Парсабив
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПАРСАБИВ® (PARSABIV®)
Состав:
действующее вещество: этелкальцетид;
Парсабив, 2,5 мг, раствор для инъекций
1 флакон содержит 2,5 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 0,5 мл раствора.
1 мл содержит 5 мг этелкальцетида.
Парсабив, 5 мг, раствор для инъекций
1 флакон содержит 5 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 1 мл раствора.
1 мл содержит 5 мг этелкальцетида.
Парсабив, 10 мг, раствор для инъекций
1 флакон содержит 10 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 2 мл раствора.
1 мл содержит 5 мг этелкальцетида.
вспомогательные вещества: натрия хлорид, янтарная кислота, вода для инъекций, соляная кислота (для коррекции рН), натрия гидроксид (для коррекции рН).
Лекарственная форма.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа.
Системные гормональные препараты, за исключением половых гормонов и инсулинов. Регуляторы кальциевого гомеостаза. Антипаращитовидные средства. Другие антипаращитовидные средства. Этэлкальцетид.
Код АТХ H05B X04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Кальцийчувствительные рецепторы, расположенные на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Этилкальцетид представляет собой синтетический пептид, обладающий кальцимиметическим действием, снижающий уровень ПТГ путем связывания и активации кальцийчувствительных рецепторов. Снижение уровня ПТГ сопровождается уменьшением содержания кальция и фосфатов в сыворотке крови.
Фармакодинамические свойства
После однократного внутривенного (в/в) болюсного введения 5 мг этилкальцетида наблюдается быстрое снижение концентрации ПТГ в течение 30 минут. Минимальные уровни сохраняются в течение одного часа, после чего показатели возвращаются к исходным значениям. Степень и продолжительность снижения уровня ПТГ усиливаются с увеличением дозы. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этилкальцетида в плазме крови. При в/в болюсном введении этилкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев терапии.
Клиническая эффективность и безопасность
Плацебо-контролируемые исследования
Препарат у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) на фоне хронической почечной недостаточности (ХПН), находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю (n = 1023), оценивался в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Пациенты получали Парсабив или плацебо в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю в конце сеанса гемодиализа. Дозу повышали каждые 4 недели до 17-й недели до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю для достижения целевого уровня ПТГ ≤ 300 пг/мл. Медианная средняя недельная доза Парсабива в течение периода оценки эффективности (ЕАР) составила 20,4 мг (6,8 мг на прием). Пациентам с более низкой концентрацией ПТГ во время скрининга, как правило, требовались меньшие дозы (медианная средняя недельная доза 15,0 мг, 21,4 мг, 27,1 мг соответственно для пациентов с уровнем ПТГ при скрининге < 600 пг/мл, от 600 до ≤ 1000 пг/мл и > 1000 пг/мл). У пациентов поддерживали концентрацию кальция в диализате на уровне ≥ 2,25 мэкв/л.
В каждом из исследований первичной конечной точкой являлась доля пациентов, достигших в течение периода оценки эффективности (EAP, определенного как неделя с 20 по 27 включительно) снижения концентрации ПТГ более чем на 30 % по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки включали долю пациентов со средним уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл в течение периода оценки эффективности, процентное изменение по сравнению с исходными уровнями в течение периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и произведения кальций × фосфат (Са × Р).
Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. Средний возраст пациентов в двух исследованиях составлял 58,2 года (от 21 до 93 лет). Средние (стандартная ошибка [SE]) исходные концентрации ПТГ в двух исследованиях составляли 846,9 (21,8) пг/мл и 835,9 (21,0) пг/мл для групп приема Парсабива и плацебо соответственно, причем примерно у 21 % пациентов, включенных в эти два исследования, исходный уровень ПТГ превышал 1000 пг/мл. Средняя продолжительность гемодиализа до включения в исследование составляла 5,4 года, при этом 68 % пациентов получали стероидные формы витамина D на момент включения в исследование, а 83 % получали препараты, связывающие фосфаты.
В обоих исследованиях было показано, что Парсабив снижает концентрацию ПТГ на фоне снижения уровней кальция, фосфата и Са × Р. Результаты всех первичных и вторичных конечных точек были статистически значимыми и согласованными в обоих исследованиях, как показано в таблице 1.
Таблица 1. Влияние Парсабива на уровень ПТГ, альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и произведения Са × Р в 6-месячных плацебо-контролируемых исследованиях
| Показатель |
Исследование 1 |
Исследование 2 |
||
| Парсабив |
Плацебо |
Парсабив |
Плацебо |
|
| ПТГ |
||||
| Пациенты с > 30% снижением уровня ПТГ во время EAP, n (%) |
188 (74,0)a |
21 (8,3) |
192 (75,3)a |
25 (9,6) |
| Пациенты с уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл во время EAP, n (%) |
126 (49,6)a |
13 (5,1) |
136 (53,3)a |
12 (4,6) |
| Среднее значение процентного изменения во время EAP, % (SE) |
-55,11 (1,94)a |
13,00 (2,81) |
-57,39 (1,91)a |
13,72 (2,50) |
| Альбумин-скорректированный кальций |
||||
| Среднее значение процентного изменения во время EAP, % (SE) |
-7,29 (0,53)a |
1,18 (0,29) |
-6,69 (0,55)a |
0,58 (0,29) |
| Фосфат |
||||
| Среднее значение процентного изменения во время EAP, % (SE) |
-7,71 (2,16)b |
-1,31 (1,42) |
-9,63 (1,61)a |
-1,60 (1,42) |
| Ca × P |
||||
| Среднее значение процентного изменения во время EAP, % (SE) |
-14,34 (2,06)a |
-0,19 (1,44) |
-15,84 (1,57)a |
-1,06 (1,42) |
a p < 0,001 по сравнению с плацебо
b p = 0,003 по сравнению с плацебо
Парсабив снижал концентрацию ПТГ независимо от её начального значения, продолжительности диализа, а также применения стероидных форм витамина D. Пациенты с более низким уровнем ПТГ во время скрининга быстрее достигали концентрации ПТГ ≤ 300 пг/мл в течение EAP.
В конце исследования (неделя 27) приём Парсабива был связан со снижением маркеров костного метаболизма (костной щелочной фосфатазы и с-телопептида коллагена I типа) и фактора роста фиброцитов 23 (поисковые конечные точки) по сравнению с плацебо.
Исследование с активным контролем
В 6-месячном двойном слепом исследовании с активным контролем сравнивали эффективность и безопасность Парсабива с цинакальцетом у 683 пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при ХБП, находящихся на гемодиализе. Режим дозирования Парсабива был аналогичен режиму, использовавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях (начальная доза 5 мг, повышение дозы на 2,5–5 мг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю). Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг в сутки. Дозу повышали на 30 мг или 60 мг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы 180 мг в сутки при последнем титровании в соответствии с инструкцией по применению цинакальцета. Медианная средняя недельная доза Парсабива в течение EAP составляла 15,0 мг (5,0 мг на приём), а цинакальцета — 360,0 мг (51,4 мг на приём). Первичной конечной точкой являлась не меньшая эффективность по доле пациентов, достигших в период оценки эффективности (недели с 20 по 27) снижения средней концентрации ПТГ на > 30 % по сравнению с исходным уровнем. Основные вторичные конечные точки включали долю пациентов, достигших в период оценки эффективности снижения средней концентрации ПТГ на > 50 % и > 30 % по сравнению с исходным уровнем, и среднее количество дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель для дальнейшей оценки эффективности. Средние (SE) исходные концентрации ПТГ составляли соответственно 1092,12 (33,8) и 1138,71 (38,2) пг/мл для групп Парсабива и цинакальцета. Демографические и другие исходные характеристики были схожи с таковыми в плацебо-контролируемых исследованиях.
Лекарственное средство Парсабив продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с цинакальцетом по первичной конечной точке и показало лучшую эффективность по сравнению с цинакальцетом по вторичным конечным точкам, представленным долей пациентов, достигших в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 30 % (68,2 % в группе Парсабива по сравнению с 57,7 % в группе цинакальцета; р = 0,004); и долей пациентов, достигших в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 50 % (52,4 % в группе Парсабива по сравнению с 40,2 % в группе цинакальцета; р = 0,001). Статистически значимых различий между двумя группами по вторичной конечной точке, оценивающей среднее количество дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель, выявлено не было.
Исследование ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое
Результаты исследования, в котором оценивали изменения уровней альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на Парсабив, показали, что лечение препаратом Парсабив можно безопасно начинать с начальной дозы 5 мг через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).
Открытое дополнительное исследование
52-недельное нерандомизированное дополнительное исследование к плацебо-контролируемым исследованиям и исследованию ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое, описанным выше, проводилось для оценки безопасности и эффективности Парсабива при длительном применении у 891 пациента со вторичным гиперпаратиреозом на фоне ХБП, находящихся на гемодиализе. Все пациенты получали Парсабив в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю. Дозу Парсабива можно было повышать на неделях 5, 9, 17, 25, 33, 41 и 49 до максимальной дозы 15 мг для достижения целевых уровней ПТГ ≤ 300 пг/мл при сохранении концентрации кCa в сыворотке крови.
В конце 52 недель применения Парсабива не было выявлено новых данных о безопасности, и наблюдалось сохранение эффекта лечения, о чём свидетельствует снижение уровня ПТГ до проведения диализа на > 30 % по сравнению с исходным уровнем у 2 из 3 пациентов. Кроме того, терапия Парсабивом снижала уровни ПТГ до проведения диализа до ≤ 300 пг/мл более чем у 50 % пациентов и снижала средние уровни ПТГ, кCa, кCa × P и фосфата по сравнению с исходным уровнем.
Дети
Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований Парсабива в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении гиперпаратиреоза (см. информацию по применению у детей в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Распределение
В популяционной фармакокинетической модели объём распределения в равновесном состоянии составлял приблизительно 796 л. Этилкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию с белками плазмы у этилкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями [14С]-этилкальцетида в крови и плазме крови составляет приблизительно 0,6.
Биотрансформация
Этилкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохромов CYP450. В крови этилкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином. Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этилкальцетида, а профиль «концентрация-время» продуктов биотрансформации был сопоставим с профилем этилкальцетида. Преобладающий продукт биотрансформации (связанный с альбумином) характеризовался минимальной активностью in vitro.
Выведение
После внутривенного введения 3 раза в неделю в конце сеанса гемодиализа эффективный период полувыведения составлял от 3 до 5 дней. Этилкальцетид быстро выводится из организма у пациентов с нормальной функцией почек, тогда как у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым проводился гемодиализ, гемодиализ становился основным путём элиминации этилкальцетида. Эффективное выведение этилкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения одной дозы этилкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом, которым проводился гемодиализ, в диализате обнаружено приблизительно 60 % [14С]-этилкальцетида, а суммарно в моче и кале — 7 % в течение 175 дней периода сбора. Межиндивидуальная вариабельность системного клиренса у пациентов составляет приблизительно 70 %.
Линейность/нелинейность
У пациентов с хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом, которым проводился гемодиализ, фармакокинетика этилкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась со временем как после в/в введения одной дозы (5–60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5–20 мг). При в/в введении 3 раза в неделю в конце 3–4-часовой процедуры гемодиализа концентрации этилкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния у пациентов с хронической почечной недостаточностью через 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза.
Нарушение функции почек
Специальные фармакокинетические исследования по применению этилкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени тяжести не проводились. Фармакокинетика этилкальцетида была описана у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Этилкальцетид предназначен для применения пациентам с хронической почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе.
Нарушение функции печени
Специальные исследования по применению этилкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Масса тела, пол, возраст, расовая принадлежность
Проведённые исследования не выявили влияния массы тела, пола, возраста и расы пациента на фармакокинетику этилкальцетида у взрослых пациентов.
Клинические характеристики.
Показания.
Препарат Парсабив предназначен для лечения вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав».
Не следует начинать лечение препаратом Парсабив при концентрации альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ниже нижней границы нормальных значений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Отсутствуют данные о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях этелкальцетида.
In vitro этелкальцетид не ингибировал и не индуцировал активность ферментов системы цитохромов CYP450 и не являлся их субстратом при метаболизме. In vitro этелкальцетид не был субстратом эффлюксных белков-транспортеров и белков-транспортеров поглощения и не являлся ингибитором распространенных белков-транспортеров.
Одновременное применение других лекарственных средств, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (например, цинкальцета или деносумаба), и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, получающим этелкальцетид, не следует назначать цинкальцет (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения.
Гипокальциемия
Лечение этелкальцетидом не следует начинать при концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижней границы нормальных значений (см. раздел «Противопоказания»).
Клинические проявления гипокальциемии могут включать парестезию, миалгию, мышечные спазмы и судороги.
Поскольку этелкальцетид снижает уровень кальция в сыворотке крови, пациенту следует рекомендовать обращаться к врачу при появлении симптомов гипокальциемии, а также необходимо наблюдать за его состоянием с целью выявления гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует проводить до начала терапии, в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы этелкальцетида, а также каждые 4 недели в ходе лечения. При клинически значимом снижении концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови необходимо проводить мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Желудочковая аритмия и удлинение интервала QT, обусловленные гипокальциемией
Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с врождённым синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также при других состояниях, повышающих предрасположенность к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Судороги
Сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, получавших лечение этелкальцетидом (см. раздел «Побочные реакции»). Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном снижении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Декомпенсация хронической сердечной недостаточности
Нарушение функции миокарда, гипотензия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть связаны со значительным снижением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе, которая может ассоциироваться со снижением концентрации кальция в сыворотке крови, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарственные средства, которые снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Следует обеспечить тщательный контроль уровня кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациентам, получающим этелкальцетид, не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжёлой гипокальциемии.
Адинамическая болезнь костей
При длительном подавлении концентрации ПТГ до уровня ниже 100 пг/мл возможен риск развития адинамической болезни костей. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендованного целевого диапазона необходимо уменьшить дозы или отменить терапию стероидными формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию можно возобновить в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах целевого диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Иммуногенность
В клинических исследованиях у 7,1 % пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, получавших этелкальцетид в течение до 6 месяцев, обнаруживались антитела, связывающие препарат; у 80,3 % из них антитела были выявлены при исходном обследовании. Не отмечено изменений фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, обусловленных наличием антител к этелкальцетиду, выявленных при исходном обследовании или образовавшихся в ходе лечения.
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 флаконе, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или грудного вскармливания.
Беременность
Отсутствуют достаточные данные по применению этелкальцетида во время беременности. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или непрямое вредное воздействие на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения лекарственного средства Парсабив во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко человека. Исследования на крысах показали, что этелкальцетид проникает в молоко.
Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отмене лекарственного средства Парсабив или прекращении грудного вскармливания, оценив возможный риск негативного влияния на новорождённого и вероятную пользу продолжения терапии для матери.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на фертильность человека. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или непрямое вредное воздействие на фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
Лекарственное средство Парсабив не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Однако некоторые потенциальные проявления гипокальциемии могут влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы.
Лекарственное средство Парсабив вводят через венозный катетер диализационной системы во время промывки в конце процедуры гемодиализа или внутривенно после промывки катетера. При введении во время промывки необходимо ввести не менее 150 мл объема промывки после инъекции. Если промывка завершена, а лекарственное средство Парсабив не было введено, его можно вводить внутривенно, с последующим введением не менее 10 мл инъекционного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), используемого для промывки.
Парсабив нельзя разводить.
Перед применением препаратов для парентерального введения необходимо визуально проверить их на наличие посторонних частиц и изменение цвета.
Дозы
Рекомендуемая начальная доза этелкальцетида у взрослых составляет 5 мг в виде болюсного введения 3 раза в неделю. Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови должна быть на уровне или выше нижней границы нормальных значений до введения первой дозы лекарственного средства Парсабив, увеличения дозы или повторного назначения препарата после временного прекращения лечения (см. также информацию о коррекции дозы на основе уровней кальция в сыворотке крови). Лекарственное средство Парсабив не следует вводить чаще, чем 3 раза в неделю.
Титрование дозы
Дозу следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2,5 мг до 15 мг. Для достижения целевой концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) дозу лекарственного средства Парсабив можно увеличивать до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю с шагом 2,5 мг или 5 мг, но не чаще, чем каждые 4 недели.
Коррекция дозы на основе уровней ПТГ
Уровень ПТГ следует измерять через 4 недели после начала терапии или коррекции дозы Парсабива, а также примерно каждые 1–3 месяца во время поддерживающей терапии. Коррекция дозы может потребоваться в любое время во время лечения, включая поддерживающую фазу.
Если уровень ПТГ ниже 100 пг/мл (10,6 пмоль/л), дозу следует уменьшить или временно прекратить лечение. Если после уменьшения дозы уровень ПТГ не возвращается к значению > 100 пг/мл, терапию следует прекратить. У пациентов после временного прекращения лечения лекарственное средство Парсабив можно повторно назначить в меньшей дозе при возвращении уровня ПТГ к значениям > 150 пг/мл (15,9 пмоль/л), а уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови (кCa) перед проведением диализа — к значениям ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Если последняя доза у пациента составляла 2,5 мг, терапию Парсабивом можно повторно начать на уровне дозы 2,5 мг, если уровень ПТГ > 300 пг/мл (31,8 пмоль/л), а последние показатели кCa перед проведением диализа составляют ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).
Дополнительные рекомендации по управлению низким уровнем кальция приведены в таблице ниже.
Лекарственное средство Парсабив можно использовать как часть терапевтического режима, включающего препараты, связывающие фосфаты, и/или стероидные формы витамина D (см. раздел «Фармакодинамика»).
Коррекция дозы на основе уровней кальция в сыворотке
Измерение концентрации кальция в сыворотке крови следует проводить в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства Парсабив или изменения дозы. После определения поддерживающей дозы у пациента измерение уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови следует проводить примерно каждые 4 недели. В исследованиях общий уровень кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов «Рош» (Roche). Нижняя граница диапазона нормальных значений для уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови составляла 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Другие лабораторные анализы могут иметь различные пороговые значения для нижней границы диапазона нормальных значений.
Таблица 2. Рекомендации при клинически значимом снижении концентрации альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ниже нижней границы диапазона нормальных значений и/или появлении симптомов гипокальциемии
| Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови или клинические симптомы гипокальциемии*: |
Рекомендации |
| < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) и ≥ 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) |
|
| < 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или симптомы гипокальциемии |
|
* Уровень общего кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов «Рош». Для уровней альбумина < 4 г/дл кСа (мг/дл) = Общий Са (мг/дл) + (4 – альбумин [г/дл])*0,8.
Переход с цинакальцета на этелкальцетид
Лечение этелкальцетидом не следует начинать ранее чем через 7 дней после приема последней дозы цинакальцета и при концентрации альбумин-скорректированного кальция на уровне или выше нижней границы нормальных значений (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пропущенные дозы
В случае пропуска запланированной процедуры гемодиализа пропущенную дозу вводить не следует. Введение препарата Парсабив должно быть проведено во время следующей процедуры гемодиализа в аналогичной дозе. Если введение препарата Парсабив было пропущено более 2 недель подряд, лечение следует возобновить с дозы 5 мг (или 2,5 мг, если такая доза была последней введенной) и титровать дозу до достижения целевой концентрации ПТГ.
Специальная категория пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как и для взрослых пациентов.
Особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством и его утилизации
Лекарственное средство предназначено только для однократного применения.
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Дети.
Безопасность и эффективность применения этелкальцетида у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка.
Передозировка этелкальцетидом может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них, а также может потребовать лечения. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств (см. раздел «Способ применения и дозы») при передозировке необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Хотя Парсабив выводится при диализе, изучение гемодиализа в качестве терапии при передозировке не проводилось. Однократные дозы до 60 мг и многократные дозы до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце диализа безопасно применялись у пациентов, находящихся на гемодиализе, в клинических исследованиях.
Побочные реакции.
Краткий обзор профиля безопасности
Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при лечении лекарственным средством Парсабив являются снижение концентрации кальция в крови (64%), рвота (13%), мышечные спазмы (12%), диарея (11%) и тошнота (11%). У большинства пациентов эти явления имели легкую или умеренную степень тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное побочными реакциями, происходило преимущественно вследствие снижения концентрации кальция в крови, тошноты и рвоты.
Сводная таблица побочных реакций
Побочные реакции, приведённые ниже, распределены по частоте с использованием следующего условного деления: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 3. Частота побочных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях
| Системы органов по классификации MedDRA |
Категория частоты |
Побочные реакции |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Частота неизвестна |
Реакции повышенной чувствительности (в т. ч. анафилаксия) |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Снижение уровня кальция в крови1, 4 |
| Часто |
Гипокальциемия1, 5 Гиперкалиемия2 Гипофосфатемия |
|
| Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль Парестезия3 |
| Нечасто |
Судороги6 |
|
| Нарушения со стороны сердца |
Часто |
Декомпенсация хронической сердечной недостаточности1 Удлинение интервала QT1 |
| Нарушения со стороны сосудов |
Часто |
Артериальная гипотензия |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота Рвота Диарея |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто |
Мышечные спазмы |
| Часто |
Миалгия |
1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».
2 Термин «гиперкалиемия» включает преобладающие термины, такие как гиперкалиемия и повышение концентрации калия в крови.
3 Термин «парестезия» включает преобладающие термины, такие как парестезия и гипестезия.
4 Бессимптомное снижение уровня кальция ниже 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или клинически значимое бессимптомное снижение уровня кСа в сыворотке крови в пределах от 7,5 до < 8,3 мг/дл (1,88 до < 2,08 ммоль/л) (требующее медицинского вмешательства).
5 Симптоматическое снижение уровня кСа в сыворотке крови < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).
6 См. раздел «Особенности применения».
Описание отдельных побочных реакций
Гипокальциемия
Большинство событий, представленных как бессимптомное снижение концентрации кальция в крови и гипокальциемия с клиническими проявлениями, имели легкую или умеренную степень тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения лекарственным средством Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых хотя бы один раз регистрировалась концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови < 7,0 мг/дл (1,75 ммоль/л) (7,6 % — в группе Парсабив; 3,1 % — в группе плацебо), < 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) (27,1 % — в группе Парсабив; 5,5 % — в группе плацебо) и < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) (78,6 % — в группе Парсабив; 19,4 % — в группе плацебо). В этих исследованиях 1 % пациентов в группе Парсабив и 0 % пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови». Для получения дополнительной информации о возможных проявлениях гипокальциемии и мониторинге уровня кальция в сыворотке см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы» соответственно.
Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией
В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем (1,2 % — в группе Парсабив; 0 % — в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования до проведения диализа было зарегистрировано максимальное значение QTcF > 500 мс, составляла 4,8 % в группе Парсабив и 1,9 % — в группе плацебо.
Декомпенсация хронической сердечной недостаточности
В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, приведшая к госпитализации, составляла 2,2 % в группе Парсабив и 1,2 % — в группе плацебо.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
4 года.
При извлечении из холодильника:
- Парсабив стабилен не более 7 дней при хранении в оригинальной картонной коробке. Отсутствуют особые требования к температуре хранения.
- В случае хранения не в оригинальной картонной коробке Парсабив стабилен максимум 4 часа при условии хранения в месте, защищенном от попадания солнечных лучей.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C).
Хранить в оригинальной картонной коробке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
Парсабив, 2,5 мг, раствор для инъекций
Флакон одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и защитным колпачком, отламывающимся.
По 0,5 мл (2,5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.
Парсабив, 5 мг, раствор для инъекций
Флакон одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и защитным колпачком, отламывающимся.
По 1 мл (5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.
Парсабив, 10 мг, раствор для инъекций
Флакон одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и защитным колпачком, отламывающимся.
По 2 мл (10 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Амджен Европа Б.В.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.