Palsét

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PALSÉT (PALSET)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di palonosetron;

1 ml di soluzione contiene 56,2 µg di cloridrato di palonosetron, equivalente a 50 µg di palonosetron;

Eccipienti: manitolo (E 421); edetato disodico; citrato di sodio; acido citrico monoidrato; idrossido di sodio (NaOH) 1N; acido cloridrico concentrato (HCl) 1N; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antiemetici e farmaci contro la nausea. Antagonisti dei recettori della serotonina (5-HT3). Codice ATC A04A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Palsét è un antagonista selettivo ad alta affinità dei recettori 5-HT3. Il meccanismo d'azione è correlato all'inibizione del riflesso del vomito mediante il blocco dei recettori serotoninergici 5-HT3 a livello dei neuroni del sistema nervoso centrale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il valore medio del periodo di emivita dopo somministrazione endovenosa è di circa 40 ore. I valori medi della concentrazione massima nel plasma (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-∞) sono in generale proporzionali alla dose nell'intervallo di dosi da 0,3 a 90 µg/kg in volontari sani e in pazienti con patologie oncologiche.

Dopo somministrazione endovenosa di 0,75 mg di palonosetrona una volta al giorno in singola dose in 11 pazienti con tumore del testicolo, l'aumento medio (± deviazione standard, DS) delle concentrazioni plasmatiche dal 1° al 5° giorno è stato del 42 ± 34%. Dopo somministrazione endovenosa di 0,25 mg di palonosetrona una volta al giorno per 3 giorni consecutivi in 12 volontari sani, l'aumento medio (± DS) delle concentrazioni plasmatiche di palonosetrona dal 1° al 3° giorno è stato del 110 ± 45%.

Negli studi condotti si è dimostrato che l'esposizione totale (AUC0-∞) dopo somministrazione endovenosa di 0,25 mg di palonosetrona una volta al giorno per 3 giorni consecutivi è simile all'esposizione totale dopo somministrazione endovenosa singola di 0,75 mg, tuttavia i valori di Cmax dopo la somministrazione singola di 0,75 mg sono più elevati.

Distribuzione

Quando somministrato alle dosi raccomandate, il palonosetrona si distribuisce ampiamente nell'organismo con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Circa il 62% della dose di palonosetrona è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

L'eliminazione del palonosetrona avviene attraverso due vie: circa il 40% della dose viene escreto dai reni e circa il 50% viene metabolizzato con la formazione di due metaboliti principali, che presentano un'attività antagonista sui recettori 5-HT3 inferiore all'1% rispetto al palonosetrona. Negli studi in vitro sul metabolismo è stato dimostrato che il metabolismo del palonosetrona coinvolge l'isoenzima CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Tuttavia, non sono state osservate differenze farmacocinetiche cliniche significative nei pazienti con metabolismo lento o rapido dei substrati dell'isoenzima CYP2D6. Il palonosetrona non inibisce né induce, a concentrazioni clinicamente rilevanti, gli isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di una dose di 10 µg/kg di palonosetrona marcata con [14C], circa l'80% della dose è stato recuperato nell'urina entro 144 ore, di cui circa il 40% della sostanza attiva palonosetrona in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa in bolo singolo in volontari sani, la clearance totale del palonosetrona dall'organismo è stata di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale è stata di 53 ± 29 ml/min. La bassa velocità di clearance totale dall'organismo e il grande volume di distribuzione determinano un'emivita terminale di circa 40 ore. Nel 10% dei pazienti, il valore medio dell'emivita terminale supera le 100 ore.

Farmacocinetica in popolazioni specifiche

Pazienti anziani

L'età del paziente non influenza la farmacocinetica del palonosetrona. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Sesso

Il sesso del paziente non influenza la farmacocinetica del palonosetrona. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Popolazione pediatrica

Dati farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa singola di palonosetrona cloridrato sono stati ottenuti in un sottogruppo di pazienti pediatrici con cancro (n = 280) che hanno ricevuto il medicinale in dosi di 10 µg/kg o 20 µg/kg. Aumentando la dose da 10 µg/kg a 20 µg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose del valore medio dell'AUC. Dopo infusione endovenosa singola del medicinale in dose di 20 µg/kg, le concentrazioni plasmatiche di picco (CT), misurate alla fine di un'infusione di 15 minuti, hanno mostrato un'elevata variabilità in tutti i gruppi d'età, con una tendenza alla riduzione nei pazienti di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti pediatrici più anziani. L'emivita media è stata di 29,5 ore in tutti i gruppi d'età (intervallo di circa 20-30 ore) dopo somministrazione della dose di 20 µg/kg. La clearance totale (l/ora/kg) nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni è risultata simile a quella osservata in volontari sani adulti. Non vi è una differenza evidente nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti in emodialisi.

Insufficienza epatica

I pazienti con grave insufficienza epatica non necessitano di correzione della dose di palonosetrona.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della nausea e del vomito acuti associati alla chemioterapia altamente emetogena o moderatamente emetogena in oncologia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il palonosetron viene metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP2D6; un ruolo minore nel suo metabolismo è svolto dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Secondo dati ottenuti da studi in vitro, il palonosetron non inibisce né induce, a concentrazioni clinicamente rilevanti, gli isoenzimi del sistema citocromo P450.

Medicinali chemioterapici.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il palonosetron non inibisce l'effetto antitumorale di cinque agenti chemioterapici studiati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide.

In uno studio clinico non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra il palonosetron somministrato in singola dose per via endovenosa e la concentrazione stabile di metoclopramide (inibitore del CYP2D6) somministrato per via orale.

Induttori e inibitori del CYP2D6.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l'assenza di un effetto significativo sul clearanc del palonosetron quando somministrato contemporaneamente a induttori del CYP2D6 (desametasone e rifampicina) e a inibitori del CYP2D6 (inclusi amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina). Corticosteroidi.

Il palonosetron è stato utilizzato in sicurezza in associazione con corticosteroidi. Agenti serotoninergici (inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI)).

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in seguito alla somministrazione concomitante di antagonisti del 5-HT3 e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI).

Altri medicinali.

Il palonosetron è stato utilizzato in sicurezza in associazione con analgesici, antiemetici/medicinali contro la nausea, spasmolitici e medicinali anticolinergici.

Caratteristiche dell'uso.

Poiché palonosetron può aumentare il tempo di transito del contenuto intestinale, dopo la somministrazione del medicinale è necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di stitichezza o con segni di ostruzione intestinale subacuta. Sono stati riportati due casi di insorgenza di stitichezza con tappo fecale, per il cui trattamento è stata necessaria l'ospedalizzazione, in seguito all'uso di palonosetron alla dose di 750 mcg.

Tutte le dosi di palonosetron studiate non hanno causato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc).

Tuttavia, come altri antagonisti della serotonina 5- idrossitriptamina 3 (5-HT3), questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano allungamento dell'intervallo QT o che sono predisposti al suo sviluppo. Tali pazienti includono soggetti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QT, squilibri elettrolitici, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi del sistema di conduzione cardiaco, nonché persone che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che causano allungamento dell'intervallo QT o alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Prima della somministrazione di un antagonista 5-HT3 è necessario correggere ipokaliemia e ipomagnesiemia.

Sono stati riportati casi di insorgenza di sindrome serotoninergica in seguito all'uso di antagonisti 5-HT3, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - SSRI e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina - SNRI). Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti per rilevare tempestivamente sintomi simili a quelli della sindrome serotoninergica.

Il medicinale Palsét non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi a una sessione di chemioterapia, salvo nei casi in cui tale uso preceda un'altra sessione di chemioterapia.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull'uso di palonosetron durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di questo medicinale sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale della prole. Non esiste esperienza clinica sull'uso di palonosetron in donne in gravidanza; pertanto, non si deve somministrare palonosetron alle donne in gravidanza a meno che il medico non lo ritenga necessario, quando il beneficio per la donna supera il rischio per il feto/figlio.

Periodo di allattamento.

Poiché non esistono dati sulla capacità di palonosetron di passare nel latte materno, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità.

Non esistono dati sull'effetto di palonosetron sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Poiché palonosetron può causare vertigini, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di astenersi da attività che richiedono prontezza di reazioni psicomotorie.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Palsét deve essere somministrato solo prima dell’applicazione della chemioterapia. Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario in condizioni di adeguato controllo medico.

Dosaggio.

Adulti.

250 mcg di palonosetron vengono somministrati come singola somministrazione endovenosa in bolo per 30 secondi, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. L’efficacia del medicinale Palsét nella prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata se si somministra contemporaneamente un corticosteroide prima della chemioterapia.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Bambini (da 1 mese a 17 anni di età).

Palonosetron alla dose di 20 mcg/kg (dose totale massima non deve superare 1500 mcg) viene somministrato come singola infusione endovenosa della durata di 15 minuti, iniziata circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Palsét nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. I dati sono mancanti. I dati disponibili sull’uso del medicinale per prevenire nausea e vomito nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Attualmente non sono disponibili dati sull’uso di questo medicinale in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Modalità di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa.

Bambini.

Il medicinale viene somministrato ai bambini di età compresa tra 1 mese e 17 anni.

Sovradosaggio.

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 6 mg. Nel gruppo che ha ricevuto la dose più alta, la frequenza di reazioni avverse era simile a quella osservata negli altri gruppi; non è stata osservata alcuna dipendenza dalla dose. Nel caso improbabile di sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sull’opportunità di utilizzare la dialisi, tuttavia, considerando il grande volume di distribuzione del farmaco, è improbabile che la dialisi sia efficace nel trattamento del sovradosaggio.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici condotti con la popolazione pediatrica.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, con l'uso della dose di 250 mcg (numero totale di partecipanti – 633), gli effetti indesiderati più frequentemente osservati e possibilmente correlati all'azione del cloridrato di palonosetron erano cefalea (9%) e stitichezza (5%). Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici e sono state considerate possibilmente o probabilmente correlate all'uso del cloridrato di palonosetron. Sono state classificate per frequenza come segue: frequenti (da ≥1/100 a <1/10) o non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100). Durante il periodo di sorveglianza post-marketing, sono state registrate reazioni verificatesi molto raramente (<1/10000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

° Dati ottenuti durante la sorveglianza post-marketing.

* Inclusi sensazione di bruciore, indurimento della cute, disagio e dolore.

Popolazione pediatrica.

Nei trial clinici condotti con partecipazione di popolazione pediatrica per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia moderatamente emetogena e altamente emetogena, 402 pazienti hanno ricevuto una dose singola di palonosetron (3, 10 o 20 mcg/kg). Nell’uso di Palsét sono state riportate le reazioni avverse comuni e non comuni indicate nella tabella 2; tuttavia, la frequenza di ciascuna reazione avversa riportata non ha superato l’1%.

Tabella 2

Gli effetti indesiderati sono stati valutati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto palonosetron prima della chemioterapia con un numero di cicli fino a 4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 5 anni.

Dopo l'apertura della fiala, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente e qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml di soluzione in una fiala; 1 fiala per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RAFARM SA

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Tesi Pusi-Ksatzi Agio Louka, Paiania Attiki, TK 19002, TO 37, Grecia