Палсет

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАЛСЕТ (PALSET)

Состав:

действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид;

1 мл раствора содержит палоносетрона гидрохлорида 56,2 мкг, что эквивалентно 50 мкг палоносетрона;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); динатрия эдетат; натрия цитрат; кислота лимонная, моногидрат; натрия гидроксид (NaHO) 1N; кислота соляная концентрированная (HCl) 1N; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Противорвотные средства и средства против тошноты. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-НТ3). Код АТХ А04А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Палсет — селективный высокоаффинный антагонист 5-НТ3-рецепторов. Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5-НТ3-рецепторов на уровне нейронов центральной нервной системы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Среднее значение периода полувыведения после внутривенного применения составляет приблизительно 40 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) в целом являются дозопропорциональными в диапазоне доз 0,3–90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

После внутривенного применения 0,75 мг палоносетрона 1 раз в сутки однократно у 11 пациентов с раком яичка среднее (± стандартное отклонение (СО)) увеличение плазменных концентраций с 1-го по 5-й день составило 42 ± 34 %. После внутривенного применения 0,25 мг палоносетрона 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 дней у 12 здоровых добровольцев среднее (± СО) увеличение плазменных концентраций палоносетрона с 1-го по 3-й день составило 110 ± 45 %.

В ходе исследований было показано, что общая экспозиция (AUC0-∞) при внутривенном применении дозы 0,25 мг палоносетрона 1 раз в сутки в течение 3 дней подряд аналогична общей экспозиции при внутривенном однократном применении дозы 0,75 мг, однако при этом значения Cmax при однократном применении дозы 0,75 мг выше.

Распределение.

При применении в рекомендованных дозах палоносетрон широко распределяется в организме с объёмом распределения приблизительно 6,9–7,9 л/кг. Приблизительно 62 % дозы палоносетрона связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

Элиминация палоносетрона происходит двумя путями: приблизительно 40 % дозы выводится почками и приблизительно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов, которые обладают менее чем 1 % антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ3-рецепторов. В ходе исследований метаболизма in vitro было показано, что в метаболизме палоносетрона участвуют изофермент CYP2D6 и в меньшей степени — изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Однако клинических фармакокинетических различий у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 не выявлено. Палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450. Элиминация

После внутривенного однократного применения дозы 10 мкг/кг [14C]-палоносетрона приблизительно 80 % дозы обнаруживали в течение 144 часов в моче, при этом доля неизменённого действующего вещества палоносетрона составляла приблизительно 40 % от введённой дозы. После внутривенного болюсного однократного применения дозы у здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона из организма составлял 173 ± 73 мл/мин, а почечный клиренс — 53 ± 29 мл/мин. Низкая скорость общего клиренса из организма и большой объём распределения обусловливают конечный период полувыведения продолжительностью приблизительно 40 часов. У 10 % пациентов среднее значение конечного периода полувыведения превышает 100 часов.

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пол.

Пол пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Корректирование дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетические данные при однократном внутривенном введении палоносетрона гидрохлорида были получены в подгруппе педиатрических пациентов с раком (n = 280), получавших лекарственное средство в дозе 10 мкг/кг или 20 мкг/кг. При увеличении дозы с 10 мкг/кг до 20 мкг/кг наблюдалось дозопропорциональное увеличение среднего значения AUC. После однократной внутривенной инфузии лекарственного средства в дозе 20 мкг/кг пиковые концентрации в плазме крови (СТ), определённые в конце 15-минутной инфузии, отмечались высокой вариабельностью во всех возрастных группах с тенденцией к снижению у пациентов в возрасте до 6 лет по сравнению с более старшими педиатрическими пациентами. Средний период полураспада составлял 29,5 часа во всех возрастных группах (диапазон приблизительно от 20 до 30 часов) после введения лекарственного средства в дозе 20 мкг/кг. Общий клиренс (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет был сопоставим с этим показателем у здоровых взрослых добровольцев. Явной разницы в объёме распределения, выраженном в л/кг, нет.

Почечная недостаточность.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Печеночная недостаточность.

Пациенты с тяжёлой печеночной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы палоносетрона.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика острой тошноты и рвоты, сопровождающих высокоэметогенную или умеренноэметогенную химиотерапию в онкологии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Палоносетрон метаболизируется в основном изоферментом CYP2D6; менее значимую роль в его метаболизме играют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Согласно данным исследований in vitro, палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Химиотерапевтические лекарственные средства.

В ходе доклинических исследований установлено, что палоносетрон не ингибирует противоопухолевые эффекты пяти исследованных химиотерапевтических средств (цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, доксорубицина и митомицина C).

Метоклопрамид.

В ходе клинического исследования не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимодействия между палоносетроном, применяемым однократно внутривенно, и метоклопрамидом в стабильной концентрации (ингибитором CYP2D6), применяемым перорально.

Индукторы и ингибиторы CYP2D6.

При популяционном фармакокинетическом анализе была показана отсутствие значимого влияния на клиренс палоносетрона при его одновременном применении с индукторами CYP2D6 (дексаметазон и рифампицин) и ингибиторами CYP2D6 (включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин). Кортикостероиды.

Палоносетрон безопасно применялся одновременно с кортикостероидами. Серотонинергические средства (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)).

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения 5-НТ3-антагонистов и других серотонинергических препаратов (в том числе СИОЗС и ИОЗСН).

Другие лекарственные средства.

Палоносетрон безопасно применялся с анальгетиками, противорвотными средствами/средствами против тошноты, спазмолитиками и антихолинергическими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Поскольку палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого толстой кишки, необходимо наблюдать за состоянием пациентов с анамнезом запоров или с признаками подострой обструкции кишечника после введения препарата. Сообщалось о двух случаях развития запора с каловой пробкой, для лечения которой потребовалась госпитализация, на фоне применения палоносетрона в дозе 750 мкг.

Все исследованные дозы палоносетрона не приводили к клинически значимому удлинению интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTc).

Однако, как и другие антагонисты 5-гидрокситриптамина 3 (5-НТ3), этот лекарственный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или склонных к его развитию. К таким пациентам относятся лица с удлинением интервала QT в анамнезе (личном или семейном), с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями проводящей системы сердца, а также лица, получающие антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT или нарушение электролитного баланса. Перед применением антагониста 5-НТ3 необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне применения антагонистов 5-НТ3 как в монотерапии, так и в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (включая СИОЗС и ИОЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов, сходных с признаками серотонинового синдрома.

Не следует применять лекарственный препарат Палсет для профилактики или лечения тошноты и рвоты в дни после сеанса химиотерапии, за исключением случаев, когда такое применение предшествует следующему сеансу химиотерапии.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинические данные по применению палоносетрона во время беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или непрямого вредного влияния этого лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства. Опыт применения палоносетрона во время беременности у человека отсутствует, поэтому не следует применять палоносетрон беременным, если только врач не сочтёт это необходимым, когда польза для женщины превышает риск для плода/ребёнка.

Период кормления грудью.

Поскольку отсутствуют данные о способности палоносетрона проникать в грудное молоко, грудное вскармливание в период терапии этим лекарственным средством следует прекратить.

Фертильность.

Данные о влиянии палоносетрона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

Поскольку палоносетрон может вызывать головокружение, сонливость или утомляемость, пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от работы, требующей быстроты психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Палсет следует назначать только перед применением химиотерапии. Это лекарственное средство должен вводить медицинский работник в условиях надлежащего медицинского контроля.

Дозировка.

Взрослые.

250 мкг палоносетрона применяют путем однократного внутривенного болюсного введения в течение 30 секунд примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Эффективность лекарственного средства Палсет в профилактике тошноты и рвоты, вызванных высокоэметодогенной химиотерапией, можно повысить, если дополнительно применять кортикостероиды перед химиотерапией.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети (в возрасте от 1 месяца до 17 лет).

Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг (максимальная общая доза не должна превышать 1500 мкг) применяется в виде однократной 15-минутной внутривенной инфузии, которую начинают примерно за 30 минут до начала химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Палсет детям в возрасте до 1 месяца не установлены. Данные отсутствуют. Имеются ограниченные данные по применению препарата для профилактики тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

На данный момент отсутствуют доступные данные по применению этого лекарственного средства пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящимся на гемодиализе.

Способ применения.

Для внутривенного применения.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Передозировка.

На настоящий момент не сообщалось ни об одном случае передозировки.

В ходе клинических исследований применяли дозы до 6 мг. В группе, получавшей самую высокую дозу, частота возникновения нежелательных реакций была схожа с частотой, наблюдавшейся в других группах; зависимости реакций от дозы не отмечалось. В маловероятном случае передозировки показана поддерживающая терапия. Исследований целесообразности применения диализа не проводилось, однако, учитывая большой объем распределения препарата, эффективность диализа в лечении передозировки маловероятна.

Педиатрическая популяция.

Сообщений о случаях передозировки во время клинических исследований с участием педиатрической популяции не поступало.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований при применении дозы 250 мкг (общее количество участников — 633) побочными реакциями, которые наблюдались чаще всего и которые, по крайней мере, могли быть связаны с действием палоносетрона гидрохлорида, были головная боль (9 %) и запор (5 %). Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и расцененные как возможно или вероятно связанные с применением палоносетрона гидрохлорида. Они были классифицированы по частоте следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10) или нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы реакции, которые встречались очень редко (<1/10000). Внутри каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1

° Данные получены в период постмаркетингового наблюдения.

* Включая ощущение жжения, уплотнение кожи, дискомфорт и боль.

Педиатрическая популяция.

В рамках клинических исследований с участием педиатрической популяции для профилактики тошноты и рвоты, вызванных умеренноэметогенной и высокоэметогенной химиотерапией, 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (3, 10 или 20 мкг/кг). При применении палоносетрона отмечались побочные реакции, указанные в таблице 2, при этом частота любой из зарегистрированных побочных реакций не превышала 1 %.

Таблица 2

Побочные реакции были оценены у педиатрических пациентов, получавших палоносетрон перед химиотерапией с количеством циклов до 4.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

После вскрытия флакона раствор следует использовать сразу, а весь неиспользованный раствор утилизировать.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

РАФАРМ СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Теси Пуси-Ксатси Агио Лука, Паяния Аттики, ТК 19002, ТО 37, Греция