогранулы по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт от двенадцатиперстной до прямой кишки при любых значениях рН кишечной среды. Через час после перорального применения препарата микрогранулы обнаруживаются в двенадцатиперстной кишке независимо от приёма пищи. Среднее время прохождения через кишечник у здоровых добровольцев составляет 3–4 часа.

Абсорбция. От 30 до 50 % перорально применяемого препарата у здоровых добровольцев всасывается в тонком кишечнике. Уже через 15 минут после приёма месалазин определяется в плазме крови, а максимальная концентрация месалазина в плазме крови достигается через 1–6 часов после применения препарата. Концентрация месалазина в плазме крови постепенно снижается и уже через 12 часов после применения не определяется. Кривая концентрации ацетилмесалазина в плазме имеет такой же характер, однако в целом для него характерны более высокие концентрации и более медленная элиминация.

Режимы дозирования месалазина 1 раз в сутки (1 × 4 г/сут) и 2 раза в сутки (2 × 2 г/сут) приводят к сопоставимому системному воздействию (AUC) в течение 24 часов и указывают на непрерывное высвобождение месалазина из лекарственной формы в течение периода лечения. При пероральном применении равновесное состояние достигается через 5 дней.

Молекулярная масса месалазина – 153,13 г/моль; ацетилмесалазина – 195,17 г/моль.

Всасывание и высвобождение месалазина после перорального применения не зависят от приёма пищи, тогда как системная экспозиция может увеличиваться.

Распределение. Связывание месалазина с белками плазмы составляет приблизительно 50 %, а ацетилмесалазина – приблизительно 80 %. Месалазин и ацетилмесалазин не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Месалазин превращается в N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин) как пресистемно в слизистой оболочке кишечника, так и системно в печени, главным образом с участием N-ацетилтрансферазы-1 (NAT-1). Незначительное ацетилирование происходит с участием бактерий толстого кишечника. Ацетилирование месалазина, вероятно, не связано с фенотипом ацетилирования пациента. Метаболическое соотношение в плазме ацетилмесалазина к месалазину составляет 3,5 и 1,3 соответственно после перорального приёма в дозе 500 мг 3 раза в сутки и 2 г 3 раза в сутки, что отражает дозозависимое ацетилирование, которое, в свою очередь, может быть обусловлено насыщением препарата. Также считается, что ацетилмесалазин является клинически и токсикологически неактивным.

Выведение. Период полувыведения месалазина составляет приблизительно 40 минут, ацетилмесалазина – приблизительно 70 минут. В связи с постепенным высвобождением месалазина из препарата во время прохождения через желудочно-кишечный тракт период полувыведения после перорального применения не может быть определён. Однако состояние равновесной концентрации достигается после приёма внутрь в течение 5 дней.

Месалазин и ацетилмесалазин выводятся с мочой и калом. В моче в основном присутствует ацетилмесалазин.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек в связи со снижением скорости выведения и увеличением системной концентрации месалазина может повышаться риск поражения почек.

Особые группы пациентов

Патофизиологические изменения, такие как диарея и повышенная активность кишечника, наблюдаемые при активном воспалительном заболевании кишечника, оказывают лишь незначительное влияние на проникновение месалазина в слизистую оболочку кишечника после перорального применения. У пациентов с ускоренным кишечным транзитом наблюдалось повышение на 20–25 % экскреции суточной дозы с мочой. Аналогичным образом повышалась экскреция с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

Неспецифический язвенный колит легкой и средней степени тяжести, болезнь Крона.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к месалазину, к любому из компонентов препарата или к салицилатам. Тяжелые нарушения функции печени и/или почек. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Геморрагический диатез.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное лечение препаратом Пентаса и азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином в исследованиях приводило к увеличению частоты миелосупрессивных эффектов; вероятно, существует взаимодействие между указанными средствами. Механизм этого взаимодействия окончательно не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать уровень лейкоцитов и соответствующим образом корректировать дозы тиопуринов.

При неподтвержденных данных месалазин может ослаблять антикоагулянтное действие варфарина.

Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины, токсического действия метотрексата. Активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина, урикозурических препаратов (пробенецида и сульфинпиразона) может ослабевать. Месалазин, возможно, способен потенцировать нежелательное действие глюкокортикостероидов на слизистую оболочку желудка, может уменьшать всасывание дигоксина.

Особенности применения.

Большинство пациентов с непереносимостью или повышенной чувствительностью к сульфасалазину могут применять препарат Пентаса без риска возникновения подобных реакций. Однако следует с осторожностью применять препарат пациентам с аллергией на сульфасалазин (риск аллергии на салицилаты).

При возникновении острых симптомов непереносимости, таких как спазмы и острая боль в животе, тошнота, сильная головная боль и сыпь, лечение следует немедленно прекратить.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Перед началом или во время лечения по усмотрению врача следует контролировать функциональные показатели печени, такие как АЛТ или АСТ.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью. Следует регулярно контролировать функцию почек (например, уровень сывороточного карбамида, уровень сывороточного креатинина, осадок мочи и концентрацию метгемоглобина), особенно в начале лечения. Необходимо определить урологический статус пациента (тест-полоски) до и во время лечения по усмотрению врача. У пациентов, у которых во время лечения развивается нарушение функции почек, следует заподозрить мезалазин-индуцированную нефротоксичность.

Одновременное применение других препаратов с известным нефротоксическим эффектом требует более частого контроля функции почек.

При применении мезалазина сообщалось о нефролитиазе, включая образование камней, состоящих на 100 % из мезалазина. Пациентам следует рекомендовать употреблять достаточное количество жидкости во время лечения.

Пациенты с нарушением функции дыхания, в частности с бронхиальной астмой, должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Мезалазин-индуцированные реакции гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит) возникают редко. На фоне приема мезалазина очень редко отмечались патологические изменения со стороны крови. Перед началом и во время лечения врач по своему усмотрению может рекомендовать проведение анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.

При одновременном лечении азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином риск возникновения патологических изменений со стороны крови может увеличиваться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии признаков или подозрения на развитие подобных побочных реакций лечение следует прекратить.

Рекомендуется провести дополнительные анализы крови и мочи через 14 дней после начала лечения, а затем дополнительно 2–3 анализа с интервалом 4 недели. Если результаты в пределах нормы, последующие анализы следует проводить каждые три месяца. При появлении дополнительных симптомов эти анализы необходимо провести немедленно.

Влияние на лабораторные тесты

Имеется несколько сообщений о возможном влиянии на определение норметанефрина в моче с помощью жидкостной хроматографии, что приводило к получению ложноположительных результатов у пациентов, получавших сульфасалазин или его метаболит — месаламин/мезалазин.

Тяжелые побочные реакции на коже

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), связанные с лечением мезалазином.

Применение мезалазина следует прекратить при первых признаках тяжелых кожных реакций, таких как сыпь, поражение слизистой оболочки кишечника или любые другие признаки гиперчувствительности.

Мезалазин может вызывать красно-коричневое окрашивание мочи после контакта с отбеливателем на основе гипохлорита натрия (например, в туалетах, очищенных гипохлоритом натрия, содержащимся в некоторых отбеливателях).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Известно, что мезалазин проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата в плазме пуповинной крови ниже, чем концентрация в материнской плазме. В пуповинной и материнской плазме обнаруживаются одинаковые концентрации метаболита ацетилмезалазина.

В нескольких неэкспериментальных исследованиях не выявлено тератогенных эффектов, а также каких-либо доказательств значительного риска применения у людей. Исследования приёма перорального мезалазина на животных не выявили прямых или косвенных вредных последствий для беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития.

Соответствующие хорошо контролируемые исследования применения препарата Пентаса у беременных женщин отсутствуют. Ограниченные опубликованные данные по мезалазину свидетельствуют об отсутствии повышенного общего уровня врождённых пороков.

Некоторые данные указывают на повышенный риск преждевременных родов, мертворождения и низкой массы плода, однако эти неблагоприятные исходы беременности могут быть также связаны с активным воспалительным заболеванием кишечника.

Были сообщения о нарушениях со стороны крови (панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорождённых, матери которых применяли мезалазин.

Только в одном случае после длительного применения мезалазина в высокой дозе (2–4 г перорально) во время беременности сообщалось о почечной недостаточности у новорождённого.

В период беременности мезалазин можно применять только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для плода. Само заболевание (воспалительное заболевание кишечника) может повышать риск неблагоприятного исхода беременности.

Грудное вскармливание.

Мезалазин проникает в грудное молоко. Концентрация мезалазина в грудном молоке ниже, чем в крови матери, тогда как метаболит, образующийся (ацетилмезалазин), появляется в молоке в таких же или более высоких концентрациях.

Данные о пероральном применении препарата в период грудного вскармливания ограничены. Контролируемые исследования действия препарата Пентаса во время грудного вскармливания не проводились. Нельзя исключить реакции гиперчувствительности, такие как диарея, у младенцев. Если у грудного ребёнка возникнет диарея, грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат Пентаса можно принимать в период грудного вскармливания, но только в случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для ребёнка.

Фертильность.

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния мезалазина на фертильность самцов и самок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Мезалазин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами.

Способ применения и дозы.

Как правило, детям с массой тела менее 40 кг назначается половина дозы для взрослых, а детям с массой тела более 40 кг — полная доза для взрослых.

Таблетки принимать внутрь, не разжёвывая. Для облегчения проглатывания таблетку можно растворить в 50 мл холодной воды. Следует перемешать и сразу выпить.

Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания.

Дети.

Не следует применять препарат для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Клинический опыт передозировки препарата Пентаса ограничен и не указывает на наличие почечной или печеночной токсичности. Специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Имелись сообщения о приёме пациентами суточных доз препарата до 8 г в течение месяца без возникновения каких-либо побочных эффектов.

Благодаря разработке гранул пролонгированного действия и специфическим фармакокинетическим свойствам месалазина, отравление не ожидается даже при приёме препарата в больших дозах.

В целом симптомы соответствуют симптомам отравления солями салициловой кислоты: кислотно-щелочная интоксикация, гипервентиляция и отёк лёгких, обезвоживание, вызванное потением и рвотой, гипогликемия.

Лечение передозировки: при ацидозе или алкалозе — восстановление кислотно-щелочного и электролитного баланса; при обезвоживании — регидратация; при гипогликемии — применение глюкозы. Дополнительно проводить внутривенное переливание растворов электролитов для увеличения диуреза. Тщательный контроль функции почек.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые наиболее часто наблюдались в ходе клинических исследований: диарея, тошнота, боли в животе, головная боль, рвота и сыпь. Иногда наблюдаются реакции гиперчувствительности и лекарственная лихорадка.

В связи с применением месалазина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) (см. раздел «Особенности применения»).

Частоту побочных эффектов, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения, определяли следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — эозинофилия (в составе аллергической реакции), анемия, апластическая анемия, лейкопения (включая гранулоцитопению и нейтропению), тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — панколит, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — головокружение; очень редко — периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у детей в пубертатном периоде).

Со стороны сердца: редко — миокардит* и перикардит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — аллергические и фибротические изменения со стороны легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочную эозинофилию, интерстициальное заболевание легких, легочную инфильтрацию, пневмонит).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; редко — повышение уровня амилазы, острый панкреатит*; очень редко — панколит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушения функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, показателей холестаза (например, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (в т.ч. гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, печеночная недостаточность).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь (включая крапивницу, эритематозную сыпь); редко — реакции фотосенсибилизации**; очень редко — обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, мультиформная эритема; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко — миалгия, артралгия, реакции, подобные системной красной волчанке.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — нарушения функции почек (включая острый и хронический интерстициальный нефрит*, нефротический синдром, почечную недостаточность (острую и хроническую), которые могут исчезать после отмены препарата); частота неизвестна — нефролитиаз***, изменение цвета мочи***.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: очень редко — лекарственная лихорадка.

*Механизм развития месалазининдуцированных мио- и перикардита, панкреатита, нефрита и гепатита неизвестен, но возможно их аллергическое происхождение.

**Фотосенсибилизация: о более тяжелых реакциях сообщали у пациентов с существующей патологией кожи, такой как атопический дерматит и атопическая экзема.

***См. раздел «Особенности применения» для получения подробной информации.

Важно отметить, что некоторые из этих нарушений могут быть связаны с воспалительным заболеванием кишечника.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ферринг ГмбХ, Германия/Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виттланд 11, 24109 Киль, Германия/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.