Pentasa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PENTASA (PENTASA®)

Composizione:

Principio attivo: mesalazina;

1 compressa contiene mesalazina 500 mg;

Eccipienti: povidone, etilcellulosa, magnesio stearato, talco, cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde con inclusioni di colore da bianco-grigiastro a pallido marroncino. Con linea di divisione, riga di incisione e stampigliatura «500» e «mg» su entrambi i lati della riga da un lato della compressa, e «PENTASA» dall'altro lato della compressa. Diametro: 13,5 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiinfiammatori utilizzati nelle malattie dell'intestino. Acido aminosalicilico e sostanze analoghe.

Codice ATC A07EC02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il mesalazina è il componente attivo della sulfasalazina, utilizzata nel trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Studi clinici indicano che le proprietà terapeutiche della mesalazina, somministrata per via orale o rettale, sono dovute principalmente al suo effetto locale sulle aree infiammate dell’intestino piuttosto che a un effetto sistemico. Le informazioni disponibili suggeriscono che la gravità dell’infiammazione intestinale nei pazienti con colite ulcerosa è reversibilmente correlata alla concentrazione di mesalazina nella mucosa intestinale.

Nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali si osserva un aumento della migrazione dei leucociti, una produzione anomala di citochine, un incremento della produzione di metaboliti dell’acido arachidonico (in particolare dei leucotrieni B4) e un aumento della concentrazione di radicali liberi nei tessuti intestinali infiammati.

Il meccanismo d’azione della mesalazina non è completamente chiarito, anche se potrebbero essere coinvolti meccanismi come la stimolazione del recettore gamma (PPAR-γ), attivato dai proliferatori perossisomiali, e l’inibizione del fattore nucleare kappa-B (NF-κB) nella mucosa intestinale.

L’effetto farmacologico della mesalazina negli studi in vitro e in vivo consiste nell’inibizione della chemotassi dei leucociti, nella riduzione della produzione di citochine e leucotrieni e nella neutralizzazione dei radicali liberi. Sebbene ciò non sia definitivamente confermato, questi processi sopra elencati giocano comunque un ruolo fondamentale nell’efficacia clinica della mesalazina.

Il rischio di sviluppare cancro colorettale è lievemente aumentato nella colite ulcerosa. Un’analisi comparativa di 9 studi osservazionali (3 studi di coorte e 6 studi caso-controllo), comprendenti 334 casi di cancro colorettale e 140 casi di displasia in 1932 pazienti con colite ulcerosa, ha dimostrato che nei pazienti trattati con mesalazina il rischio di sviluppare cancro colorettale si riduce del 50%, mostrando anche un risultato clinico combinato per cancro colorettale e displasia. La riduzione del rischio di cancro colorettale è dose-dipendente, come evidenziato da un’analisi comparativa degli studi basati sui diari di assunzione giornaliera, secondo cui la mesalazina esercita un’azione chemopreventiva alla dose di ≥ 1,2 g/giorno. Inoltre, la chemoprevenzione è associata alla dose cumulativa di mesalazina durante tutta la vita. Si è osservato che il trattamento di mantenimento con mesalazina riduce il rischio di sviluppare cancro colorettale.

L’azione della mesalazina, evidenziata mediante modelli sperimentali e biopsie di pazienti, conferma il ruolo del farmaco nella prevenzione del cancro colorettale indotto dalla colite ulcerosa e nella riduzione del numero di vie di segnalazione, associate o meno al processo infiammatorio, coinvolte nello sviluppo del cancro colorettale indotto dalla colite. Tuttavia, i dati di un meta-analisi che includeva popolazioni di riferimento e generale hanno fornito informazioni cliniche non conclusive riguardo al beneficio della mesalazina nella riduzione del rischio di cancerogenesi associato alla colite ulcerosa.

Farmacocinetica.

L’effetto terapeutico della mesalazina è principalmente determinato dal contatto locale con l’area infiammata della mucosa intestinale.

Pentasa, compresse a rilascio prolungato, consiste in microgranuli di mesalazina rivestiti con etilcellulosa. Dopo l’assunzione, la mesalazina viene gradualmente rilasciata da ciascun microgranulo durante il transito della compressa attraverso il tratto gastrointestinale, dal duodeno al retto, indipendentemente dai valori di pH dell’ambiente intestinale. Un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco, i microgranuli sono già rilevabili nel duodeno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il tempo medio di transito intestinale nei volontari sani è di 3–4 ore.

Assorbimento. Dal 30 al 50% del farmaco somministrato per via orale viene assorbito nell’intestino tenue nei volontari sani. Già 15 minuti dopo l’assunzione, la mesalazina è rilevabile nel plasma sanguigno e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 1–6 ore dall’assunzione. La concentrazione plasmatica di mesalazina diminuisce gradualmente e non è più rilevabile già dopo 12 ore. La curva della concentrazione plasmatica dell’acetilmesalazina ha un andamento simile, ma in generale presenta concentrazioni più elevate e un’eliminazione più lenta.

Regimi di somministrazione di mesalazina una volta al giorno (1 × 4 g/giorno) e due volte al giorno (2 × 2 g/giorno) determinano un’esposizione sistemica (AUC) comparabile nell’arco di 24 ore, indicando un rilascio continuo della mesalazina dalla forma farmaceutica durante il periodo di trattamento. Dopo somministrazione orale, lo stato di equilibrio si raggiunge entro 5 giorni.

Massa molecolare della mesalazina – 153,13 g/mol; dell’acetilmesalazina – 195,17 g/mol.

Il passaggio e il rilascio della mesalazina dopo somministrazione orale non dipendono dall’assunzione di cibo, mentre l’esposizione sistemica può aumentare.

Distribuzione. Il legame della mesalazina con le proteine plasmatiche è di circa il 50%, mentre quello dell’acetilmesalazina è di circa l’80%. La mesalazina e l’acetilmesalazina non attraversano la barriera ematoencefalica.

Bi trasformazione. La mesalazina viene trasformata in N-acetilmesalazina (acetilmesalazina) sia presistemica a livello della mucosa intestinale che sistemica nel fegato, principalmente tramite la N-acetiltransferasi-1 (NAT-1). Un modesto acetilazione avviene anche per azione dei batteri del colon. L’acetilazione della mesalazina probabilmente non è correlata al fenotipo di acetilazione del paziente. Il rapporto metabolico plasmatico tra acetilmesalazina e mesalazina è rispettivamente di 3,5 e 1,3 dopo somministrazione orale di 500 mg tre volte al giorno e di 2 g tre volte al giorno, indicando un’acetilazione dipendente dalla dose, che a sua volta potrebbe essere determinata dalla saturazione del farmaco. Si ritiene inoltre che l’acetilmesalazina sia clinicamente e tossicologicamente inattiva.

Eliminazione. Il tempo di emivita della mesalazina è di circa 40 minuti, quello dell’acetilmesalazina di circa 70 minuti. A causa del rilascio graduale della mesalazina dal farmaco durante il transito attraverso il tratto gastrointestinale, il periodo di emivita dopo somministrazione orale non può essere determinato. Tuttavia, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 5 giorni di assunzione orale.

La mesalazina e l’acetilmesalazina vengono eliminate attraverso l’urina e le feci. Nell’urina è presente principalmente l’acetilmesalazina.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale, a causa della riduzione della velocità di eliminazione e dell’aumento della concentrazione sistemica di mesalazina, il rischio di tossicità renale può aumentare.

Gruppi particolari di pazienti

Modifiche fisiopatologiche, come diarrea e aumento dell’attività intestinale, osservate nella malattia infiammatoria intestinale attiva, hanno un impatto solo modesto sull’assorbimento della mesalazina a livello della mucosa intestinale dopo somministrazione orale. In pazienti con transito intestinale accelerato si è osservato un aumento del 20-25% dell’escrezione urinaria della dose giornaliera. In modo analogo, è aumentata l’escrezione fecale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Colite ulcerosa non specifica da lieve a moderata, malattia di Crohn.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al mesalazina, a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o ai salicilati. Gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale. Ulcera gastrica o duodenale. Diatesi emorragica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione contemporanea di Pentasa con azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, in studi clinici, ha determinato un aumento della frequenza di effetti mielosoppressivi; è probabile che esista un'interazione tra questi agenti. Il meccanismo di tale interazione non è stato completamente chiarito. Si raccomanda di controllare regolarmente il livello dei leucociti e di adeguare di conseguenza il dosaggio dei tiopurinici.

Secondo dati non confermati, la mesalazina potrebbe ridurre l'effetto anticoagulante della warfarina.

Possibile potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante dei derivati delle sulfoniluree, dell'effetto tossico del metotrexato. L'attività di furosemide, spironolattone, sulfamidici, rifampicina, farmaci uricosurici (probeneCID e sulfipirazone) potrebbe risultare attenuata. La mesalazina potrebbe potenziare gli effetti indesiderati dei glucocorticoidi sulla mucosa gastrica e ridurre l'assorbimento della digossina.

Caratteristiche d'uso.

La maggior parte dei pazienti con intolleranza o ipersensibilità allo sulfasalazina può assumere il medicinale Pentasa senza rischio di reazioni simili. Tuttavia, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con allergia allo sulfasalazina (rischio di allergia ai salicilati).

In caso di sintomi acuti di intolleranza, come crampi e forte dolore addominale, sudorazione, forte mal di testa ed eruzioni cutanee, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Prima o durante il trattamento, a discrezione del medico, devono essere monitorati i parametri funzionali epatici, come ALT o AST.

Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale. È necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale (ad esempio livello ematico di urea, livello ematico di creatinina, sedimenti urinari e concentrazione di metemoglobina), in particolare all'inizio del trattamento. È necessario determinare lo stato urologico del paziente (test con strisce reattive) prima e durante il trattamento, a discrezione del medico. Nei pazienti in cui durante il trattamento si sviluppa un'alterazione della funzionalità renale, si deve sospettare una nefrotossicità indotta da mesalazina.

L'uso concomitante di altri medicinali con noto effetto nefrotossico richiede un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Con l'uso di mesalazina sono stati segnalati casi di nefrolitiasi, inclusa la formazione di calcoli costituiti al 100% da mesalazina. Ai pazienti deve essere raccomandato di assumere una quantità adeguata di liquidi durante il trattamento.

I pazienti con alterazioni della funzionalità respiratoria, in particolare asma bronchiale, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità indotte da mesalazina a carico del cuore (miocardite e pericardite) si verificano raramente. Durante l'assunzione di mesalazina sono stati osservati molto raramente alterazioni patologiche del sistema emopoietico. Prima e durante il trattamento, il medico può raccomandare, a sua discrezione, un esame del sangue con formula leucocitaria.

Quando il trattamento è associato ad azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, il rischio di alterazioni patologiche del sangue può aumentare (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In presenza di segni o sospetto di sviluppo di tali reazioni avverse, il trattamento deve essere interrotto.

Si raccomanda di effettuare analisi aggiuntive del sangue e delle urine dopo 14 giorni dall'inizio del trattamento, seguite da altre 2-3 analisi a intervalli di 4 settimane. Se i risultati sono nella norma, gli esami successivi devono essere effettuati ogni tre mesi. Se compaiono sintomi aggiuntivi, tali analisi devono essere effettuate immediatamente.

Interferenza con test di laboratorio

Sono stati riportati alcuni casi di possibile interferenza con la determinazione della normetanefrina urinaria mediante cromatografia liquida, che ha portato a risultati falsi positivi in pazienti esposti a sulfasalazina o al suo metabolita, mesalamina/mesalazina.

Gravi reazioni avverse cutanee

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee indesiderate (GRCI), compresa l'eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), associate al trattamento con mesalazina.

L'uso di mesalazina deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di gravi reazioni cutanee, come eruzioni cutanee, lesioni delle mucose intestinali o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

La mesalazina può causare una colorazione rossastra o brunastra dell'urina dopo il contatto con un disinfettante a base di ipoclorito di sodio (ad esempio, nei servizi igienici puliti con ipoclorito di sodio contenuto in alcuni prodotti per la pulizia).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

È noto che la mesalazina attraversa la barriera placentare. La concentrazione del medicinale nel plasma del cordone ombelicale è inferiore rispetto a quella nel plasma materno. Nel plasma del cordone ombelicale e materno si riscontrano concentrazioni simili del metabolita acetilmessalazina.

In diversi studi non sperimentali non sono stati osservati effetti teratogeni né prove di un rischio significativo nell'uso umano. Gli studi sull'assunzione orale di mesalazina effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non esistono studi adeguatamente controllati sull'uso del medicinale Pentasa in donne in gravidanza. I dati pubblicati limitati sulla mesalazina indicano l'assenza di un aumento generale del rischio di malformazioni congenite.

Alcuni dati suggeriscono un aumento del rischio di parto pretermine, morte fetale e basso peso alla nascita, ma questi esiti avversi della gravidanza potrebbero essere correlati anche all'attività della malattia infiammatoria intestinale.

Sono stati segnalati disturbi del sistema emopoietico (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) nei neonati di madri che assumevano mesalazina.

È stato riportato un solo caso di insufficienza renale nel neonato dopo un uso prolungato di mesalazina in dosi elevate (2–4 g per via orale) durante la gravidanza.

Durante la gravidanza, la mesalazina può essere usata solo se, a giudizio del medico, il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto. La malattia stessa (malattia infiammatoria intestinale) può aumentare il rischio di esiti avversi della gravidanza.

Allattamento.

La mesalazina passa nel latte materno. La concentrazione di mesalazina nel latte materno è inferiore rispetto a quella nel sangue materno, mentre il metabolita formato (acetilmessalazina) appare nel latte in concentrazioni uguali o superiori.

I dati sull'uso orale del medicinale durante l'allattamento sono limitati. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto del medicinale Pentasa durante l'allattamento. Non si possono escludere reazioni di ipersensibilità, come diarrea, nei neonati. Se un lattante sviluppa diarrea, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Il medicinale Pentasa può essere assunto durante l'allattamento, ma solo se, a giudizio del medico, il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato l'assenza di effetti della mesalazina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La mesalazina non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se durante il trattamento si manifesta vertigine, si deve astenersi dalla guida di veicoli.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Di norma, ai bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg viene somministrata metà della dose adulta, mentre ai bambini con un peso corporeo superiore a 40 kg viene somministrata la dose adulta completa.

Le compresse devono essere assunte per via orale senza masticarle. Per facilitare la deglutizione, la compressa può essere disciolta in 50 ml di acqua fredda. Mescolare e assumere immediatamente.

La durata del trattamento è stabilita dal medico in base all'andamento della malattia.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica relativa al sovradosaggio di Pentasa è limitata e non indica la presenza di tossicità epatica o renale. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Sono stati riportati casi di assunzione da parte di pazienti di dosi giornaliere fino a 8 g per un mese, senza insorgenza di effetti indesiderati.

Grazie alla formulazione a rilascio prolungato dei granuli e alle specifiche proprietà farmacocinetiche della mesalazina, un'intossicazione non è prevista nemmeno in caso di assunzione del medicinale in dosi elevate.

In generale, i sintomi sarebbero compatibili con quelli dell'intossicazione da sali di acido salicilico: intossicazione acido-base, iperventilazione ed edema polmonare, disidratazione causata da sudorazione e vomito, ipoglicemia.

Trattamento del sovradosaggio: in caso di acidosi o alcalosi, ripristinare l'equilibrio acido-base ed elettrolitico; in caso di disidratazione, reidratazione; in caso di ipoglicemia, somministrazione di glucosio. In aggiunta, effettuare somministrazione endovenosa di soluzioni elettrolitiche per aumentare il diuresi. Monitoraggio accurato della funzionalità renale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente durante gli studi clinici sono: diarrea, nausea, dolore addominale, cefalea, vomito ed eruzioni cutanee. Raramente si verificano reazioni di ipersensibilità e febbre da farmaci.

È stato riportato che il trattamento con mesalazina può causare gravi reazioni avverse cutanee (GACR), inclusa l’eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza degli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing è stata definita come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: molto raro – eosinofilia (come componente di reazione allergica), anemia, anemia aplastica, leucopenia (inclusa granulocitopenia e neutropenia), trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia.

Dal sistema immunitario: molto raro – pancolite, reazioni di ipersensibilità, inclusi fenomeni anafilattici, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; raro – capogiri; molto raro – neuropatia periferica, ipertensione intracranica benigna (nei bambini in età puberale).

Dal sistema cardiaco: raro – miocardite* e pericardite*.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: molto raro – alterazioni allergiche e fibrotiche a carico del polmone (inclusi dispnea, tosse, broncospasmo, alveolite allergica, eosinofilia polmonare, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, pneumonite).

Dal tratto gastrointestinale: comune – diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, meteorismo; raro – aumento dell’amilasi, pancreatite acuta*; molto raro – pancolite.

Dal fegato e dalle vie biliari: molto raro – alterazioni della funzionalità epatica, inclusi aumento degli enzimi epatici, alterazioni da colestasi (ad esempio aumento della fosfatasi alcalina, della gamma-glutamil transferasi e della bilirubina), epatotossicità (inclusi epatite*, epatite colestasica, cirrosi, insufficienza epatica).

Da cute e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee (inclusi orticaria ed eruzione eritematosa); raro – reazioni di fotosensibilizzazione**; molto raro – alopecia reversibile, angioedema di Quincke, dermatite allergica, eritema multiforme; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo: molto raro – mialgia, artralgia, reazioni simili al lupus eritematoso sistemico.

Da rene e sistema urinario: molto raro – alterazioni della funzionalità renale (inclusi nefrite interstiziale acuta e cronica*, sindrome nefrotica, insufficienza renale (acuta e cronica), che possono regredire alla sospensione del farmaco); frequenza non nota – nefrolitiasi***, variazione del colore delle urine***.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: molto raro – oligospermia (reversibile).

Disturbi generali: molto raro – febbre da farmaci.

*Il meccanismo alla base della miocardite e pericardite indotte da mesalazina, della pancreatite, nefrite ed epatite non è noto, ma è possibile un’origine allergica.

**Fotosensibilizzazione: reazioni più gravi sono state riportate in pazienti con patologie cutanee preesistenti, come dermatite atopica ed eczema atopico.

***Vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» per informazioni dettagliate.

È importante sottolineare che alcuni di questi disturbi possono essere correlati alla malattia infiammatoria intestinale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, al riparo dalla luce.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 5 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferriing GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.