Pentasa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PENTASA® (PENTASA®)

Composición:

Principio activo: mesalazina;

1 tableta contiene 500 mg de mesalazina;

Excipientes: povidona, etilcelulosa, estearato de magnesio, talco, celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas con inclusiones, de color blanco-grisáceo a marrón pálido. Con una ranura, una línea divisoria, y estampado con «500» y «mg» a ambos lados de la línea en un lado de la tableta, y «PENTASA» en el otro lado de la tableta. Diámetro: 13,5 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiinflamatorios utilizados en enfermedades intestinales. Ácido aminosalicílico y compuestos afines.

Código ATC A07EC02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

La mesalazina es el componente activo de la sulfasalazina, que se utiliza para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Estudios clínicos indican que las propiedades terapéuticas de la mesalazina tras su administración oral o rectal se deben principalmente a su acción local sobre las áreas inflamadas del intestino, más que a un efecto sistémico. La información disponible sugiere que la gravedad de la inflamación intestinal en pacientes con colitis ulcerosa se correlaciona inversamente con la concentración de mesalazina en la mucosa intestinal.

En pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales se observan un aumento de la migración de leucocitos, una producción anómala de citoquinas, un incremento en la producción de metabolitos del ácido araquidónico (especialmente leucotrienos B4) y una elevada concentración de radicales libres en los tejidos intestinales inflamados.

El mecanismo de acción de la mesalazina no está completamente definido, aunque podrían estar implicados mecanismos como la estimulación de los receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ) y la inhibición del factor nuclear kappa-B (NF-κB) en la mucosa intestinal.

El efecto farmacológico de la mesalazina en estudios in vitro e in vivo consiste en la inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos, la reducción de la producción de citoquinas y leucotrienos y la neutralización de radicales libres. Aunque esto no se ha establecido definitivamente, se considera que todos estos procesos mencionados desempeñan un papel fundamental en la eficacia clínica de la mesalazina.

El riesgo de desarrollar cáncer colorrectal está ligeramente aumentado en la colitis ulcerosa. Un análisis comparativo de 9 estudios no experimentales (3 estudios de cohortes y 6 estudios de casos y controles) que incluyeron 334 casos de cáncer colorrectal y 140 casos de displasia en 1932 pacientes con colitis ulcerosa demostró que en los pacientes tratados con mesalazina el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal se redujo en un 50 %, así como también mostró un resultado clínico combinado favorable para cáncer colorrectal y displasia. La reducción del riesgo de cáncer colorrectal depende de la dosis, como lo indica un análisis comparativo de estudios con registros diarios de dosificación, según los cuales la mesalazina ejerce un efecto quimiopreventivo a una dosis ≥ 1,2 g/día. Además, la quimioprofilaxis está relacionada con la dosis acumulada a lo largo de la vida con mesalazina. Se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento con mesalazina reduce el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

La acción de la mesalazina observada en modelos experimentales y en biopsias de pacientes confirma el papel del fármaco en la prevención del cáncer colorrectal asociado a colitis ulcerosa, así como en la reducción del número de vías de señalización relacionadas e independientes del proceso inflamatorio implicadas en el desarrollo del cáncer colorrectal inducido por colitis. Sin embargo, los datos de un metaanálisis que incluyó poblaciones de referencia y generales proporcionaron información clínica ambigua sobre el beneficio de la mesalazina para reducir el riesgo de carcinogénesis asociado a colitis ulcerosa.

Farmacocinética.

La acción terapéutica de la mesalazina depende principalmente del contacto local con las áreas inflamadas de la mucosa intestinal.

Pentasa, comprimidos de liberación prolongada, consiste en microgránulos de mesalazina recubiertos con etilcelulosa. Tras la ingestión, la mesalazina se libera gradualmente de cada microgránulo durante el tránsito de la tableta a través del tracto gastrointestinal, desde el duodeno hasta el recto, independientemente del pH intestinal. Una hora después de la administración oral del medicamento, los microgránulos se detectan en el duodeno, independientemente de la ingesta de alimentos. El tiempo medio de tránsito intestinal en voluntarios sanos es de 3 a 4 horas.

Absorción. Entre el 30 % y el 50 % del fármaco administrado por vía oral es absorbido en el intestino delgado en voluntarios sanos. Quince minutos después de la ingestión, ya se detecta mesalazina en el plasma sanguíneo, y la concentración máxima en plasma se alcanza entre 1 y 6 horas tras la administración. La concentración de mesalazina en plasma disminuye progresivamente y ya no se detecta a las 12 horas tras la administración. La curva de concentración plasmática de acetilmesalazina presenta un perfil similar, aunque en general se caracteriza por concentraciones más elevadas y una eliminación más lenta.

Los regímenes de dosificación de mesalazina una vez al día (1 × 4 g/día) y dos veces al día (2 × 2 g/día) producen una exposición sistémica comparable (AUC) durante 24 horas, lo que indica una liberación continua de mesalazina desde la forma farmacéutica durante todo el período de tratamiento. Tras la administración oral, se alcanza el estado de equilibrio en 5 días.

Masa molecular del mesalazina: 153,13 g/mol; masa molecular del acetilmisalazina: 195,17 g/mol.

La absorción y liberación de mesalazina tras la administración oral no dependen de la ingestión de alimentos, mientras que la exposición sistémica puede aumentar.

Distribución. La unión de la mesalazina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 50 %, y la del acetilmisalazina es de aproximadamente el 80 %. La mesalazina y el acetilmisalazina no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Biotransformación. La mesalazina se transforma en N-acetilmisalazina (acetilmisalazina), tanto presistémicamente en la mucosa intestinal como sistémicamente en el hígado, principalmente mediante la N-acetiltransferasa-1 (NAT-1). Una pequeña acetilación se lleva a cabo por la intervención de las bacterias del intestino grueso. La acetilación de la mesalazina probablemente no está relacionada con el fenotipo de acetilación del paciente. La relación metabólica en plasma entre acetilmisalazina y mesalazina es de 3,5 y 1,3 respectivamente, tras la administración oral de 500 mg tres veces al día y 2 g tres veces al día, lo que refleja una acetilación dependiente de la dosis, que a su vez podría estar condicionada por la saturación del fármaco. También se considera que el acetilmisalazina es clínica y toxicológicamente inactivo.

Eliminación. El tiempo de semivida de eliminación de la mesalazina es de aproximadamente 40 minutos, y el del acetilmisalazina es de aproximadamente 70 minutos. Debido a la liberación progresiva de mesalazina desde el fármaco durante su tránsito a través del tracto gastrointestinal, el período de semivida tras la administración oral no puede determinarse con precisión. Sin embargo, se alcanza el estado de equilibrio después de 5 días de administración oral.

La mesalazina y el acetilmisalazina se eliminan por orina y heces. En la orina predomina principalmente el acetilmisalazina.

En pacientes con alteraciones de la función hepática y renal, debido a la disminución de la velocidad de eliminación y al aumento de la concentración sistémica de mesalazina, puede aumentar el riesgo de daño renal.

Grupos especiales de pacientes

Los cambios fisiopatológicos, como la diarrea y el aumento de la actividad intestinal observados en la enfermedad inflamatoria intestinal activa, tienen solo un efecto mínimo sobre la penetración de la mesalazina en la mucosa intestinal tras la administración oral. En pacientes con tránsito intestinal acelerado, se observó un aumento del 20–25 % en la excreción de la dosis diaria en la orina. De forma similar, aumentó la excreción en las heces.

Características clínicas.

Indicaciones.

Colitis ulcerosa inespecífica de leve a moderada intensidad, enfermedad de Crohn.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al mesalazín, a cualquiera de los componentes del medicamento o a los salicilatos. Alteraciones graves de la función hepática y/o renal. Úlcera gástrica o duodenal. Diatesis hemorrágica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El tratamiento simultáneo con Pentasa y azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina en estudios ha provocado un aumento en la frecuencia de efectos mielosupresores; probablemente exista una interacción entre estos agentes. El mecanismo de dicha interacción no se ha aclarado completamente. Se recomienda controlar regularmente el nivel de leucocitos y ajustar adecuadamente las dosis de tiopurinas.

Existen datos no confirmados de que el mesalazín puede reducir el efecto anticoagulante de la warfarina.

Puede producirse un aumento del efecto hipoglucemiante de los derivados de la sulfonilurea y del efecto tóxico del metotrexato. Puede disminuir la actividad del furosemida, espironolactona, sulfamidas, rifampicina y medicamentos uricosúricos (probencida y sulfipirazona). El mesalazín posiblemente pueda potenciar el efecto adverso de los glucocorticoides sobre la mucosa gástrica y puede reducir la absorción de digoxina.

Características de uso.

La mayoría de los pacientes con intolerancia o hipersensibilidad al sulfasalazina pueden utilizar el medicamento Pentasa sin riesgo de presentar reacciones similares. Sin embargo, debe administrarse con precaución a pacientes con alergia al sulfasalazina (riesgo de alergia a los salicilatos).

En caso de síntomas agudos de intolerancia, tales como espasmos y dolor abdominal agudo, fiebre, fuerte dolor de cabeza y erupción cutánea, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática.

Antes o durante el tratamiento, según criterio del médico, deben controlarse los parámetros funcionales hepáticos, como ALT o AST.

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal. Debe controlarse regularmente la función renal (por ejemplo, niveles séricos de urea, niveles séricos de creatinina, sedimento urinario y concentración de metahemoglobina), especialmente al inicio del tratamiento. Debe evaluarse el estado urológico del paciente (tiras reactivas) antes y durante el tratamiento, según criterio del médico. En pacientes que desarrollen alteraciones de la función renal durante el tratamiento, debe sospecharse una nefrotoxicidad inducida por mesalazina.

La administración concomitante de otros medicamentos con efecto nefrotóxico conocido requiere un control más frecuente de la función renal.

Con el uso de mesalazina se han notificado casos de litiasis renal, incluyendo la formación de cálculos compuestos en un 100 % de mesalazina. A los pacientes se les debe recomendar ingerir una cantidad suficiente de líquidos durante el tratamiento.

Los pacientes con alteraciones de la función respiratoria, especialmente asma bronquial, deben mantenerse bajo estricta vigilancia médica durante el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por mesalazina a nivel cardíaco (miocarditis y pericarditis) son raras. Muy raramente se han observado alteraciones patológicas del sistema sanguíneo durante el tratamiento con mesalazina. Antes y durante el tratamiento, el médico puede recomendar, según su criterio, la realización de un análisis de sangre con determinación del recuento leucocitario.

Cuando se asocia el tratamiento con azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, el riesgo de alteraciones patológicas del sistema sanguíneo puede aumentar (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si aparecen signos o se sospecha el desarrollo de tales reacciones adversas, el tratamiento debe interrumpirse.

Se recomienda realizar análisis adicionales de sangre y orina a los 14 días del inicio del tratamiento y luego 2–3 análisis más con intervalos de 4 semanas. Si los resultados están dentro de los límites normales, los siguientes análisis deben realizarse cada tres meses. Si aparecen síntomas adicionales, estos análisis deben realizarse inmediatamente.

Interferencia con pruebas de laboratorio

Existen varios informes sobre un posible efecto interferente en la determinación de normetanefrina urinaria mediante cromatografía líquida, lo que ha dado lugar a resultados falsos positivos en pacientes expuestos al sulfasalazina o a su metabolito, mesalamina/mesalazina.

Reacciones adversas graves en la piel

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), incluyendo la eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociadas con el tratamiento con mesalazina.

El uso de mesalazina debe interrumpirse ante los primeros signos de reacciones cutáneas graves, tales como erupción cutánea, lesiones en las mucosas intestinales o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

La mesalazina puede provocar una coloración rojo-marrón en la orina tras el contacto con un blanqueador a base de hipoclorito de sodio (por ejemplo, en inodoros limpiados con hipoclorito de sodio presente en algunos productos de limpieza).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. La concentración del fármaco en el plasma sanguíneo del cordón umbilical es inferior a la concentración en el plasma materno. En el plasma del cordón umbilical y materno se detectan concentraciones similares del metabolito acetilmesalazina.

En varios estudios no experimentales no se han observado efectos teratogénicos ni evidencia de un riesgo significativo en humanos. Los estudios en animales con administración oral de mesalazina no revelaron consecuencias perjudiciales directas ni indirectas sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo postnatal.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento Pentasa en mujeres embarazadas. Los datos publicados limitados sobre mesalazina indican ausencia de aumento en la frecuencia general de malformaciones congénitas.

Algunos datos sugieren un riesgo aumentado de parto prematuro, muerte fetal y bajo peso del feto, aunque estos efectos adversos del embarazo también podrían estar relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal activa.

Se han notificado alteraciones del sistema sanguíneo (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos cuyas madres tomaron mesalazina.

Solo en un caso, tras el uso prolongado de mesalazina en dosis altas (2–4 g por vía oral) durante el embarazo, se notificó insuficiencia renal en un recién nacido.

Durante el embarazo, la mesalazina solo debe usarse cuando, según el criterio del médico, el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. La propia enfermedad (enfermedad inflamatoria intestinal) puede aumentar el riesgo de un resultado adverso del embarazo.

Lactancia.

La mesalazina atraviesa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es inferior a la del plasma materno, mientras que el metabolito formado (acetilmesalazina) aparece en la leche en concentraciones iguales o superiores.

Los datos sobre la administración oral del medicamento durante la lactancia son limitados. No se han realizado estudios controlados sobre el efecto del medicamento Pentasa durante la lactancia. No pueden descartarse reacciones de hipersensibilidad, como diarrea, en lactantes. Si el niño amamantado presenta diarrea, debe suspenderse la lactancia.

El medicamento Pentasa puede tomarse durante la lactancia, pero solo si, según el criterio del médico, el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el niño.

Fertilidad.

Estudios en animales han demostrado ausencia de efecto de la mesalazina sobre la fertilidad de machos y hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La mesalazina no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con el medicamento se presenta mareo, debe evitarse la conducción de vehículos.

Vía de administración y dosis.

Por lo general, a los niños con un peso corporal inferior a 40 kg se les prescribe la mitad de la dosis para adultos, y a los niños con un peso corporal superior a 40 kg se les prescribe la dosis completa para adultos.

Los comprimidos deben tomarse por vía oral sin masticar. Para facilitar la deglución, el comprimido puede disolverse en 50 ml de agua fría. Debe agitarse y tomarse inmediatamente.

La duración del tratamiento la determina el médico según la evolución de la enfermedad.

Niños.

No debe utilizarse este medicamento para el tratamiento de niños menores de 6 años.

Sobredosis.

Existe solo una experiencia clínica limitada sobre la sobredosis con el medicamento Pentasa, que no indica la presencia de toxicidad hepática o renal. No existe antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Se han notificado casos en los que pacientes han tomado dosis diarias de hasta 8 g del medicamento durante un mes sin que se presentaran efectos adversos.

Debido a la formulación de gránulos de liberación prolongada y a las propiedades farmacocinéticas específicas de la mesalazina, no se espera envenenamiento incluso tras la ingestión de dosis elevadas del medicamento.

En general, los síntomas se corresponderían con los de un envenenamiento por sales de ácido salicílico: intoxicación ácido-base, hiperventilación y edema pulmonar, deshidratación provocada por sudoración y vómitos, hipoglucemia.

Tratamiento de la sobredosis: en caso de acidosis o alcalosis, restablecer el equilibrio ácido-base y electrolítico; en caso de deshidratación, rehidratación; en caso de hipoglucemia, administración de glucosa. Adicionalmente, realizar perfusión intravenosa de soluciones electrolíticas para aumentar la diuresis. Control riguroso de la función renal.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas durante estudios clínicos fueron: diarrea, náuseas, dolor abdominal, cefalea, vómitos y erupción cutánea. Ocasionalmente se han descrito reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG) asociadas al tratamiento con mesalazina, incluyendo eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (véase la sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de efectos adversos notificados durante estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización se ha definido de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: muy raros – eosinofilia (como parte de una reacción alérgica), anemia, anemia aplásica, leucopenia (incluyendo granulocitopenia y neutropenia), trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia.

Del sistema inmunitario: muy raros – pancolitis, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raros – vértigo; muy raros – neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna (en niños durante la pubertad).

Del corazón: raros – miocarditis* y pericarditis*.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raros – alteraciones alérgicas y fibrosas en pulmón (incluyendo disnea, tos, broncoespasmo, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, neumonitis).

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia; raros – aumento del nivel de amilasa, pancreatitis aguda*; muy raros – pancolitis.

Del hígado y vías biliares: muy raros – alteraciones de la función hepática, incluyendo aumento de enzimas hepáticas, indicadores de colestasis (por ejemplo, aumento de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa y bilirrubina), hepatotoxicidad (incluyendo hepatitis*, hepatitis colestásica, cirrosis, insuficiencia hepática).

De la piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea (incluyendo urticaria, erupción eritematosa); raros – reacciones de fotosensibilización**; muy raros – alopecia reversible, angioedema de Quincke, dermatitis alérgica, eritema multiforme; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: muy raros – mialgia, artralgia, reacciones similares al lupus eritematoso sistémico.

De los riñones y sistema urinario: muy raros – alteraciones de la función renal (incluyendo nefritis intersticial aguda y crónica*, síndrome nefrótico, insuficiencia renal (aguda y crónica), que puede remitir tras la suspensión del medicamento); frecuencia desconocida – litiasis renal***, cambio en el color de la orina***.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raros – oligospermia (reversible).

Trastornos generales: muy raros – fiebre medicamentosa.

*El mecanismo del desarrollo de miocarditis y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis inducidas por mesalazina es desconocido, pero podría tener origen alérgico.

**Fotosensibilización: se han notificado reacciones más graves en pacientes con patologías cutáneas preexistentes, como dermatitis atópica y eccema atópico.

***Véase la sección «Precauciones de uso» para obtener información detallada.

Es importante destacar que algunos de estos trastornos podrían estar relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 5 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ferring GmbH, Alemania / Ferring GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.