Palsét

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PALSET (PALSET)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de palonosetrón;

1 ml de solución contiene 56,2 mcg de clorhidrato de palonosetrón, equivalente a 50 mcg de palonosetrón;

Excipientes: manitol (E 421); edetato disódico; citrato sódico; ácido cítrico, monohidrato; hidróxido de sodio (NaHO) 1N; ácido clorhídrico concentrado (HCl) 1N; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico.

Antieméticos y medicamentos contra las náuseas. Antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3). Código ATC A04A A05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Palset es un antagonista selectivo de alta afinidad para los receptores 5-HT3. Su mecanismo de acción se relaciona con la supresión del reflejo nauseoso mediante el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 a nivel de las neuronas del sistema nervioso central.

Farmacocinética.

Absorción

El valor medio del período de semivida tras la administración intravenosa es de aproximadamente 40 horas. Los valores medios de la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) y del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC0-∞) son globalmente proporcionales a la dosis en un rango de 0,3‑90 μg/kg tanto en voluntarios sanos como en pacientes con enfermedades oncológicas.

Tras la administración intravenosa única de 0,75 mg de palonosetron en 11 pacientes con cáncer testicular, el incremento medio (± desviación estándar [DE]) de las concentraciones plasmáticas del día 1 al día 5 fue del 42 ± 34 %. Tras la administración intravenosa diaria de 0,25 mg de palonosetron durante 3 días consecutivos en 12 voluntarios sanos, el incremento medio (± DE) de las concentraciones plasmáticas de palonosetron del día 1 al día 3 fue del 110 ± 45 %.

En estudios realizados se ha demostrado que la exposición total (AUC0-∞) tras la administración intravenosa de 0,25 mg de palonosetron una vez al día durante 3 días consecutivos es comparable a la exposición total tras la administración intravenosa única de 0,75 mg, aunque el valor de Cmáx tras la dosis única de 0,75 mg es más elevado.

Distribución.

Cuando se administra en las dosis recomendadas, el palonosetron se distribuye ampliamente en el organismo, con un volumen de distribución aproximado de 6,9‑7,9 l/kg. Aproximadamente el 62 % de la dosis de palonosetron se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

Biotransformación.

La eliminación del palonosetron se produce por dos vías: aproximadamente el 40 % de la dosis se excreta por riñón y aproximadamente el 50 % se metaboliza, formando dos metabolitos principales cuya actividad antagonista sobre los receptores 5-HT3 es inferior al 1 % de la del palonosetron. En estudios in vitro sobre el metabolismo se ha demostrado que en el metabolismo del palonosetron intervienen principalmente la isoenzima CYP2D6 y, en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Sin embargo, no existen diferencias farmacocinéticas clínicas relevantes entre pacientes con metabolismo rápido y lento de sustratos de la isoenzima CYP2D6. El palonosetron no inhibe ni induce, en concentraciones clínicamente relevantes, las isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Eliminación

Tras la administración intravenosa única de una dosis de 10 μg/kg de [14C]-palonosetron, aproximadamente el 80 % de la dosis se detectó en la orina durante las siguientes 144 horas, siendo la fracción de principio activo inalterado (palonosetron) de aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. Tras la administración intravenosa en bolo de una dosis única en voluntarios sanos, la depuración total del palonosetron del organismo fue de 173 ± 73 ml/min y la depuración renal fue de 53 ± 29 ml/min. La baja velocidad de depuración total del organismo y el elevado volumen de distribución determinan un período de semivida final de aproximadamente 40 horas. En el 10 % de los pacientes, el valor medio del período de semivida final supera las 100 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

La edad del paciente no influye en la farmacocinética del palonosetron. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Sexo.

El sexo del paciente no influye en la farmacocinética del palonosetron. No se requiere ajuste de la dosis según el sexo del paciente.

Población pediátrica.

Los datos farmacocinéticos tras la administración intravenosa única de clorhidrato de palonosetron se obtuvieron en un subgrupo de pacientes pediátricos con cáncer (n = 280), que recibieron el medicamento en dosis de 10 μg/kg o 20 μg/kg. Al aumentar la dosis de 10 μg/kg a 20 μg/kg, se observó un incremento proporcional a la dosis en el valor medio de la AUC. Tras la infusión intravenosa única del medicamento en dosis de 20 μg/kg, las concentraciones máximas en plasma sanguíneo (C_T), determinadas al finalizar la infusión de 15 minutos, mostraron una alta variabilidad en todos los grupos de edad, con una tendencia a disminuir en pacientes menores de 6 años en comparación con pacientes pediátricos de mayor edad. El período medio de semidesintegración fue de 29,5 horas en todos los grupos de edad (rango aproximado de 20 a 30 horas) tras la administración del medicamento en dosis de 20 μg/kg. La depuración total (l/h/kg) en pacientes de 12 a 17 años fue similar a la observada en voluntarios sanos adultos. No existe una diferencia clara en el volumen de distribución expresado en l/kg.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave no requieren ajuste de la dosis de palonosetron.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de las náuseas y vómitos agudos asociados a la quimioterapia altamente emetogénica o moderadamente emetogénica en oncología.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Palonosetron se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2D6; las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 desempeñan un papel menos significativo en su metabolismo. Según datos de estudios in vitro, palonosetron no inhibe ni induce, en concentraciones clínicamente relevantes, las isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Fármacos quimioterapéuticos.

En estudios preclínicos se demostró que palonosetron no inhibe los efectos antitumorales de cinco agentes quimioterapéuticos estudiados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C).

Metoclopramida.

En un estudio clínico no se observó ninguna interacción farmacocinética significativa entre palonosetron administrado por vía intravenosa en dosis única y concentraciones estables de metoclopramida (inhibidor de CYP2D6) administrada por vía oral.

Inductores e inhibidores de CYP2D6.

Un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de influencia significativa sobre el aclaramiento de palonosetron cuando se administra concomitantemente con inductores de CYP2D6 (dexametasona y rifampicina) e inhibidores de CYP2D6 (incluyendo amiodarona, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorrubicina, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, quinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina). Corticosteroides.

Palonosetron se ha administrado de forma segura concomitantemente con corticosteroides. Fármacos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)).

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico asociados a la administración concomitante de antagonistas de los receptores 5-HT3 y otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo ISRS e IRSN).

Otros medicamentos.

Palonosetron se ha administrado de forma segura junto con analgésicos, antieméticos/fármacos contra las náuseas, espasmolíticos y fármacos anticolinérgicos.

Características de aplicación.

Dado que el palonosetron puede aumentar el tiempo de tránsito del contenido del intestino grueso, es necesario observar cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración del medicamento. Se han notificado dos casos de aparición de estreñimiento con tapón fecal que requirieron hospitalización durante el tratamiento con palonosetron en una dosis de 750 mcg.

Todas las dosis estudiadas de palonosetron no provocaron prolongación clínicamente significativa del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc).

Sin embargo, como otros antagonistas de la serotonina 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT o con predisposición a desarrollarla. Entre estos pacientes se incluyen personas con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, trastornos del sistema de conducción cardíaca, así como aquellas que reciben medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos que provocan prolongación del intervalo QT o alteraciones del equilibrio electrolítico. Antes de la administración de un antagonista 5-HT3, deben corregirse la hipocaliemia y la hipomagnesemia.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico asociados al uso de antagonistas 5-HT3, tanto como monoterapia como en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (incluyendo ISRS e IRSSN). Se recomienda una observación adecuada de los pacientes para detectar oportunamente síntomas compatibles con el síndrome serotoninérgico.

No debe administrarse el medicamento Palsét para la prevención o tratamiento de náuseas y vómitos en los días posteriores a una sesión de quimioterapia, salvo que su uso preceda a otra sesión de quimioterapia.

Información importante sobre los excipientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos sobre el uso de palonosetron durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos de este medicamento sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal de la descendencia. No hay experiencia clínica con el uso de palonosetron durante el embarazo en humanos; por lo tanto, no debe administrarse palonosetron a mujeres embarazadas a menos que el médico considere que es necesario, cuando el beneficio para la mujer supere el riesgo para el feto/hijo.

Lactancia.

Dado que no existen datos sobre la capacidad de palonosetron para pasar a la leche materna, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de palonosetron sobre la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Dado que el palonosetron puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a los pacientes que eviten actividades que requieran rapidez en las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Palset debe administrarse únicamente antes del inicio de la quimioterapia. Este medicamento debe ser administrado por un profesional sanitario en un entorno con adecuado control médico.

Dosificación.

Adultos.

250 mcg de palonosetron se administran mediante una inyección intravenosa única en bolo durante 30 segundos, aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. La eficacia del medicamento Palset en la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia altamente emetógena puede aumentarse si se administra adicionalmente un corticosteroide antes de la quimioterapia.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños (de 1 mes a 17 años de edad).

Palonosetron en una dosis de 20 mcg/kg (la dosis total máxima no debe exceder los 1500 mcg) se administra como una infusión intravenosa única de 15 minutos, que comienza aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia.

La seguridad y eficacia del medicamento Palset en niños menores de 1 mes de edad no han sido establecidas. No existen datos disponibles al respecto. Hay datos limitados sobre el uso del medicamento para prevenir náuseas y vómitos en niños menores de 2 años.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Actualmente no hay datos disponibles sobre el uso de este medicamento en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

Vía de administración.

Para administración intravenosa.

Niños.

El medicamento se administra a niños de 1 mes a 17 años de edad.

Sobredosis.

Hasta la fecha, no se ha notificado ningún caso de sobredosis.

Durante los estudios clínicos se utilizaron dosis de hasta 6 mg. En el grupo que recibió la dosis más alta, la frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada en otros grupos; no se observó dependencia de las reacciones respecto a la dosis. En el improbable caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte. No se han realizado estudios sobre la utilidad de la diálisis, pero, dada la elevada distribución volumétrica del medicamento, es poco probable que la diálisis sea eficaz para tratar la sobredosis.

Población pediátrica.

No se han notificado casos de sobredosis durante los estudios clínicos realizados con población pediátrica.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos con una dosis de 250 µg (número total de participantes: 633), las reacciones adversas más frecuentemente observadas y que posiblemente estuvieron relacionadas con el palonosetron hidrocloruro fueron cefalea (9 %) y estreñimiento (5 %). Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se observaron durante los estudios clínicos y se consideraron posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de palonosetron hidrocloruro. Fueron clasificadas por frecuencia del siguiente modo: frecuentes (≥1/100 a <1/10) o infrecuentes (≥1/1000 a <1/100). Durante el período de vigilancia poscomercialización se han registrado reacciones muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

° Datos obtenidos durante la vigilancia poscomercialización.

* Incluyendo sensación de ardor, endurecimiento de la piel, molestias y dolor.

Población pediátrica.

En estudios clínicos realizados con población pediátrica para la prevención de náuseas y vómitos provocados por quimioterapia moderadamente emetógena y altamente emetógena, 402 pacientes recibieron una dosis única de palonosetrón (3, 10 ó 20 mcg/kg). Con el uso de palonosetrón se notificaron las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes indicadas en la tabla 2, sin que la frecuencia de ninguna de las reacciones adversas notificadas superara el 1 %.

Tabla 2

Las reacciones adversas fueron evaluadas en pacientes pediátricos que recibieron palonosetrón antes de la quimioterapia con hasta 4 ciclos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración del período de validez. 5 años.

Después de abrir el frasco, la solución debe usarse inmediatamente, y toda solución no utilizada debe desecharse.

Condiciones de almacenamiento.

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

5 ml de solución en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

RAFARM S.A.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Tesi Pusi-Ksatzi Agio Louka, P. O. Box 37, 19002 Paiania Attikis, Grecia