Parsabiv®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO PARSABIV® (PARSABIV®)
Composizione:
Principio attivo: etelcalcetide;
Parsabiv, 2,5 mg, soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 2,5 mg di etelcalcetide (sotto forma di cloridrato) in 0,5 ml di soluzione.
1 ml contiene 5 mg di etelcalcetide.
Parsabiv, 5 mg, soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 5 mg di etelcalcetide (sotto forma di cloridrato) in 1 ml di soluzione.
1 ml contiene 5 mg di etelcalcetide.
Parsabiv, 10 mg, soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 10 mg di etelcalcetide (sotto forma di cloridrato) in 2 ml di soluzione.
1 ml contiene 5 mg di etelcalcetide.
Eccipienti: cloruro di sodio, acido succinico, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (per regolazione del pH), idrossido di sodio (per regolazione del pH).
Forma farmaceutica.
Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida e incolore.
Gruppo farmacoterapeutico.
Ormone sistemici, esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina. Regolatori dell'omeostasi del calcio. Farmaci antiparatiroidi. Altri farmaci antiparatiroidi. Etelcalcetide.
Codice ATC H05B X04.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
I recettori sensibili al calcio, presenti sulla superficie delle cellule principali della paratiroide, sono i principali regolatori della secrezione dell'ormone paratiroideo (PTH). Etelcalcetide è un peptide sintetico con attività calcimimetica, che riduce i livelli di PTH legandosi e attivando i recettori sensibili al calcio. La riduzione dei livelli di PTH è accompagnata da una diminuzione della concentrazione di calcio e fosfati nel siero ematico.
Proprietà farmacodinamiche
Dopo una singola somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo di 5 mg di etelcalcetide, si osserva una rapida riduzione della concentrazione di PTH entro 30 minuti. I livelli più bassi si mantengono per un'ora, dopo di che i valori tornano ai livelli basali. L'entità e la durata della riduzione dei livelli di PTH aumentano all'aumentare della dose. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la riduzione della concentrazione di PTH è correlata alla concentrazione plasmatica di etelcalcetide. Con la somministrazione e.v. in bolo di etelcalcetide tre volte alla settimana, la riduzione della concentrazione di PTH si è mantenuta per 6 mesi di terapia.
Efficacia clinica e sicurezza
Studi controllati con placebo
Il medicinale è stato valutato in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 6 mesi, su pazienti con iperparatiroidismo secondario (HPT) associato a insufficienza renale cronica (IRC) sottoposti a emodialisi tre volte alla settimana (n = 1023). I pazienti ricevevano Parsabiv® o placebo alla dose iniziale di 5 mg tre volte alla settimana, alla fine della seduta di emodialisi. La dose veniva aumentata ogni 4 settimane fino alla settimana 17, fino alla dose massima di 15 mg tre volte alla settimana, al fine di raggiungere un livello obiettivo di PTH ≤ 300 pg/ml. La dose mediana settimanale media di Parsabiv® durante il periodo di valutazione dell'efficacia (EAP) è stata di 20,4 mg (6,8 mg per somministrazione). Ai pazienti con livelli più bassi di PTH durante lo screening è generalmente richiesta una dose inferiore (dose mediana settimanale media di 15,0 mg, 21,4 mg e 27,1 mg rispettivamente per i pazienti con livelli di PTH allo screening < 600 pg/ml, da 600 a ≤ 1000 pg/ml e > 1000 pg/ml). Nei pazienti è stato mantenuto un livello di calcio nel dializzato ≥ 2,25 mEq/l.
In ciascuno studio, il punto finale primario è stato rappresentato dalla frazione di pazienti che hanno raggiunto, durante il periodo di valutazione dell'efficacia (EAP, definito come la settimana da 20 a 27 inclusa), una riduzione della concentrazione di PTH superiore al 30% rispetto al valore basale. I punti finali secondari sono stati rappresentati dalla frazione di pazienti con livello medio di PTH ≤ 300 pg/ml durante il periodo di valutazione dell'efficacia, e dalla variazione percentuale rispetto ai valori basali durante tale periodo per quanto riguarda i parametri PTH, calcio nel siero ematico corretto per l'albumina, fosfati e prodotto calcio-fosfato (Ca × P).
Le caratteristiche demografiche e basali dei due gruppi nei due studi erano simili. L'età media dei pazienti nei due studi era di 58,2 anni (da 21 a 93 anni). Le concentrazioni medie (errore standard [SE]) basali di PTH nei due studi erano rispettivamente di 846,9 (21,8) pg/ml e 835,9 (21,0) pg/ml nei gruppi trattati con Parsabiv® e con placebo, con circa il 21% dei pazienti inclusi nei due studi che presentava livelli basali di PTH > 1000 pg/ml. La durata media dell'emodialisi prima dell'inclusione nello studio era di 5,4 anni; il 68% dei pazienti assumeva forme di vitamina D sterolica al momento dell'inclusione, e l'83% assumeva farmaci leganti il fosfato.
In entrambi gli studi è stato dimostrato che Parsabiv® riduce la concentrazione di PTH, accompagnata da una riduzione dei livelli di calcio, fosfato e Ca × P. I risultati di tutti i punti finali primari e secondari sono risultati statisticamente significativi e coerenti in entrambi gli studi, come mostrato nella Tabella 1.
Tabella 1. Effetto di Parsabiv® sui livelli di PTH, calcio nel siero ematico corretto per l'albumina, fosfati e prodotto Ca × P negli studi controllati con placebo della durata di 6 mesi
| Indicatore |
Studio 1 |
Studio 2 |
||
| Parsabiv |
Placebo |
Parsabiv |
Placebo |
|
| PTH |
||||
| Pazienti con riduzione > 30% dei livelli di PTH durante EAP, n (%) |
188 (74,0)a |
21 (8,3) |
192 (75,3)a |
25 (9,6) |
| Pazienti con livelli di PTH ≤ 300 pg/ml durante EAP, n (%) |
126 (49,6)a |
13 (5,1) |
136 (53,3)a |
12 (4,6) |
| Valore medio della variazione percentuale durante EAP, % (SE) |
-55,11 (1,94)a |
13,00 (2,81) |
-57,39 (1,91)a |
13,72 (2,50) |
| Calcio corretto per l'albumina |
||||
| Valore medio della variazione percentuale durante EAP, % (SE) |
-7,29 (0,53)a |
1,18 (0,29) |
-6,69 (0,55)a |
0,58 (0,29) |
| Fosfato |
||||
| Valore medio della variazione percentuale durante EAP, % (SE) |
-7,71 (2,16)b |
-1,31 (1,42) |
-9,63 (1,61)a |
-1,60 (1,42) |
| Ca × P |
||||
| Valore medio della variazione percentuale durante EAP, % (SE) |
-14,34 (2,06)a |
-0,19 (1,44) |
-15,84 (1,57)a |
-1,06 (1,42) |
a p < 0,001 rispetto al placebo
b p = 0,003 rispetto al placebo
Parsabiv® riduceva la concentrazione di PTH indipendentemente dal valore iniziale, dalla durata della dialisi e dall’uso di forme steroliche di vitamina D. I pazienti con livelli più bassi di PTH allo screening raggiungevano più rapidamente concentrazioni di PTH ≤ 300 pg/ml durante il periodo di valutazione dell’efficacia (EAP).
Alla fine dello studio (settimana 27), l’assunzione di Parsabiv® era associata a una riduzione dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea e telopeptide C del collagene di tipo I) e del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (endpoint esplorativi) rispetto al placebo.
Studi con controllo attivo
Uno studio in doppio cieco di 6 mesi con controllo attivo ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Parsabiv® con cinacalcet in 683 pazienti con iperparatiroidismo secondario da insufficienza renale cronica in emodialisi. Il regime posologico di Parsabiv® era simile a quello utilizzato negli studi controllati con placebo (dose iniziale 5 mg, aumento della dose di 2,5–5 mg ogni 4 settimane fino alla dose massima di 15 mg 3 volte a settimana). La dose iniziale di cinacalcet era di 30 mg al giorno. La dose veniva aumentata di 30 mg o 60 mg ogni 4 settimane fino alla dose massima di 180 mg al giorno, in base alle ultime titolazioni, secondo le istruzioni per l’uso del cinacalcet. La dose mediana settimanale media di Parsabiv® durante l’EAP era di 15,0 mg (5,0 mg per dose), mentre quella di cinacalcet era di 360,0 mg (51,4 mg per dose). Il punto finale primario era rappresentato dall’efficacia non inferiore in termini di proporzione di pazienti che avevano ottenuto, durante il periodo di valutazione dell’efficacia (settimane da 20 a 27), una riduzione media della concentrazione di PTH > 30% rispetto al valore basale. I punti finali secondari principali comprendevano la proporzione di pazienti che avevano ottenuto, durante il periodo di valutazione dell’efficacia, una riduzione media della concentrazione di PTH > 50% e > 30% rispetto al valore basale, e il numero medio di giorni con episodi di vomito o nausea a settimana durante le prime 8 settimane dello studio, per valutare un’efficacia superiore. Le concentrazioni medie (SE) basali di PTH erano rispettivamente di 1092,12 (33,8) e 1138,71 (38,2) pg/ml nei gruppi Parsabiv® e cinacalcet. Le caratteristiche demografiche e altre caratteristiche basali erano simili a quelle degli studi controllati con placebo.
Il medicinale Parsabiv® ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto al cinacalcet per quanto riguarda il punto finale primario e una maggiore efficacia rispetto al cinacalcet per i punti finali secondari, rappresentati dalla proporzione di pazienti che avevano ottenuto, durante l’EAP, una riduzione media della concentrazione di PTH > 30% (68,2% nel gruppo Parsabiv® rispetto al 57,7% nel gruppo cinacalcet; p = 0,004); e dalla proporzione di pazienti che avevano ottenuto, durante l’EAP, una riduzione media della concentrazione di PTH > 50% (52,4% nel gruppo Parsabiv® rispetto al 40,2% nel gruppo cinacalcet; p = 0,001). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda il punto finale secondario relativo al numero medio di giorni con episodi di vomito o nausea a settimana durante le prime 8 settimane.
Studi sulla risposta dei pazienti nel passaggio da un farmaco all’altro
I risultati di uno studio che ha valutato i cambiamenti nei livelli di calcio sierico corretto per l’albumina nel passaggio da cinacalcet a Parsabiv® hanno mostrato che il trattamento con Parsabiv® può essere avviato in modo sicuro alla dose iniziale di 5 mg dopo 7 giorni dall’interruzione del cinacalcet, purché la concentrazione di calcio sierico corretto per l’albumina sia ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Studi aggiuntivi aperti
Uno studio aggiuntivo non comparativo della durata di 52 settimane, condotto successivamente agli studi controllati con placebo e allo studio sul passaggio da un farmaco all’altro descritti in precedenza, è stato effettuato per descrivere la sicurezza e l’efficacia di Parsabiv® nell’uso a lungo termine in 891 pazienti con iperparatiroidismo secondario da insufficienza renale cronica in emodialisi. Tutti i pazienti ricevevano Parsabiv® alla dose iniziale di 5 mg 3 volte a settimana. La dose di Parsabiv® poteva essere aumentata alle settimane 5, 9, 17, 25, 33, 41 e 49 fino alla dose massima di 15 mg per raggiungere livelli target di PTH ≤ 300 pg/ml mantenendo la concentrazione di kCa nel siero.
Alla fine delle 52 settimane di trattamento con Parsabiv®, non sono emersi nuovi dati di sicurezza e si è osservata la persistenza dell’effetto terapeutico, evidenziato da una riduzione del livello di PTH pre-dialisi > 30% rispetto al valore basale in 2 pazienti su 3. Inoltre, la terapia con Parsabiv® riduceva i livelli di PTH pre-dialisi a ≤ 300 pg/ml in oltre il 50% dei pazienti e riduceva i livelli medi di PTH, kCa, kCa × P e fosfato rispetto ai valori basali.
Pediatria
L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Parsabiv® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell’iperparatiroidismo (vedere le informazioni sull’uso pediatrico nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Farmacocinetica.
Distribuzione
In un modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione allo stato stazionario era di circa 796 l. L’etelcalcetide si lega prevalentemente all’albumina sierica mediante legame covalente reversibile. L’affinità di etelcalcetide per il legame non covalente con le proteine plasmatiche è bassa e il coefficiente della frazione non legata è 0,53. Il rapporto tra le concentrazioni di [14C]-etelcalcetide nel sangue e nel plasma è di circa 0,6.
Biotrasformazione
L’etelcalcetide non viene metabolizzato dagli isoenzimi del sistema citocromo CYP450. Nel sangue, l’etelcalcetide subisce biotrasformazione mediante scambio disolfuro reversibile con tioli endogeni, formando principalmente coniugati con l’albumina sierica. L’esposizione ai prodotti della biotrasformazione nel plasma era circa 5 volte superiore rispetto all’esposizione all’etelcalcetide, e il profilo concentrazione-tempo dei prodotti della biotrasformazione era paragonabile a quello dell’etelcalcetide. Il prodotto principale della biotrasformazione (legato all’albumina) mostrava un’attività minima in vitro.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa 3 volte a settimana alla fine della sessione di emodialisi, la semivita effettiva di eliminazione era compresa tra 3 e 5 giorni. L’etelcalcetide viene rapidamente eliminato nei pazienti con funzione renale normale, mentre nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi, l’emodialisi rappresenta la via principale di eliminazione dell’etelcalcetide. L’eliminazione efficace di etelcalcetide avviene con un clearness emodialitico di 7,66 l/ora. Dopo somministrazione di una dose singola di etelcalcetide marcato con isotopo radioattivo a pazienti con insufficienza renale cronica e iperparatiroidismo secondario sottoposti a emodialisi, circa il 60% di [14C]-etelcalcetide è stato ritrovato nel dializzato e circa il 7% combinato in urina e feci entro 175 giorni di raccolta. La variabilità interindividuale del clearness sistemico nei pazienti è di circa il 70%.
Linearità/non linearità
Nei pazienti con insufficienza renale cronica e iperparatiroidismo secondario sottoposti a emodialisi, la farmacocinetica di etelcalcetide è risultata lineare e non variabile nel tempo, sia dopo somministrazione endovenosa di una singola dose (5–60 mg), sia dopo somministrazione endovenosa ripetuta (2,5–20 mg). Con la somministrazione endovenosa 3 volte a settimana alla fine di una procedura di emodialisi della durata di 3–4 ore, le concentrazioni plasmatiche di etelcalcetide raggiungono uno stato quasi stazionario nei pazienti con insufficienza renale cronica entro 4 settimane dall’inizio del trattamento, con un’accumulo osservato che aumenta da 2 a 3 volte.
Alterazioni della funzione renale
Studi farmacocinetici specifici con etelcalcetide in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave non sono stati condotti. La farmacocinetica di etelcalcetide è stata descritta in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi. Etelcalcetide è indicato per pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi.
Alterazioni della funzione epatica
Studi specifici con etelcalcetide in pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti.
Peso corporeo, sesso, età, razza
Gli studi condotti non hanno evidenziato alcun effetto del peso corporeo, sesso, età e razza sulla farmacocinetica di etelcalcetide nei pazienti adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Parsabiv è indicato per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (IPT) in adulti con insufficienza renale cronica (IRC) sottoposti a emodialisi.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
Non si deve iniziare il trattamento con Parsabiv se la concentrazione di calcio corretto per albumina nel siero è inferiore al limite inferiore del range normale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l’uso»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi di interazione con altri farmaci. Non sono disponibili dati riguardo a interazioni farmacocinetiche con etelcalcetide.
In vitro, etelcalcetide non ha inibito né indotto l'attività degli enzimi del sistema del citocromo P450 ed è risultato non essere un loro substrato nel metabolismo. In vitro, etelcalcetide non è risultato essere un substrato dei trasportatori di efflusso né dei trasportatori di uptake, né un inibitore dei comuni trasportatori.
L’uso concomitante di altri medicinali che riducono la concentrazione di calcio nel siero (ad esempio cinacalcet o denosumab) con etelcalcetide può aumentare il rischio di ipocalcemia (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Ai pazienti che ricevono etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).
Caratteristiche d'uso.
Icalcemia
Il trattamento con etelcalcetide non deve essere iniziato se la concentrazione di calcio corretto per albumina nel siero è inferiore al limite inferiore dei valori normali (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Le manifestazioni cliniche dell'ipocalcemia possono includere parestesie, mialgie, crampi e spasmi muscolari.
Poiché l'etelcalcetide riduce i livelli di calcio nel siero, al paziente deve essere raccomandato di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di ipocalcemia e deve essere monitorato per la rilevazione di ipocalcemia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). La concentrazione di calcio nel siero deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento, entro una settimana dall'inizio della terapia o da una modifica della dose di etelcalcetide, e successivamente ogni 4 settimane durante il trattamento. In caso di riduzione clinicamente significativa della concentrazione di calcio corretto per albumina nel siero, devono essere intraprese misure per aumentare la concentrazione di calcio nel siero (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).
Aritmia ventricolare e allungamento dell'intervallo QT indotti da ipocalcemia
La riduzione della concentrazione di calcio nel siero può causare allungamento dell'intervallo QT, che a sua volta può portare allo sviluppo di aritmia ventricolare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT, anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, allungamento dell'intervallo QT o morte cardiaca improvvisa in famiglia, o altre condizioni che aumentano la predisposizione all'allungamento dell'intervallo QT e allo sviluppo di aritmia ventricolare, è necessario un attento monitoraggio della concentrazione di calcio nel siero durante il trattamento con etelcalcetide.
Convulsioni
Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con etelcalcetide (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La soglia di suscettibilità alle convulsioni può ridursi in presenza di una marcata diminuzione della concentrazione di calcio nel siero. Nei pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi, è necessario un attento monitoraggio della concentrazione di calcio nel siero durante il trattamento con etelcalcetide.
Decompensazione di insufficienza cardiaca cronica
La disfunzione miocardica, l'ipotensione e l'insufficienza cardiaca cronica (ICC) possono essere associate a una marcata riduzione della concentrazione di calcio nel siero. Nei pazienti con ICC in anamnesi, che può essere associata a riduzione della concentrazione di calcio nel siero, è necessario un attento monitoraggio della concentrazione di calcio nel siero durante il trattamento con etelcalcetide (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).
Uso concomitante con altri medicinali
L'etelcalcetide deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono altri medicinali che riducono la concentrazione di calcio nel siero. È necessario un attento monitoraggio dei livelli di calcio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Ai pazienti in trattamento con etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet. L'uso concomitante di questi due medicinali può causare ipocalcemia grave.
Malattia ossea adinamica
Un prolungato soppressione della concentrazione di PTH a livelli inferiori a 100 pg/ml può portare allo sviluppo di malattia ossea adinamica. Se la concentrazione di PTH scende al di sotto del range obiettivo raccomandato, è necessario ridurre o interrompere la terapia con forme steroliche di vitamina D e/o con etelcalcetide. Dopo l'interruzione, il trattamento può essere ripreso a dosi inferiori per mantenere la concentrazione di PTH entro il range obiettivo (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).
Immunogenicità
Negli studi clinici, anticorpi leganti il farmaco sono stati riscontrati nel 7,1% dei pazienti con iperparatiroidismo secondario trattati con etelcalcetide per un periodo fino a 6 mesi; nell'80,3% di questi pazienti gli anticorpi erano già presenti all'inizio dello studio. Non sono state osservate variazioni nel profilo farmacocinetico, nella risposta clinica o nel profilo di sicurezza dovute alla presenza di anticorpi anti-etelcalcetide, sia preesistenti che sviluppati durante il trattamento.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti sull'uso di etelcalcetide durante la gravidanza. I dati ottenuti negli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del medicinale Parsabiv durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se etelcalcetide passi nel latte materno umano. Studi su ratti hanno dimostrato che etelcalcetide è escreto nel latte.
Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti allattati al seno. Deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione del trattamento con Parsabiv o all'interruzione dell’allattamento al seno, valutando il rischio potenziale di effetti negativi sul neonato e il beneficio probabile del proseguimento della terapia per la madre.
Fertilità
Non vi sono dati sull'effetto di etelcalcetide sulla fertilità umana. I dati ottenuti negli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Il medicinale Parsabiv non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni potenziali sintomi di ipocalcemia possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere i paragrafi «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»).
Modalità e dosi di somministrazione
Il medicinale Parsabiv viene somministrato attraverso il catetere venoso del sistema di dialisi durante il lavaggio, alla fine della procedura di emodialisi, oppure per via endovenosa dopo il lavaggio del catetere. Se somministrato durante il lavaggio, si deve infondere almeno un volume di 150 ml di soluzione di lavaggio dopo l'iniezione. Se il lavaggio è già stato completato e Parsabiv non è stato ancora somministrato, il medicinale può essere somministrato per via endovenosa, seguito da almeno 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) utilizzata per il lavaggio.
Parsabiv non deve essere diluito.
Prima della somministrazione di medicinali per uso parenterale, è necessario ispezionarli visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e di eventuali alterazioni del colore.
Dosi
La dose raccomandata iniziale di etelcalcetide negli adulti è di 5 mg, somministrati come somministrazione in bolo 3 volte alla settimana. La concentrazione di calcio sierico corretto per albumina deve essere al livello o superiore al limite inferiore del range normale prima della somministrazione della prima dose di Parsabiv, di un aumento della dose o di una ripresa del trattamento dopo una sospensione temporanea (vedere anche le informazioni sulle aggiustamenti della dose in base ai livelli sierici di calcio). Parsabiv non deve essere somministrato più di 3 volte alla settimana.
Titolazione della dose
La dose deve essere titolata individualmente nell'intervallo compreso tra 2,5 mg e 15 mg. Per raggiungere la concentrazione target dell'ormone paratiroideo (PTH), la dose di Parsabiv può essere aumentata fino alla dose massima di 15 mg 3 volte alla settimana, con incrementi di 2,5 mg o 5 mg, ma non più frequentemente di una volta ogni 4 settimane.
Aggiustamento della dose in base ai livelli di PTH
Il livello di PTH deve essere misurato a 4 settimane dall'inizio della terapia o da un aggiustamento della dose di Parsabiv e circa ogni 1-3 mesi durante la terapia di mantenimento. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose in qualsiasi momento durante il trattamento, compresa la fase di mantenimento.
Se il livello di PTH è inferiore a 100 pg/ml (10,6 pmol/l), la dose deve essere ridotta o il trattamento deve essere temporaneamente sospeso. Se dopo la riduzione della dose il livello di PTH non ritorna a valori > 100 pg/ml, il trattamento deve essere interrotto. Nei pazienti dopo una sospensione temporanea del trattamento, Parsabiv può essere ripreso a una dose inferiore quando il livello di PTH ritorna a valori > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) e il livello di calcio sierico corretto per albumina (kCa) pre-dialisi raggiunge valori ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Se l'ultima dose del paziente era di 2,5 mg, il trattamento con Parsabiv può essere ripreso alla dose di 2,5 mg se il livello di PTH è > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) e gli ultimi valori di kCa pre-dialisi sono ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Ulteriori raccomandazioni per la gestione dell'ipocalcemia sono riportate nella tabella seguente.
Parsabiv può essere utilizzato come parte di un regime terapeutico che comprende agenti leganti il fosfato e/o forme steroliche della vitamina D (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Aggiustamento della dose in base ai livelli sierici di calcio
La concentrazione di calcio nel siero deve essere misurata entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con Parsabiv o da un cambiamento della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento nel paziente, la misurazione del calcio sierico corretto per albumina deve essere effettuata approssimativamente ogni 4 settimane. Negli studi clinici, il calcio totale nel siero è stato misurato utilizzando analizzatori modulari Roche. Il limite inferiore del range normale per il calcio sierico corretto per albumina era di 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Altri laboratori potrebbero avere valori soglia diversi per il limite inferiore del range normale.
Tabella 2. Raccomandazioni in caso di riduzione clinicamente significativa della concentrazione di calcio sierico corretto per albumina al di sotto del limite inferiore del range normale e/o comparsa di sintomi di ipocalcemia
| Concentrazione di calcio corretto per albumina nel siero o sintomi clinici di ipocalcemia*: |
Raccomandazioni |
| < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) e ≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) |
|
| < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) oppure sintomi di ipocalcemia |
|
* Il livello totale di calcio nel siero è stato misurato utilizzando analizzatori modulari Roche. Per livelli di albumina < 4 g/dL, cCa (mg/dL) = Calcio totale (mg/dL) + (4 – albumina [g/dL])*0,8.
Passaggio da cinacalcet a etelcalcetide
La terapia con etelcalcetide non deve essere iniziata prima di 7 giorni dall’assunzione dell’ultima dose di cinacalcet e con una concentrazione di calcio corretto per albumina pari o superiore al limite inferiore della norma (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Dosi mancate
In caso di mancata procedura programmata di emodialisi, la dose saltata non deve essere somministrata. La somministrazione del medicinale Parsabiv deve essere effettuata durante la successiva sessione di emodialisi, alla stessa dose. Se la somministrazione del medicinale Parsabiv è stata interrotta per oltre 2 settimane consecutive, la terapia deve essere ripresa con una dose di 5 mg (oppure 2,5 mg se questa era l’ultima dose somministrata) e la dose deve essere titolata fino al raggiungimento della concentrazione target di PTH.
Categoria speciale di pazienti
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono le stesse previste per i pazienti adulti.
Precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale
Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso monouso.
Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.
Uso pediatrico.
Sicurezza ed efficacia di etelcalcetide nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio.
Un sovradosaggio di etelcalcetide può causare ipocalcemia, con o senza manifestazioni cliniche, e potrebbe richiedere un trattamento. Al fine di consentire interventi tempestivi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), in caso di sovradosaggio è necessario monitorare la concentrazione di calcio nel siero e osservare attentamente il paziente per rilevare sintomi di ipocalcemia (vedere la sezione «Informazioni importanti di sicurezza»). Sebbene Parsabiv venga eliminato durante la dialisi, non sono stati condotti studi sull’emodialisi come trattamento per il sovradosaggio. Dosi singole fino a 60 mg e dosi ripetute fino a 22,5 mg tre volte a settimana a fine dialisi sono state somministrate in modo sicuro ai pazienti in emodialisi negli studi clinici.
Effetti indesiderati.
Panoramica breve del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con Parsabiv® sono l'ipocalcemia (64%), vomito (13%), crampi muscolari (12%), diarrea (11%) e nausea (11%). Nella maggior parte dei pazienti, questi eventi erano di lieve o moderata gravità e di carattere transitorio. L'interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati si è verificata principalmente in seguito a ipocalcemia, nausea e vomito.
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3. Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati
| Disturbi del sistema immunitario |
Categoria di frequenza |
Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario |
Frequenza non nota |
Reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto frequente |
Diminuzione del livello di calcio nel sangue1, 4 |
| Frequente |
Ipcalcemia1, 5 Iperkaliemia2 Iposfosfatemia |
|
| Disturbi del sistema nervoso |
Frequente |
Cefalea Parestesia3 |
| Non frequente |
Convulsioni6 |
|
| Disturbi cardiaci |
Frequente |
Scompenso della insufficienza cardiaca cronica1 Allungamento dell'intervallo QT1 |
| Disturbi vascolari |
Frequente |
Ipotensione arteriosa |
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Molto frequente |
Nausea Vomito Diarrea |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto frequente |
Crampi muscolari |
| Frequente |
Mialgia |
1 Vedi sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse».
2 Il termine «iperkaliemia» comprende i seguenti termini preferenziali: iperkaliemia e aumento della concentrazione di potassio nel sangue.
3 Il termine «parestesia» comprende i seguenti termini preferenziali: parestesia e ipoestesia.
4 Riduzione asintomatica del livello di calcio al di sotto di 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) o riduzione asintomatica clinicamente significativa del calcio sierico compresa tra 7,5 e < 8,3 mg/dl (1,88 e < 2,08 mmol/l) (che ha richiesto un intervento medico).
5 Riduzione sintomatica del calcio sierico < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
6 Vedi sezione «Proprietà farmacologiche».
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Ipoparatiroidismo
La maggior parte degli eventi riportati come riduzione asintomatica della concentrazione di calcio nel sangue e ipocalcemia con manifestazioni cliniche erano di grado lieve o moderato. Nei dati combinati degli studi controllati con placebo, nel gruppo trattato con Parsabiv® rispetto al gruppo placebo si è osservata una percentuale maggiore di pazienti con almeno un rilevamento di calcio sierico corretto per albumina < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 % nel gruppo Parsabiv®; 3,1 % nel gruppo placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 % nel gruppo Parsabiv®; 5,5 % nel gruppo placebo) e < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % nel gruppo Parsabiv®; 19,4 % nel gruppo placebo). In questi studi, l'1 % dei pazienti nel gruppo Parsabiv® e lo 0 % nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa dell'evento avverso «bassa concentrazione di calcio nel siero». Per ulteriori informazioni sui possibili sintomi di ipocalcemia e sul monitoraggio del calcio sierico, si rimanda alle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosaggio».
Allungamento dell'intervallo QTc indotto da ipocalcemia
Nei dati combinati degli studi controllati con placebo, nel gruppo Parsabiv® rispetto al gruppo placebo si è osservata una percentuale maggiore di pazienti con allungamento massimo dell'intervallo QTcF > 60 ms rispetto al valore basale (1,2 % nel gruppo Parsabiv®; 0 % nel gruppo placebo). La percentuale di pazienti in cui è stato rilevato un valore massimo di QTcF > 500 ms dopo il prelievo basale e prima della dialisi era del 4,8 % nel gruppo Parsabiv® e dell'1,9 % nel gruppo placebo.
Scompenso cardiaco cronico decompensato
Nei dati combinati degli studi controllati con placebo, la percentuale di pazienti con scompenso cardiaco cronico decompensato che ha portato al ricovero ospedaliero era del 2,2 % nel gruppo Parsabiv® e dell'1,2 % nel gruppo placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità
4 anni.
Dopo la rimozione dal frigorifero:
- Parsabiv® è stabile per un massimo di 7 giorni se conservato nella confezione originale in cartone. Non ci sono requisiti specifici riguardo alla temperatura di conservazione.
- Se conservato al di fuori della confezione originale in cartone, Parsabiv® è stabile per un massimo di 4 ore, a condizione che sia conservato in un luogo protetto dall'esposizione diretta alla luce solare.
Condizioni di conservazione
Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2-8 °C).
Conservare nella confezione originale in cartone per proteggere dallo sbalordimento.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità
Non miscelare il medicinale con altri medicinali.
Confezione
Parsabiv®, 2,5 mg, soluzione iniettabile
Flacone monodose (vetro di tipo I) con tappo (elastomerico, laminato con fluoropolimero) e capsula in alluminio con capsula di protezione staccabile.
0,5 ml (2,5 mg) di soluzione in un flacone, 6 flaconi per confezione in cartone.
Parsabiv®, 5 mg, soluzione iniettabile
Flacone monodose (vetro di tipo I) con tappo (elastomerico, laminato con fluoropolimero) e capsula in alluminio con capsula di protezione staccabile.
1 ml (5 mg) di soluzione in un flacone, 6 flaconi per confezione in cartone.
Parsabiv®, 10 mg, soluzione iniettabile
Flacone monodose (vetro di tipo I) con tappo (elastomerico, laminato con fluoropolimero) e capsula in alluminio con capsula di protezione staccabile.
2 ml (10 mg) di soluzione in un flacone, 6 flaconi per confezione in cartone.
Categoria di prescrivibilità
Sotto prescrizione medica.
Produttore
Amgen Europa B.V.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività
Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Paesi Bassi.