Озурдекс®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ОЗУРДЕКС® (OZURDEX®)

Состав:

действующее вещество: дексаметазон;

1 имплант содержит 700 мкг дексаметазона;

вспомогательные вещества: сополимер молочной и гликолевой кислот 50:50 (Resomer® RG 502), сополимер молочной и гликолевой кислот 50:50 (Resomer® RG 502H).

Лекарственная форма. Имплант для внутривитреального введения.

Основные физико-химические свойства: инъекционное устройство одноразового использования, содержащее имплант в форме стержня, который является невидимым. Имплант имеет диаметр приблизительно 0,46 мм и длину 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные средства офтальмологические.

Код АТХ S01B А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Известно, что дексаметазон — это мощный кортикостероид, обладающий выраженным противовоспалительным действием и подавляющий отек за счет уменьшения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарной инфильтрации в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — это цитокин, вырабатываемый в повышенных концентрациях при развитии макулярного отека. Он является мощным стимулятором сосудистой проницаемости. Доказано, что кортикостероиды подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, кортикостероиды предотвращают высвобождение простагландинов, некоторые из которых идентифицированы как медиаторы кистозного макулярного отека.

Диабетический макулярный отек

Эффективность имплантата Озурдекс® оценивалась в двух 3-летних многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по одинаковой схеме с параллельными группами, в которых вместе приняли участие 1048 пациентов (исследования 206207-010 и 206207-011). В общей сложности 351 пациент был рандомизирован в группу Озурдекс**®**, 347 — в группу дексаметазона с дозировкой 350 мкг и 350 пациентов — в группу плацебо.

Пациенты должны были проходить процедуру повторной имплантации при толщине сетчатки глаза > 175 мкм, измеренной с помощью оптической когерентной томографии (OCT), или если данные OCT, по мнению исследователей, подтверждали наличие остаточного отека сетчатки, состоящего из нескольких интраретинальных кист или нескольких участков с увеличенной толщиной сетчатки в пределах или за пределами центрального подполя. Пациентам проводили до 7 имплантаций с интервалами не чаще чем каждые 6 месяцев.

Применение альтернативной терапии разрешалось по решению исследователей на любом этапе исследования, однако это приводило к исключению из исследования.

В общей сложности 36% пациентов, получавших Озурдекс**®, прекратили участие в исследовании по любой причине, по сравнению с 57% пациентов в группе плацебо. Соотношение участников, прекративших участие в исследовании из-за побочных реакций, было очень схожим как в группе препарата Озурдекс®, так и в группе плацебо (13% против 11%). Соотношение участников, прекративших участие в исследовании из-за отсутствия эффективности, было ниже в группе Озурдекс®**, чем в группе плацебо (7% против 24%).

Первичные и ключевые вторичные конечные точки в исследованиях 206207-010 и 011 приведены в таблице 1. После улучшения зрения у пациентов группы дексаметазона (DEX 700) произошло ухудшение зрения из-за формирования катаракты. Улучшение зрения было повторно оценено после удаления катаракты.

Таблица 1. Эффективность в исследованиях 206207-010 и 206207-011 (ITT (группа с учетом назначенного лечения))

* Максимальная острота зрения с коррекцией (BCVA)

** Площадь под кривой (AUC)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки по совокупному анализу псевдофакичных пациентов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность у псевдофакичных пациентов (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки по совокупному анализу для пациентов, получавших предыдущее лечение, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность у пациентов, получавших предыдущее лечение (объединенные исследования 206207-010 и 206207-011)

Окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки

Эффективность имплантата Озурдекс**®** оценивали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых параллельных исследованиях одинакового типа с участием 1267 пациентов, которые были рандомизированы и получали лечение дексаметазоном в дозе 350 мкг или 700 мкг либо плацебо (исследования 206207-008 и 206207-009). В общей сложности 427 пациентов были рандомизированы в группу препарата Озурдекс**®**, 414 — в группу дексаметазона 350 мкг и 426 пациентов — в группу плацебо.

На основании объединённых результатов исследований лечение имплантатами Озурдекс**®** показало статистически значимо большее количество пациентов, достигших улучшения лучшей корригированной остроты зрения (BCVA) на ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем через 90 дней после инъекции одного имплантата, по сравнению с группой плацебо (p < 0,001).

Процент пациентов, достигших улучшения первичного показателя эффективности — увеличения лучшей корригированной остроты зрения на ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем после инъекции одного имплантата, приведён в таблице 4.

Терапевтический эффект отмечался уже в первой точке наблюдения на 30-й день. Максимальный эффект лечения наблюдался на 60-й день, и разница в количестве пациентов, достигших улучшения, была статистически значимой в группе препарата Озурдекс**®** по сравнению с группой плацебо на протяжении всего периода наблюдения до 90-го дня после инъекции. На 180-й день сохранялась тенденция к улучшению лучшей корригированной остроты зрения на ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем у значительно большего процента пациентов, получавших лечение имплантатом Озурдекс**®**, по сравнению с группой плацебо.

Таблица 4. Доля пациентов с улучшением лучшей корригированной остроты зрения на ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем в исследуемом глазу (объединённые результаты по ITT-группе)

a Коэффициент в группе препарата Озурдекс**®** значительно выше по сравнению с группой плацебо (p < 0,001)

Средний показатель изменения максимальной остроты зрения с коррекцией по сравнению с исходными показателями был значительно выше в группе Озурдекс**®** по сравнению с группой плацебо на протяжении всех наблюдений.

В каждом исследовании фазы III и объединённом анализе время, необходимое для достижения улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 знаков (3 строки) на кумулятивных кривых ответа, значительно отличалось в группе препарата Озурдекс**®** по сравнению с группой плацебо (p < 0,001); пациенты, получавшие имплантат Озурдекс**®**, достигали улучшения максимальной остроты зрения с коррекцией на 3 строки раньше, чем пациенты группы плацебо.

По числовому соотношению имплантат Озурдекс**®** был значительно эффективнее плацебо в профилактике потери зрения, о чём свидетельствует меньший процент пациентов, имевших ухудшение зрения ≥ 15 знаков в группе препарата Озурдекс**®** в течение 6-месячного периода оценки.

В каждом исследовании фазы III и объединённом анализе средний показатель толщины сетчатки глаза был значительно меньше, а среднее снижение от исходных показателей было значительно больше в группе препарата Озурдекс**®** (–207,9 мкм) по сравнению с группой плацебо (–95,0 мкм) на 90-й день (p < 0,001, объединённые данные).

Лечебный эффект, подтверждаемый оценкой максимальной остроты зрения с коррекцией на 90-й день, поддерживался этим анатомическим выявлением. Среднее снижение (–119,3 мкм) толщины сетчатки глаза к 180-му дню по сравнению с группой плацебо не было существенным.

Пациенты, имевшие показатель максимальной остроты зрения с коррекцией < 84 или показатель толщины сетчатки глаза > 250 мкм, измеренный с помощью оптической когерентной томографии, и у которых, по мнению исследователей, не было риска при применении терапии, могли быть отобраны для лечения имплантатом Озурдекс**®** в открытом исследовании. 98 % пациентов, лечившихся в открытой фазе исследования, получили имплантат Озурдекс**®** на 5–7-м месяце после начала лечения.

Максимальная реакция наблюдалась на 60-й день от начала лечения в открытой фазе исследования. Кумулятивные коэффициенты ответа были выше в ходе открытой фазы исследования у тех пациентов, которые получили два последовательных введения имплантата Озурдекс**®, по сравнению с теми, кто не получал инъекцию имплантата Озурдекс®** на начальном этапе.

Процент респондентов на каждом временном интервале был всегда выше после второго введения по сравнению с первым введением. Однако задержка введения на 6 месяцев приводит к более низкому проценту респондентов на всех временных интервалах по сравнению с теми, кто получил вторую инъекцию Озурдекс**®** в открытой фазе исследования.

Увеит

Клиническую эффективность имплантата Озурдекс**®** оценивали в одном многоцентровом слепом рандомизированном исследовании лечения неинфекционного воспаления заднего сегмента глаза у пациентов с увеитом.

Всего 229 пациентов были рандомизированы в группы получения имплантатов дексаметазона в дозе 350 мкг или 700 мкг или плацебо. Из них 77 пациентам ввели имплантат Озурдекс**®**, 76 — дексаметазон в дозе 350 мкг и 76 — плацебо. В целом 95 % пациентов завершили 26-недельное исследование.

Процент пациентов с помутнением стекловидного тела со значением 0 исследуемого глаза на 8-й неделе исследования (первичная конечная точка) был в 4 раза выше (46,8 %) по сравнению с группой плацебо (11,8 %), p < 0,001. Статистическое преимущество сохранялось до 26-й недели включительно (p ≤ 0,014), как указано в таблице 5.

Кривые кумулятивного коэффициента ответа (продолжительность до достижения помутнения стекловидного тела со значением 0) значительно отличались у пациентов, получавших лечение имплантатом Озурдекс**®**, по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Улучшение наступало раньше и отмечалась большая эффективность лечения.

Снижение помутнения стекловидного тела сопровождалось улучшением остроты зрения. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией не менее ≥ 15 знаков по сравнению с исходными показателями в исследуемом глазу на 8-й неделе было в 6 раз больше (42,9 %) в группе Озурдекс**®** (42,9 %) по сравнению с группой плацебо (6,6 %), p < 0,001. Статистическое преимущество достигалось на 3-й неделе и сохранялось до 26-й недели включительно (p < 0,001), как указано в таблице 5.

Процент пациентов, которым требовалось альтернативное лечение до 8-й недели, был в 3 раза меньше в группе препарата Озурдекс**®** (7,8 %), чем в группе плацебо (22,4 %), p = 0,012, по сравнению с исходными показателями.

Таблица 5. Соотношение пациентов с показателем 0 по помутнению стекловидного тела и с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией ≥ 15 знаков относительно исходных показателей исследуемого глаза (группа ITT)

а p< 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения имплантата Озурдекс**®** во всех педиатрических подгруппах по поводу окклюзии вены сетчатки, а также по диабетическому макулярному отеку.

Фармакокинетика

Данные о концентрации в плазме были получены в подгруппе из 21 пациента в ходе двух 6-месячных исследований эффективности до применения и на 7-й, 30-й, 60-й и 90-й день после инъекции интравитреального имплантата одноразового применения, содержащего 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 95 % показателей концентрации дексаметазона в плазме после применения 350 мкг и 86 % после применения 700 мкг были ниже нижней границы количественной оценки (0,05 нг/мл). Максимальная концентрация в плазме 0,094 нг/мл наблюдалась у одного пациента из группы применения 700 мкг. Было установлено, что концентрация дексаметазона в плазме не зависит от возраста, массы тела или пола пациента.

Данные о концентрации в плазме крови были получены в подгруппе пациентов в двух базовых исследованиях диабетического макулярного отека до введения дозы и на 1-й, 7-й и 21-й день, а также через 1,5 и 3 месяца после интравитреальной инъекции интравитреального имплантата одноразового применения, содержащего 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 100 % показателей концентрации дексаметазона в плазме крови после применения 350 мкг и 90 % после применения 700 мкг были ниже нижней границы количественной оценки (0,05 нг/мл). Максимальная концентрация в плазме 0,102 нг/мл наблюдалась у одного пациента из группы применения 700 мкг. Было установлено, что концентрации дексаметазона в плазме крови не зависят от возраста, массы тела или пола пациентов.

В 6-месячном исследовании на обезьянах после однократной интравитреальной инъекции имплантата Озурдекс**®** максимальная концентрация (Сmax) дексаметазона в стекловидном теле составляла 100 нг/мл на 42-й день после инъекции и 5,57 нг/мл — на 91-й день. Дексаметазон определялся в стекловидном теле ещё через 6 месяцев после инъекции. Порядок концентраций дексаметазона был следующим: сетчатка > радужная оболочка > цилиарное тело > стекловидное тело > водянистая влага > плазма.

В исследовании метаболизма in vitro после 18-часовой инкубации С14-дексаметазона с роговицей, радужной оболочкой, цилиарным телом, сосудистой оболочкой, сетчаткой, стекловидным телом и тканями склеры человека метаболитов препарата обнаружено не было. Эти результаты согласуются с результатами исследований метаболизма тканей глаза животных.

Дексаметазон метаболизируется до конечных жиро- и водорастворимых метаболитов, которые выводятся с желчью и мочой.

Матрица Озурдекса**®** медленно распадается до молочной кислоты и гликолевой кислоты вследствие простого гидролиза, а затем — до диоксида углерода и воды.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов:

• с макулярным отеком, возникшим вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви вены сетчатки;
• с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита;
• со снижением зрения вследствие диабетического макулярного отека, у которых имеется факичный глаз или для которых некортикостероидная терапия неэффективна или неприемлема.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Острая или потенциальная окулярная или периокулярная инфекция, включая большинство вирусных заболеваний роговицы и конъюнктивы, в частности активный герпетический эпителиальный кератит (дереобразный кератит), вакцинальная болезнь, ветряная оспа, микобактериальные инфекции и грибковые заболевания.
• Сформировавшаяся глаукома (при недостаточной эффективности медикаментозной терапии).
• Афакия с разрывом задней капсулы хрусталика.
• Наличие имплантированных переднекамерных интраокулярных линз, ирис-клипс интраокулярной линзы, заднекамерной интраокулярной линзы с транссклиеральной фиксацией при одновременном разрыве задней капсулы хрусталика.

Особые меры безопасности.

Любая интравитреальная инъекция (включая инъекции Озурдекс**®**) может быть связана с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, повышением внутриглазного давления и отслойкой сетчатки. Всегда следует применять надлежащую асептическую технику инъекции. Кроме того, пациентов необходимо обследовать с целью обеспечения раннего лечения в случае возникновения инфекции или повышенного внутриглазного давления. Обследование может включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва сразу после инъекции, измерение артериального давления в течение 30 минут после инъекции и биомикроскопию глаза в интервале между вторым и седьмым днем после инъекции.

Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном сообщении при возникновении любых симптомов, которые могут свидетельствовать об эндофтальмите или любом из вышеуказанных состояний, например боль в глазу, помутнение зрения.

Все пациенты с разрывом задней капсулы хрусталика глаза, в частности пациенты с хрусталиком в задней камере (например, вследствие хирургического лечения катаракты), и/или пациенты, у которых радужная оболочка открыта в полость стекловидного тела (например, вследствие иридэктомии), в результате витрэктомии или без нее, находятся в группе риска по миграции имплантата в переднюю камеру глаза. Миграция имплантата в переднюю камеру может привести к отеку роговицы. При стойкой тяжелой форме отека роговицы может возникнуть необходимость в трансплантации роговицы.

Другим группам пациентов, кроме тех, которым противопоказано применение имплантата Озурдекс**®** (см. раздел «Противопоказания»), имплантат следует применять с осторожностью и только после взвешенной оценки соотношения риска и пользы. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков миграции имплантата.

Применение кортикостероидов, включая препарат Озурдекс**®**, может привести к развитию катаракты (в том числе заднекапсулярной катаракты), повышению ВГД, стероидной глаукомы и вторичной инфекции глаза.

В ходе трехлетних клинических исследований диабетического макулярного отека 59 % факичных пациентов, которым вводился Озурдекс**®**, прошли хирургическое лечение катаракты исследуемого глаза.

Частота развития катаракты после первой инъекции выше у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента глаза по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки. В клинических исследованиях окклюзии ветви вены сетчатки/центральной вены сетчатки о катаракте сообщалось чаще у пациентов с факичным хрусталиком после второй инъекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Только 1 пациент из 368 нуждался в хирургическом лечении катаракты после первого введения и 3 пациента из 302 — после второго курса лечения. В исследовании неинфекционного увеита 1 пациент из 62 факичных пациентов получил хирургическое лечение катаракты после однократного введения.

Доминирование конъюнктивального кровотечения у пациентов с неинфекционным увеитом заднего сегмента наблюдается чаще по сравнению с пациентами с окклюзией ветви вены сетчатки или центральной вены сетчатки и диабетическим макулярным отеком. Это может быть связано непосредственно с процедурой интравитреальной инъекции или сопутствующим применением местных и/или системных кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств. Медицинская помощь не требуется, поскольку симптомы проходят самостоятельно.

Как и ожидалось, при введении глазных стероидов и интравитреальных инъекций возможно повышение внутриглазного давления (ВГД). Повышение ВГД, как правило, можно контролировать с помощью лекарственных средств для снижения ВГД. У пациентов с увеличением ВГД ≥ 10 мм рт. ст. от исходного уровня максимальное ВГД наблюдалось с 45-го по 60-й день после инъекции. Таким образом, необходимо осуществлять регулярный контроль внутриглазного давления, и любое повышение следует лечить надлежащим образом сразу же после инъекции.

Повышение внутриглазного давления (ВГД) чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 45 лет с макулярным отеком, возникшим вследствие окклюзии вены сетчатки, или с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита.

Предназначен исключительно для однократного использования.

Каждый аппликатор можно использовать для лечения только одного глаза.

Если защитная пленка упаковки из фольги, содержащей аппликатор, повреждена, использовать его не следует. Как только упаковка из фольги открыта, аппликатор необходимо использовать немедленно.

Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нарушения зрения

Нарушения зрения могут возникать при применении системных или местных кортикостероидов. Если у пациента появились такие симптомы, как ухудшение зрения или другие нарушения зрения, следует провести оценку возможных причин, среди которых могут быть катаракта, глаукома или такие редкие заболевания, как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР), которые наблюдались после применения системных или местных кортикостероидов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата не проводились. Однако известно, что системная абсорбция минимальна, и никаких взаимодействий не ожидается.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность одновременного введения имплантата Озурдекс**®** в оба глаза не изучались. Поэтому одновременное введение препарата в оба глаза не рекомендуется.

Необходимо с осторожностью применять кортикостероиды у пациентов с анамнезом вирусных глазных инфекций (herpes simplex) и не применять их при активном герпесе глаза. Применение имплантата Озурдекс**®** для лечения пациентов с вторичным макулярным отеком после окклюзии вены сетчатки с выраженной ишемией сетчатки не изучалось, поэтому применение препарата в данной группе пациентов не рекомендуется.

В исследованиях III фазы участвовало ограниченное количество пациентов с диабетом I типа, и реакция на применение препарата Озурдекс**®** у этих пациентов существенно не отличалась от реакции у пациентов с диабетом II типа.

При окклюзии вены сетчатки антикоагулянтную терапию применяли у 2 % пациентов, которым вводили имплантат Озурдекс**®**; не было сообщений о геморрагических побочных реакциях в этой группе пациентов.

При диабетическом макулярном отеке антикоагулянтную терапию применяли у 8 % пациентов. Среди пациентов, принимавших антикоагулянтные лекарственные средства, частота геморрагических побочных реакций была сопоставима с таковой в группе пациентов, получавших Озурдекс**®, и группе плацебо (29 % против 32 %). Среди пациентов, не принимавших антикоагулянтные лекарственные средства, геморрагические побочные реакции наблюдались у 27 % пациентов, которым вводили Озурдекс®, по сравнению с 20 % в группе плацебо. Кровоизлияние в стекловидное тело у пациентов, которым вводили Озурдекс®**, отмечалось чаще среди тех, кто принимал антикоагулянтные лекарственные средства (11 %), по сравнению с теми, кто не принимал антикоагулянтные лекарственные средства (6 %).

Антитромботические лекарственные средства, такие как клопидогрель, применяли на различных этапах клинических исследований для лечения более чем 56 % пациентов. Среди пациентов, принимавших сопутствующие препараты вместе с антитромботическими средствами, геморрагические побочные реакции наблюдались чаще у пациентов, которым вводили Озурдекс**®** (до 29 %), по сравнению с группой плацебо (до 23 %), независимо от показаний или количества инъекций. Наиболее распространенной геморрагической побочной реакцией была конъюнктивальная кровоточивость (до 24 %).

Имплантат Озурдекс**®** следует применять с осторожностью для лечения пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромботические лекарственные средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных выявили тератогенное действие после местного офтальмологического применения.

Нет достоверных данных о применении внутривитреальных инъекций дексаметазона у беременных женщин. Длительное систематическое лечение глюкокортикостероидами во время беременности увеличивает риск задержки внутриутробного роста и развития недостаточности надпочечников у новорождённых. Поэтому, хотя считается, что системное воздействие дексаметазона очень низкое после местного внутриглазного лечения, применение имплантата Озурдекс**®** не рекомендуется во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Дексаметазон выделяется в грудное молоко. С учётом способа применения имплантата Озурдекс**®** и его низкой системной концентрации, влияние на ребёнка не ожидается. Однако применение имплантата Озурдекс**®** не рекомендуется в период кормления грудью, если только в нем нет крайней необходимости.

Нет данных о влиянии на фертильность женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Озурдекс**®** может незначительно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После процедуры внутривитреальной инъекции имплантата Озурдекс**®** пациенты могут испытывать временное ухудшение зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В таком случае пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами до нормализации зрительной функции.

Способ применения и дозы.

Озурдекс**®** должен вводить только квалифицированный офтальмолог, имеющий опыт проведения внутривитреальных инъекций.

Рекомендуемая доза: один имплантат Озурдекс**®** вводят внутривитреально в поражённый глаз. Не рекомендуется применять одновременно в оба глаза.

Диабетический макулярный отёк

Повторные дозы следует применять, когда у пациента наблюдается первичная реакция и, по мнению врача, повторное лечение улучшит состояние без существенного риска для пациента.

При диабетическом макулярном отёке повторную инъекцию можно проводить примерно через 6 месяцев, если у пациента наблюдается ухудшение зрения и/или увеличение толщины сетчатки на фоне рецидива или прогрессирования диабетического макулярного отёка.

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения более 7 инъекций при диабетическом макулярном отёке.

Окклюзия вены сетчатки и увеит

Повторное введение необходимо, если у пациента наблюдается реакция на лекарственный препарат при постепенной потере остроты зрения и если, по мнению врача, польза повторной инъекции превышает значительный риск.

Пациентам, у которых зрение улучшилось и сохраняется, повторное лечение проводить не следует. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение зрения, которое не замедляется после применения имплантата Озурдекс**®**, повторное лечение не следует проводить.

Имеется только ограниченная информация о повторном применении с интервалами менее 6 месяцев. Информацию об опыте повторного безопасного применения более чем 2 имплантатов при неинфекционном увеите заднего отрезка глаза или при окклюзии вены сетчатки см. в разделе «Побочные реакции».

Пациенты должны находиться под наблюдением после инъекции, чтобы своевременно провести лечение в случае возникновения инфекции или повышения внутриглазного давления.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение имплантата Озурдекс**®** у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучалось, однако специальные меры для таких пациентов не требуются.

Имплантат Озурдекс**®** для внутривитреального введения в аппликаторе одноразового использования предназначен исключительно для внутривитреального применения.

Каждый аппликатор можно использовать для лечения только одного глаза.

Процедуру внутривитреальной инъекции следует проводить только в асептических условиях, включающих использование стерильных перчаток, стерильных салфеток и стерильного расширителя век (или эквивалента).

В течение трёх дней до и после проведения процедуры ежедневно следует применять местный антибактериальный препарат широкого спектра действия. Перед инъекцией необходимо провести дезинфекцию кожи вокруг глаза, век и поверхности глаза (так же, как при проведении клинических исследований имплантата Озурдекс**®**, например, капли 5% раствора повидона-йода на конъюнктиву) и применить соответствующую местную анестезию. Извлеките фольгированный пакет из картонной упаковки и проверьте, не повреждён ли он (см. раздел «Упаковка»). Затем в стерильных условиях откройте фольгированный пакет и аккуратно поместите аппликатор на стерильный лоток. Осторожно снимите колпачок с аппликатора.

Используйте аппликатор сразу после вскрытия фольгированного пакета.

Держите аппликатор одной рукой и извлеките предохранитель из аппликатора. Не вращайте и не сгибайте предохранитель. Поднеся срез иглы аппликатора непосредственно к склере, введите иглу примерно на 1 мм вглубь склеры, затем перенаправьте аппликатор по направлению к центру глаза в полость стекловидного тела, пока силиконовая манжета не окажется напротив конъюнктивы. Медленно нажмите кнопку привода до характерного щелчка. Перед извлечением аппликатора из глаза убедитесь, что кнопка привода полностью нажата и заблокировала отток жидкости с поверхности аппликатора. Извлеките иглу из стекловидного тела в обратном направлении по сравнению с направлением введения.

Применение ОЗУРДЕКС®

Немедленно после введения имплантата Озурдекс**®** примените непрямую офтальмоскопию в секторе инъекции, чтобы подтвердить успешную имплантацию. Визуализация возможна в подавляющем большинстве случаев. Если имплантат невозможно визуализировать, возьмите стерильную ватную палочку и слегка надавите над местом инъекции, чтобы сделать имплантат видимым.

После внутривитреальной инъекции пациентам следует продолжать лечение антибактериальным средством широкого спектра действия.

Дети

Отсутствуют соответствующие данные по применению имплантата Озурдекс**®** у детей с

• диабетическим макулярным отеком;
• макулярным отеком, возникшим вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви вены сетчатки.

Безопасность и эффективность применения препарата Озурдекс**®** при увеите у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Информация о передозировке отсутствует.

В случае передозировки необходимо контролировать и, при необходимости, нормализовать внутриглазное давление.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются те, которые обычно наблюдаются при терапии кортикостероидами, или реакции, связанные с процедурой интравитреальной инъекции (повышение ВГД, образование катаракты, субконъюнктивальные или интравитреальные кровоизлияния соответственно).

Более редкими, но более серьезными побочными реакциями были: эндофтальмит, некротический ретинит, отслоение роговицы и слезотечение из роговицы.

Помимо головной боли и мигрени, при применении препарата Озурдекс**®** не было выявлено никаких системных побочных реакций.

Перечень побочных реакций приведён в таблице 6.

Побочные реакции, которые считаются связанными с применением имплантата Озурдекс**®** на основании результатов клинических исследований фазы III (диабетический макулярный отек, окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки и увеит) и спонтанных сообщений, перечислены в таблице 6 в соответствии с классификацией систем органов MedDRA.

Частота побочных реакций определена следующим образом:

очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В пределах групп по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их клинической значимости.

Таблица 6. Побочные реакции

* Считается, что эти побочные реакции связаны с процедурой интравитреального введения (частота этих побочных реакций пропорциональна количеству введенного препарата).

** Во время проведения в реальных условиях 24-месячного обсервационного исследования лечения макулярного отека после окклюзии вены сетчатки и неинфекционного увеита заднего сегмента глаза эти побочные реакции регистрировались чаще у пациентов, получавших >2 инъекций, по сравнению с пациентами, получавшими ≤2 инъекции: образование катаракты (24,7 % против 17,7 %), развитие катаракты (32,0 % против 13,1 %), кровоизлияние в стекловидное тело (6,0 % против 2,0 %) и повышение ВГД (24,0 % против 16,6 %).

Диабетический макулярный отек

Клиническая безопасность применения имплантата Озурдекс**®** пациентам с диабетическим макулярным отеком оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III. В целом в двух исследованиях приняли участие 347 пациентов, отобранных в группу применения имплантата Озурдекс**®**, и 350 пациентов, которым вводили плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях среди пациентов, которым вводили Озурдекс®, были катаракта и повышенное ВГД (см. ниже).

В течение трехлетнего клинического исследования диабетического макулярного отека у 87 % пациентов с афакией, которым вводили имплантат Озурдекс**®, на исходном уровне наблюдалась некоторая степень помутнения хрусталика/ранняя стадия катаракты. Частота возникновения таких симптомов в течение трехлетнего исследования среди всех обследованных пациентов с различными типами катаракты (кортикальная катаракта, диабетическая катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, лентикулярная катаракта, обычная катаракта) составила 68 % пациентов с афакией, которым вводили Озурдекс®**. 59 % пациентов с афакией, которым вводили имплантат, потребовали хирургического удаления катаракты к моменту последнего визита в трехлетнем исследовании, причем в большинстве случаев такая операция проводилась на 2-й и 3-й год исследования.

На исходном уровне средние показатели ВГД исследуемого глаза были одинаковыми в обеих исследуемых группах (15,3 мм рт. ст.). Среднее повышение ВГД от исходного уровня не превышало 3,2 мм рт. ст. во время всех визитов в группе препарата Озурдекс**®, с максимальным показателем ВГД, наблюдавшимся через 1,5 месяца после инъекции, а снижение ВГД до исходного уровня фиксировалось к 6-му месяцу после каждой инъекции. Частота и амплитуда повышения ВГД после применения имплантата Озурдекс®** не увеличивались при повторном введении.

У 28 % пациентов, которым вводили Озурдекс**®**, наблюдалось повышение ВГД на ≥ 10 мм рт. ст. от исходного уровня во время одного или более визитов в течение исследования. На исходном уровне 3 % пациентов требовали применения медикаментозных средств для снижения ВГД. В целом 42 % пациентов требовали применения медикаментозных средств для снижения ВГД в исследуемом глазу на некоторых этапах трехлетнего исследования, причем большинству этих пациентов требовалось более одного дополнительного препарата. Максимальное количество препаратов для снижения ВГД (33 %) применялось в течение первых 12 месяцев, и эта величина оставалась на таком же уровне в дальнейшем.

В целом 4 пациента (1 %), которым вводили Озурдекс**®, потребовали проведения хирургических процедур для снижения ВГД в исследуемом глазу. Один пациент, которому вводили Озурдекс®**, потребовал хирургического вмешательства (трабекулэктомии) для снижения ВГД, вызванного применением стероидов; одному пациенту была проведена трабекулэктомия из-за блокирования фибринами оттока водянистой влаги в передней камере глаза, что приводило к повышению ВГД; одному пациенту была проведена иридэктомия из-за закрытоугольной глаукомы, а другому пациенту была проведена иридэктомия в связи с хирургическим вмешательством по поводу катаракты. Ни один пациент не требовал удаления имплантата путем витрэктомии для снижения ВГД.

Окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки

Клиническую безопасность имплантата Озурдекс**®** оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы с участием пациентов с макулярным отеком, возникшим вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или ветви вены сетчатки. В целом для двух исследований фазы III было рандомизировано 427 пациентов, получавших Озурдекс**®, и 426 пациентов, которым применяли плацебо. В целом 401 пациент (94 %) из группы препарата Озурдекс®** завершил начальный период лечения (включая до 180-го дня).

В целом 47,3 % пациентов имели по меньшей мере одну побочную реакцию.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты после применения имплантата Озурдекс**®**, были повышенное внутриглазное давление (24 %) и конъюнктивальное кровоизлияние (14,7 %).

Характер побочных реакций у пациентов с окклюзией ветви вены сетчатки был подобен тому, который наблюдался у пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки, хотя в целом количество побочных реакций в подгруппе пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки было выше.

Повышенное внутриглазное давление (ВГД) при применении имплантата Озурдекс**®** было максимальным на 60-й день и вернулось к исходным показателям на 180-й день. Повышение внутриглазного давления либо не требовало терапевтического вмешательства, либо лечилось временным применением медикаментов, снижающих ВГД. В течение начального периода лечения 0,7 % (3/421) пациентов, получавших препарат Озурдекс**®**, потребовали лазерной терапии или хирургического вмешательства для снижения повышенного ВГД по сравнению с 0,2 % в группе плацебо (1/423).

Характер побочных реакций после второй инъекции (341 пациент) Озурдекса**®** был подобен характеру после первой инъекции. У 54 % пациентов наблюдалась по меньшей мере одна побочная реакция. Частота случаев повышенного ВГД (24,9 %) была подобна той, что наблюдалась после первой инъекции, и вернулась к исходному уровню на 180-й день. Общая частота случаев катаракты была выше через 1 год по сравнению с показателями первых 6 месяцев.

Увеит

Клиническая безопасность применения имплантата Озурдекс**®** пациентам с воспалением заднего сегмента глаза в виде неинфекционного увеита оценивалась в единичном многоцентровом слепом рандомизированном исследовании.

Всего 77 пациентов были рандомизированы в группу введения препарата Озурдекс**®** и 76 — в группу плацебо. 73 пациента (95 %) из рандомизированных в группу введения имплантата Озурдекс**®** завершили 26-недельное исследование.

Наиболее частыми побочными реакциями после применения имплантата Озурдекс**®** в ходе клинических испытаний были конъюнктивальное кровоизлияние (30,3 %), повышенное внутриглазное давление (25 %) и катаракта (11,8 %).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения риска и пользы препарата. Специалистов просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Случаи несовместимости неизвестны.

Упаковка.

1 упаковка содержит:

1 стерильный имплантат в форме стержня, содержащий 700 мкг дексаметазона, расположенный в игле (нержавеющая сталь) аппликатора.

Аппликатор состоит из стержня с иглой (нержавеющая сталь), где имплантат размещается с помощью втулки (силикон). Стержень контролируется предохранителем, находящимся на аппликаторе. Игла защищена колпачком, а предохранитель — упором.

Аппликатор, содержащий имплантат, вместе с пакетом-поглотителем влаги, запечатан в пакет из фольги. Пакет из фольги упакован в картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Каслбар Роуд, Уэстпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ирландия.