Parsabiv®

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA W LEKARSTWIE PARSABIV® (PARSABIV®)

Skład:

substancja czynna: etelcalcetyd;

Parsabiv, 2,5 mg, roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 2,5 mg etelcalcetydu (w postaci chlorku) w 0,5 ml roztworu.

1 ml zawiera 5 mg etelcalcetydu.

Parsabiv, 5 mg, roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 5 mg etelcalcetydu (w postaci chlorku) w 1 ml roztworu.

1 ml zawiera 5 mg etelcalcetydu.

Parsabiv, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 10 mg etelcalcetydu (w postaci chlorku) w 2 ml roztworu.

1 ml zawiera 5 mg etelcalcetydu.

substancje pomocnicze: natrium chloridum, acidum succinicum, woda do wstrzykiwań, kwas solny (do regulacji pH), sodu hydroksyd (do regulacji pH).

Postać leku.

Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Preparaty hormonalne systemowe, z wyłączeniem hormonów płciowych i insuliny. Regulatory gospodarki wapniowej. Środki antyparatyreoidalne. Inne środki antyparatyreoidalne. Etelcalcetyd.

Kod ATC H05B X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Receptory wrażliwe na wapń, znajdujące się na powierzchni komórek gruczołu przytarczyc, są głównymi regulatorami wydzielania parathormonu (PTH). Etelcalcetid to syntetyczny peptyd działający jako kalcymimetyk, który obniża poziom PTH poprzez wiązanie i aktywację receptorów wrażliwych na wapń. Obniżenie stężenia PTH wiąże się z obniżeniem stężenia wapnia i fosforanów w osoczu krwi.

Właściwości farmakodynamiczne

Po jednorazowym dożylnej (i.v.) podaniu bolusowym 5 mg etelcalcetidu obserwuje się szybkie obniżenie stężenia PTH w ciągu 30 minut. Najniższe wartości utrzymują się przez godzinę, po czym poziom wraca do wartości wyjściowych. Stopień i czas trwania obniżenia stężenia PTH nasilają się wraz ze wzrostem dawki. U pacjentów poddawanych hemodializie obniżenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem etelcalcetidu w osoczu krwi. Po podawaniu i.v. etelcalcetidu 3 razy w tygodniu obniżenie stężenia PTH utrzymywało się przez 6 miesięcy leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania kontrolowane placebo

Lek oceniano u pacjentów z wtórnym hiperparatyreoidyzmem (HPT) na tle przewlekłej niewydolności nerek (PRN), poddawanych hemodializie 3 razy w tygodniu (n = 1023), w dwóch 6-miesięcznych, wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo. Pacjenci otrzymywali Parsabiv® lub placebo w dawce początkowej 5 mg 3 razy w tygodniu na końcu sesji hemodializy. Dawkę zwiększano co 4 tygodnie do 17. tygodnia, maksymalnie do dawki 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia docelowego poziomu PTH ≤ 300 pg/ml. Mediana dawki tygodniowej Parsabivu® w okresie oceny skuteczności (EAP) wynosiła 20,4 mg (6,8 mg na dawkę). Pacjenci z niższym stężeniem PTH w trakcie skriningu zazwyczaj wymagali mniejszych dawek (mediana dawki tygodniowej 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg odpowiednio dla pacjentów ze stężeniem PTH w trakcie skriningu < 600 pg/ml, od 600 do ≤ 1000 pg/ml oraz > 1000 pg/ml). U pacjentów utrzymywano stężenie wapnia w dializacie na poziomie ≥ 2,25 mEq/l.

W każdym z badań pierwotnym punktem końcowym była frakcja pacjentów, którzy w okresie oceny skuteczności (EAP, określonym jako tydzień od 20 do 27 włącznie) osiągnęli obniżenie stężenia PTH o więcej niż 30% w porównaniu z wartością wyjściową. Punkty końcowe wtórne obejmowały frakcję pacjentów z średniym poziomem PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności oraz procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w okresie oceny skuteczności takich parametrów jak stężenie PTH, korelowane albuminą wapń w surowicy krwi, fosforanów oraz iloczynu wapnia i fosforu (Ca × P).

Cechy demograficzne i wyjściowe obu grup w obu badaniach były podobne. Średni wiek pacjentów w dwóch badaniach wynosił 58,2 roku (od 21 do 93 lat). Średnie (standardowy błąd [SE]) wyjściowe stężenia PTH w dwóch badaniach wynosiły 846,9 (21,8) pg/ml oraz 835,9 (21,0) pg/ml odpowiednio dla grup otrzymujących Parsabiv® i placebo, przy czym u około 21% pacjentów włączonych do tych dwóch badań wyjściowy poziom PTH przekraczał 1000 pg/ml. Średnia długość okresu hemodializy przed włączeniem do badania wynosiła 5,4 roku; 68% pacjentów otrzymywało formy witaminy D w trakcie włączenia do badania, a 83% przyjmowało leki wiążące fosforany.

W obu badaniach wykazano, że Parsabiv® obniża stężenie PTH na tle obniżonych poziomów wapnia, fosforanów oraz Ca × P. Wyniki wszystkich punktów końcowych pierwotnych i wtórnych były statystycznie istotne i zgodne w obu badaniach, jak pokazano w tabeli 1.

Tabela 1. Wpływ Parsabivu® na poziom PTH, korelowanego albuminą wapnia w surowicy krwi, fosforanów i iloczynu Ca × P w 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych placebo

a p < 0,001 w porównaniu z placebo

b p = 0,003 w porównaniu z placebo

Parsabiv obniżał stężenie PTH niezależnie od jego początkowego poziomu, długości dializy oraz stosowania preparatów witaminy D. Pacjenci z niższym poziomem PTH podczas badania wstępnego szybciej osiągali stężenie PTH ≤ 300 pg/ml w trakcie EAP.

Na końcu badania (tydzień 27) przyjmowanie Parsabiv było związane z obniżeniem markerów metabolizmu kostnego (fosfatazy alkalicznej kostnej oraz s-telopeptydu kolagenu typu I) oraz fibroblastowego czynnika wzrostu 23 (punkty końcowe poszukiwań) w porównaniu z placebo.

Badanie z aktywnym kontrolowaniem

W 6-miesięcznym, podwójnie ślepych badaniu z aktywnym kontrolowaniem porównano skuteczność i bezpieczeństwo Parsabiv z cinacalcetem u 683 pacjentów z wtórnym HPT z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Schemat dawkowania Parsabiv był podobny do schematu stosowanego w badaniach kontrolowanych placebo (dawka początkowa 5 mg, zwiększanie dawki o 2,5–5 mg co 4 tygodnie do osiągnięcia maksymalnej dawki 15 mg 3 razy w tygodniu). Początkowa dawka cinacalcetu wynosiła 30 mg na dobę. Dawkę zwiększano o 30 mg lub 60 mg co 4 tygodnie do osiągnięcia maksymalnej dawki 180 mg na dobę przy ostatnim dozowaniu zgodnie z instrukcją stosowania cinacalcetu. Mediana średniej dawki tygodniowej Parsabiv w trakcie EAP wynosiła 15,0 mg (5,0 mg na dawkę), a cinacalcetu – 360,0 mg (51,4 mg na dawkę). Pierwotnym punktem końcowym była nie mniejsza skuteczność w odniesieniu do frakcji pacjentów, którzy w okresie oceny skuteczności (tygodnie od 20 do 27) osiągnęli obniżenie średniego stężenia PTH o > 30% w porównaniu z wartością wyjściową. Główne wtórne punkty końcowe obejmowały frakcję pacjentów, którzy w okresie oceny skuteczności osiągnęli obniżenie średniego stężenia PTH o > 50% i > 30% w porównaniu z wartością wyjściową oraz średnią liczbę dni z epizodami wymiotów lub nudności na tydzień w pierwszych 8 tygodniach badania w celu dalszej oceny skuteczności. Średnie (SE) wyjściowe stężenia PTH wynosiły odpowiednio 1092,12 (33,8) i 1138,71 (38,2) pg/ml dla grup Parsabiv i cinacalcet. Dane demograficzne i inne wyjściowe cechy były podobne do tych w badaniach kontrolowanych placebo.

Lek Parsabiv wykazał nie mniejszą skuteczność w porównaniu z cinacalcetem w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego i wykazał lepszą skuteczność w porównaniu z cinacalcetem w odniesieniu do wtórnych punktów końcowych, obejmujących frakcję pacjentów, którzy w okresie EAP osiągnęli obniżenie średniego stężenia PTH o > 30% (68,2% w grupie Parsabiv w porównaniu z 57,7% w grupie cinacalcet; p = 0,004); oraz frakcję pacjentów, którzy w okresie EAP osiągnęli obniżenie średniego stężenia PTH o > 50% (52,4% w grupie Parsabiv w porównaniu z 40,2% w grupie cinacalcet; p = 0,001). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami w odniesieniu do wtórnego punktu końcowego oceniającego średnią liczbę dni z epizodami wymiotów lub nudności na tydzień w pierwszych 8 tygodniach.

Badanie odpowiedzi pacjentów przy zmianie leku

Wyniki badania, w którym oceniano zmiany poziomów albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi przy zmianie z cinacalcetu na Parsabiv, wykazały, że leczenie lekiem Parsabiv w dawce początkowej 5 mg można bezpiecznie rozpoczynać 7 dni po odstawieniu cinacalcetu przy stężeniu albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Otwarte badanie uzupełniające

52-tygodniowe, nierównoważne badanie uzupełniające do badań kontrolowanych placebo oraz badania odpowiedzi pacjentów przy zmianie leku, opisanych powyżej, przeprowadzono w celu opisania bezpieczeństwa i skuteczności Parsabiv przy długotrwałym stosowaniu u 891 pacjentów z wtórnym HPT na tle przewlekłej niewydolności nerek poddawanych hemodializie. Wszyscy pacjenci otrzymywali Parsabiv w dawce początkowej 5 mg 3 razy w tygodniu. Dawka Parsabiv mogła być zwiększana w tygodniach 5, 9, 17, 25, 33, 41 i 49 do maksymalnej dawki 15 mg w celu osiągnięcia docelowych poziomów PTH ≤ 300 pg/ml przy jednoczesnym zachowaniu stężenia kCa w surowicy krwi.

Na końcu 52 tygodni stosowania Parsabiv nie wykryto żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa i obserwowano utrzymanie efektu leczenia, co potwierdzało obniżenie poziomu PTH przed dializą o > 30% w porównaniu z wartością wyjściową u 2 z 3 pacjentów. Ponadto terapia Parsabivem obniżała poziomy PTH przed dializą do ≤ 300 pg/ml u ponad 50% pacjentów oraz obniżała średnie poziomy PTH, kCa, kCa × P i fosforanu w porównaniu z wartością wyjściową.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań Parsabiv w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu hiperparatireozy (zobacz informacje o stosowaniu u dzieci w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Rozkład

W populacyjnym modelu farmakokinetycznym objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła około 796 l. Etelcalcetid wiąże się głównie z albuminą surowicy krwi poprzez odwracalne wiązanie kowalencyjne. Zdolność do niekowalencyjnego wiązania z białkami osocza u etelcalcetidu jest niska, a współczynnik frakcji niezwiązanej wynosi 0,53. Stosunek stężeń [14C]-etelcalcetidu w krwi do stężenia w osoczu krwi wynosi około 0,6.

Biotransformacja

Etalcacalcetid nie jest metabolizowany przez izoenzymy układu cytochromów CYP450. W krwi etelcalcetid ulega biotransformacji poprzez odwracalny wymianę wiązań dwusiarczkowych z endogennymi tiolami, z przewagą powstawania koniugatów z albuminą surowicy. Ekspozycja na produkty biotransformacji w osoczu krwi była około 5 razy wyższa niż ekspozycja na etelcalcetid, a profil „stężenie-czas” produktów biotransformacji był porównywalny z profilem etelcalcetidu. Główny produkt biotransformacji (związany z albuminą) charakteryzował się minimalną aktywnością in vitro.

Eliminacja

W wyniku podania dożylnego 3 razy w tygodniu na końcu sesji hemodializy efektywny okres półtrwania wynosił od 3 do 5 dni. Etelcalcetid szybko jest usuwany z organizmu u pacjentów z normalną funkcją nerek, natomiast u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy, hemodializa staje się główną drogą eliminacji etelcalcetidu. Efektywne wydalanie etelcalcetidu zachodziło przy klirensie hemodializy 7,66 l/h. Po podaniu jednej dawki etelcalcetidu znaczonego izotopem radioaktywnym pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek i wtórnym HPT wymagającym hemodializy, w dializacie wykryto około 60% [14C]-etelcalcetidu, a łącznie w moczu i kale – 7% w ciągu 175-dniowego okresu zbierania. Międzyosobnicza zmienność klirensu systemowego u pacjentów wynosi około 70%.

Liniowość/nieliniowość

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i wtórnym HPT wymagających hemodializy farmakokinetyka etelcalcetidu charakteryzowała się liniowością i nie zmieniała się w czasie zarówno po jednorazowym podaniu i.v. (5–60 mg), jak i po wielokrotnym podaniu i.v. (2,5–20 mg). W warunkach podania i.v. 3 razy w tygodniu na końcu 3–4-godzinnej procedury hemodializy stężenia etelcalcetidu w osoczu krwi osiągały praktycznie stan równowagi u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, przy czym obserwowana akumulacja wzrastała 2–3 razy.

Upośledzenie funkcji nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania etelcalcetidu u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim do ciężkiego stopnia nasilenia. Farmakokinetyka etelcalcetidu została opisana u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Etelcalcetid przeznaczony jest do stosowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie.

Upośledzenie funkcji wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania etelcalcetidu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Masa ciała, płeć, wiek, rasa

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu masy ciała, płci, wieku i rasy pacjenta na farmakokinetykę etelcalcetidu u dorosłych pacjentów.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Parsabiv jest wskazany w leczeniu wtórnego hiperparatejrozy (HPT) u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) poddawanych hemodializie.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie „Skład”.

Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Parsabiv, gdy stężenie albuminą skorygowanego wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy (patrz punkty „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami. Brak danych dotyczących farmakokinetycznych interakcji lekowych etelkalcytidu.

In vitro etelkalcytyd nie hamował ani nie indukował aktywności enzymów układu cytochromów CYP450 i nie był ich substratem w metabolizmie. In vitro etelkalcytyd nie był substratem białek transportowych efluksu ani białek transportowych pobierania i nie był inhibitorem powszechnie występujących białek transportowych.

Jednoczesne stosowanie innych leków obniżających stężenie wapnia w surowicy (np. cynacalkalcytu lub denosumabu) oraz etelkalcytidu może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjentom otrzymującym etelkalcytyd nie należy przepisywać cynacalkalcytu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Hipopowcalemia

Nie należy rozpoczynać leczenia etelcalcetidem, gdy stężenie albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi jest niższe niż dolna granica normy (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Do możliwych objawów klinicznych hipopowcalemii należą mrowienie, bóle mięśni, skurcze i drgawki mięśni.

Ponieważ etelcalcetid obniża stężenie wapnia w surowicy krwi, pacjentowi należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów hipopowcalemii oraz należy monitorować jego stan w celu wykrycia hipopowcalemii (patrz dział «Sposób dawkowania i stosowania»). Stężenie wapnia w surowicy krwi należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, w ciągu jednego tygodnia po rozpoczęciu terapii lub po korekcie dawki etelcalcetidu, a następnie co 4 tygodnie w trakcie leczenia. W przypadku klinicznie istotnego obniżenia stężenia albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi należy podjąć działania mające na celu podniesienie stężenia wapnia w surowicy krwi (patrz dział «Sposoby dawkowania i stosowania»).

Arhythmia komorowa i wydłużenie odcinka QT spowodowane hipopowcalemią

Obniżenie stężenia wapnia w surowicy krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT, co z kolei może wiązać się z rozwojem arytmi komorowych (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»). U pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odcinka QT, wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, wydłużeniem odcinka QT lub nagłą śmiercią sercową w rodzinie, a także w innych stanach zwiększających predyspozycję do wydłużenia odcinka QT i rozwoju arytmi komorowych, należy zapewnić staranne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi podczas leczenia etelcalcetidem.

Drgawki

Zgłaszano przypadki wystąpienia drgawek u pacjentów otrzymujących leczenie etelcalcetidem (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»). Próg drgawkowy może być obniżony przy istotnym zmniejszeniu stężenia wapnia w surowicy krwi. U pacjentów z wywiadem zaburzeń drgawkowych należy zapewnić staranne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi podczas leczenia etelcalcetidem.

Dekompensacja przewlekłej niewydolności serca

Obniżenie funkcji mięśnia sercowego, hipotensja i przewlekła niewydolność serca (PNS) mogą być związane z istotnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy krwi. U pacjentów z wywiadem PNS, która może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy krwi, należy zapewnić staranne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi podczas leczenia etelcalcetidem (patrz dział «Sposób dawkowania i stosowania»).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Etelcalcetid należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inne leki obniżające stężenie wapnia w surowicy krwi. Należy zapewnić staranne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Pacjentom otrzymującym etelcalcetid nie należy przepisywać cinacalcetu. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do rozwoju ciężkiej hipopowcalemii.

Choroba kości o niskiej aktywności

Przy długotrwałym hamowaniu stężenia PTH do poziomu poniżej 100 pg/ml możliwe jest rozwinięcie się choroby kości o niskiej aktywności. W przypadku obniżenia stężenia PTH poniżej zalecanego zakresu docelowego należy zmniejszyć dawki lub odstawić terapię witaminą D w formie steroidowej i/lub etelcalcetidem. Po odstawieniu terapię można wznowić w niższych dawkach w celu utrzymania stężenia PTH w granicach docelowego zakresu (patrz dział «Sposób dawkowania i stosowania»).

Immunogenność

W badaniach klinicznych u 7,1 % pacjentów z wtórnym HPT leczonych etelcalcetidem przez okres do 6 miesięcy wykryto przeciwciała wiążące lek; u 80,3 % z nich przeciwciała wykryto podczas badania wstępnych. Nie zaobserwowano zmian profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej ani profilu bezpieczeństwa spowodowanych obecnością przeciwciał antyetelcalcetidowych obecnych na początku leczenia lub powstających podczas terapii.

Zawartość sodu

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 fiolce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania etelcalcetidu w okresie ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą. Z uwagi na środki ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku Parsabiv w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etelcalcetid przenika do ludzkiego mleka. Badania na szczurach wykazały, że etelcalcetid przenika do mleka.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję o odstawieniu leku Parsabiv lub przerwaniu karmienia piersią, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko szkodliwego wpływu na noworodka oraz prawdopodobną korzyść z kontynuacji terapii dla matki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu etelcalcetidu na płodność człowieka. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Lek Parsabiv nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Jednakże niektóre potencjalne objawy hipopowcalemii mogą wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami (patrz działy «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania» i «Niepożądane działania uboczne»).

Sposób stosowania i dawki

Lek Parsabiv® podaje się za pośrednictwem dializacyjnego kaniula w trakcie przemywania na końcu procedury hemodializy lub dożylnie po przemywaniu kaniula. W przypadku podawania podczas przemywania należy po iniekcji podać co najmniej 150 ml płynu przemywającego. Jeżeli przemywanie zostało zakończone, a lek Parsabiv® nie został podany, można go podać dożylnie, a następnie podać co najmniej 10 ml roztworu do wstrzykiwania chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), używanego do przemywania.

Nie wolno rozcieńczać Parsabiv®.

Przed zastosowaniem leków do podawania dożylnego należy najpierw sprawdzić, czy nie zawierają one zanieczyszczeń ani czy nie zmienił się ich kolor.

Dawki

Zalecana dawka początkowa etelcalcetidu u dorosłych wynosi 5 mg w formie wstrzyknięcia bolusowego 3 razy w tygodniu. Stężenie albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi powinno być na poziomie równym lub powyżej dolnego limitu normy przed podaniem pierwszej dawki leku Parsabiv®, przed zwiększeniem dawki lub ponownym zastosowaniem leku po tymczasowym przerwaniu leczenia (zob. także informacje dotyczące dostosowania dawki na podstawie poziomu wapnia w surowicy). Leku Parsabiv® nie należy podawać częściej niż 3 razy w tygodniu.

Dawkowanie indywidualne

Dawkę należy dobierać indywidualnie w zakresie od 2,5 mg do 15 mg. Aby osiągnąć docelowe stężenie hormonu przytarczyc (PTH), dawkę leku Parsabiv® można zwiększać do maksymalnej dawki 15 mg 3 razy w tygodniu o 2,5 mg lub 5 mg, ale nie częściej niż co 4 tygodnie.

Dostosowanie dawki na podstawie poziomu PTH

Poziom PTH należy oznaczać po 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii lub dostosowania dawki Parsabiv®, a także ok. co 1–3 miesiące w trakcie terapii utrzymującej. Dostosowanie dawki może być konieczne w dowolnym momencie trwania leczenia, również w fazie utrzymującej.

Jeśli poziom PTH jest niższy niż 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie. Jeśli po zmniejszeniu dawki poziom PTH nie powróci do wartości > 100 pg/ml, należy przerwać terapię. U pacjentów po tymczasowym przerwaniu leczenia lek Parsabiv® można ponownie zastosować w niższej dawce, gdy poziom PTH wróci do wartości > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), a poziom albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi (kCa) przed dializą osiągnie wartość ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Jeśli ostatnia dawka u pacjenta wynosiła 2,5 mg, terapię Parsabivem® można ponownie rozpocząć w dawce 2,5 mg, jeśli poziom PTH > 300 pg/ml (31,8 pmol/l), a ostatnie wartości kCa przed dializą wynoszą ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Dodatkowe zalecenia dotyczące zarządzania niskim poziomem wapnia przedstawiono w poniższej tabeli.

Lek Parsabiv® można stosować jako część reżimu terapeutycznego obejmującego leki wiążące fosforany i/lub steroidowe formy witaminy D (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

Dostosowanie dawki na podstawie poziomu wapnia w surowicy

Pomiar stężenia wapnia w surowicy krwi należy przeprowadzić w ciągu 1 tygodnia po rozpoczęciu stosowania leku Parsabiv® lub po zmianie dawki. Po ustaleniu dawki utrzymującej pomiar poziomu albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi należy przeprowadzać ok. co 4 tygodnie. W badaniach ogólny poziom wapnia w surowicy krwi oznaczano za pomocą analizatorów modułowych firmy Roche. Dolny limit zakresu normy dla poziomu albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi wynosił 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Inne laboratoria mogą mieć różne wartości progowe dla dolnego limitu zakresu normy.

Tabela 2. Zalecenia w przypadku klinicznie istotnego obniżenia stężenia albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi poniżej dolnego limitu zakresu normy i/lub wystąpienia objawów hipokalcemii

* Ogólny poziom wapnia w surowicy krwi mierzono za pomocą analizatorów modułowych firmy Roche. Dla poziomów albuminu < 4 g/dl kCa (mg/dl) = Ca całkowite (mg/dl) + (4 – albumin [g/dl])*0,8.

Przejście z cinacalcetu na etelcalcetid

Leczenie etelcalcetidem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 7 dni po podaniu ostatniej dawki cinacalcetu i przy stężeniu skorygowanego albuminem wapnia na poziomie równym lub wyższym niż dolna granica normy (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia zaplanowanej regularnej procedury hemodializy nie należy podawać pominiętej dawki. Lek Parsabiv® należy podać podczas kolejnej procedury hemodializy w takiej samej dawce. Jeśli podanie leku Parsabiv® zostało pominięte przez więcej niż 2 kolejne tygodnie, leczenie należy wznowić w dawce 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taka była ostatnia podana dawka) i stopniowo dostosowywać dawkę do osiągnięcia docelowej stężenia PTH.

Osobne kategorie pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym są takie same jak u dorosłych.

Specjalne środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z lekiem i jego utylizacji

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania etelcalcetidu u dzieci (do 18 roku życia). Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie etelcalcetidem może prowadzić do hipokalcemii z objawami klinicznymi lub bez nich, co może wymagać leczenia. W celu wczesnego podjęcia odpowiednich działań (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”) w przypadku przedawkowania należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi i obserwować pacjentów pod kątem objawów hipokalcemii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Choć Parsabiv® jest usuwany podczas dializy, nie przeprowadzono badań oceniających hemodializy jako terapii w przypadku przedawkowania. Dawki jednorazowe do 60 mg oraz dawki wielokrotne do 22,5 mg 3 razy w tygodniu podawane na końcu dializy pacjentom poddawanym hemodializie były stosowane bezpiecznie w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia lekiem Parsabiv® są obniżenie stężenia wapnia we krwi (64%), wymioty (13%), skurcze mięśniowe (12%), biegunka (11%) i nudności (11%). U większości pacjentów objawy te miały charakter łagodny lub umiarkowany i nosiły one zazwyczaj tymczasowy charakter. Przerywanie leczenia z powodu działań niepożądanych następowało głównie w związku z obniżeniem stężenia wapnia we krwi, nudnościami i wymiotami.

Zestawcza tabela działań niepożądanych

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującym podziałem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Częstość działań niepożądanych zarejestrowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych

1 Zob. sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 Termin „hiperkaliemia” obejmuje powszechnie stosowane terminy, takie jak hiperkaliemia i zwiększenie stężenia potasu we krwi.

3 Termin „parestezja” obejmuje powszechnie stosowane terminy, takie jak parestezja i hipestezja.

4 Bezobjawowe obniżenie poziomu wapnia poniżej 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub klinicznie istotne bezobjawowe obniżenie stężenia Ca w surowicy krwi w zakresie 7,5–< 8,3 mg/dl (1,88–< 2,08 mmol/l) (wymagające interwencji medycznej).

5 Objawowe obniżenie stężenia Ca w surowicy krwi < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

6 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hipokalcemia

Większość zdarzeń przedstawianych jako bezobjawowe obniżenie stężenia wapnia we krwi oraz hipokalcemia z objawami klinicznymi miała charakter łagodny lub umiarkowany. W połączonych danych z badania placebo-kontrolowanych w grupie leczonej lekiem Parsabiv w porównaniu z grupą placebo stwierdzono wyższy odsetek pacjentów, u których stężenie albuminokorygowanego wapnia w surowicy krwi było co najmniej raz niższe niż 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 % – w grupie Parsabiv; 3,1 % – w grupie placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 % – w grupie Parsabiv; 5,5 % – w grupie placebo) oraz < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % – w grupie Parsabiv; 19,4 % – w grupie placebo). W tych badaniach 1 % pacjentów w grupie Parsabiv i 0 % pacjentów w grupie placebo przerwało leczenie z powodu niepożądanego zjawiska „niskie stężenie wapnia w surowicy krwi”. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące możliwych objawów hipokalcemii oraz monitorowania stężenia wapnia w surowicy, zob. odpowiednio sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”.

Wydłużenie odstępu QTc spowodowane hipokalcemią

W połączonych danych z badania placebo-kontrolowanych w grupie Parsabiv w porównaniu z grupą placebo stwierdzono wyższy odsetek pacjentów z maksymalnym wydłużeniem odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową (1,2 % – w grupie Parsabiv; 0 % – w grupie placebo). Odsetek pacjentów, u których po badaniu wyjściowym przed rozpoczęciem dializy zaobserwowano maksymalną wartość QTcF > 500 ms, wynosił 4,8 % w grupie Parsabiv i 1,9 % w grupie placebo.

Utrata kompensacji przewlekłej niewydolności serca

W połączonych danych z badania placebo-kontrolowanych odsetek pacjentów, u których zaobserwowano utratę kompensacji przewlekłej niewydolności serca prowadzącą do hospitalizacji, wynosił 2,2 % w grupie Parsabiv i 1,2 % w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

4 lata.

Po wyjęciu z lodówki:

• Parsabiv jest stabilny nie dłużej niż 7 dni podczas przechowywania w oryginalnym kartonie. Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania.
• W przypadku przechowywania poza oryginalnym kartonem Parsabiv jest stabilny maksymalnie przez 4 godziny pod warunkiem przechowywania w miejscu chronionym przed działaniem promieni słonecznych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2–8 °C).

Przechowywać w oryginalnym kartonie w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Parsabiv, 2,5 mg, roztwór do wstrzykiwań

Fiolka jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem (elastomerowy, laminowany fluoropolimerem) oraz aluminiową nakrętką i zabezpieczającą nakrętką odpinaną.

0,5 ml (2,5 mg) roztworu w fiolce, 6 fiolki w kartonie.

Parsabiv, 5 mg, roztwór do wstrzykiwań

Fiolka jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem (elastomerowy, laminowany fluoropolimerem) oraz aluminiową nakrętką i zabezpieczającą nakrętką odpinaną.

1 ml (5 mg) roztworu w fiolce, 6 fiolki w kartonie.

Parsabiv, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań

Fiolka jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem (elastomerowy, laminowany fluoropolimerem) oraz aluminiową nakrętką i zabezpieczającą nakrętką odpinaną.

2 ml (10 mg) roztworu w fiolce, 6 fiolki w kartonie.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Amgen Europa B.V.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Holandia.