Ozurdex®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leczniczego leku OZURDEX® (OZURDEX®)

SkÅ ad:

substancja czynna: deksametazon;

1 implant zawiera 700 µg deksametazonu;

substancje pomocnicze: kwasu mlekowego i kwasu glikolowego kopolimer 50:50 (Resomer® RG 502), kwasu mlekowego i kwasu glikolowego kopolimer 50:50 (Resomer® RG 502H).

PostaÄ lekowa. Implant do wstrzykiwania do komory szklistej.

GÅ ówne fizykochemiczne wÅ asnoÅ ci: jednorazowy urzÄ dzenie do iniekcji zawierajÄ ce implant w postaci Å cianki, który jest niewidoczny. Implant ma Å rednicÄ okoÅ o 0,46 mm i dÅ ugoÅ 6 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwÅ adliwe stosowane w okulistyce.

Kod ATX S01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Wiadomo, że dexametazon jest silnym kortykosteroidem, który wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne i hamuje obrzęk poprzez zmniejszanie osadzania się fibryny, przepuszczalność naczyń włosowatych oraz infiltrację fagocytarną w odpowiedzi na stan zapalny. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) to cytokina wytwarzana w podwyższonych stężeniach w przypadku regulacji obrzęku plamki. Jest silnym stymulatorem przepuszczalności naczyń krwionośnych. Wykazano, że kortykosteroidy hamują ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyń. Ponadto kortykosteroidy zapobiegają uwalnianiu prostaglandyn, z których niektóre zostały zidentyfikowane jako mediatory cystoidalnego obrzęku plamki.

Obrzęk plamki cukrzycowej

Skuteczność implantu Ozurdex® oceniano w dwóch trzyletnich, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach zgodnie z tym samym schematem w grupach równoległych, które łącznie objęły 1048 pacjentów (badania 206207-010 oraz 206207-011). Ogółem 351 pacjentów zostało przydzielonych do grupy Ozurdex® , 347 – do grupy dexametazonu w dawce 350 μg oraz 350 pacjentów – do grupy placebo.

Pacjenci mieli poddawać się procedurze ponownej implantacji w przypadku, gdy grubość siatkówki oka była > 175 mikronów, mierzona przy pomocy optycznej koherentnej tomografii (OCT), lub gdy wyniki OCT, według opinii badaczy, potwierdzały obecność resztkowego obrzęku siatkówki, składającego się z kilku kist wewnątrzsiatkówkowych lub kilku obszarów z zwiększoną grubością siatkówki w obrębie lub poza centralnym polem środkowym. Pacjentom wykonano do 7 procedur z odstępami nie częstszymi niż co 6 miesięcy.

Zastosowanie terapii alternatywnej było dozwolone na każdym etapie badania według decyzji badacza, jednak prowadziło to do wykluczenia z badania.

Ogółem 36% pacjentów otrzymujących Ozurdex® zakończyło udział w badaniu z dowolnego powodu, w porównaniu do 57% pacjentów z grupy placebo. Stosunek uczestników, którzy zakończyli udział w badaniu z powodu działań niepożądanych, był bardzo podobny zarówno w grupie leku Ozurdex® , jak i w grupie placebo (13% vs 11%). Stosunek uczestników, którzy zakończyli udział w badaniu z powodu braku skuteczności, był mniejszy w grupie Ozurdex® niż w grupie placebo (7% vs 24%).

Pierwotne i kluczowe punkty końcowe w badaniach 206207-010 oraz 011 przedstawiono w tabeli 1. Po poprawie wzroku u pacjentów z grupy dexametazonu (DEX 700) doszło do pogorszenia się wzroku z powodu zaćmy. Poprawa wzroku została ponownie oceniona po usunięciu zaćmy.

Tabela 1. Skuteczność w badaniach 206207-010 oraz 206207-011 (ITT – grupa zgodna z przypisanym leczeniem)

* Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA)

** Pole pod krzywą (AUC)

Pierwotne i kluczowe wtórne punkty końcowe z analizy łącznej pacjentów z afakią przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Skuteczność u pacjentów z afakią (połączone badania 206207-010 oraz 206207-011)

Punkty końcowe pierwotne i kluczowe wtórne w analizie łącznej dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Skuteczność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie (połączone badania 206207-010 oraz 206207-011)

Zamknięcie żyły środkowej siatkówki/zamknięcie gałęzi żyły siatkówki

Skuteczność implantu Ozurdex® oceniano w dwóch wieloośrodkowych, podwójnych, ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach równoległych tego samego typu, w których wzięło udział 1267 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i poddani leczeniu dexametazonem w dawce 350 μg lub 700 μg albo placebo (badania 206207-008 oraz 206207-009). Ogółem do grupy leku Ozurdex® zakwalifikowano 427 pacjentów, 414 pacjentów do grupy dexametazonu w dawce 350 μg oraz 426 pacjentów do grupy placebo.

Na podstawie wyników połączonych badań leczenie implantami Ozurdex® wykazało istotnie większą liczbę pacjentów uznanych za osiągających poprawę skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o ≥ 15 znaków od wartości wyjściowych w ciągu 90 dni po wstrzyknięciu jednego implantu w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001).

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli poprawę pierwotnej skuteczności o ≥ 15 znaków skorygowanej ostrości wzroku w porównaniu z wartościami wyjściowymi po wstrzyknięciu jednego implantu, przedstawiono w tabeli 4.

Efekt terapeutyczny stwierdzono już w pierwszym punkcie obserwacji, tj. w 30. dniu. Maksymalny efekt leczenia zaobserwowano w 60. dniu i różnica w liczbie pacjentów uznanych za osiągających poprawę była istotna statystycznie w grupie leku Ozurdex® w porównaniu z grupą placebo przez cały okres do 90. dnia po wstrzyknięciu. Nadal utrzymywała się tendencja do poprawy skorygowanej ostrości wzroku o ≥ 15 znaków od wartości wyjściowych u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych implantem Ozurdex® w porównaniu z grupą placebo w 180. dniu.

Tabela 4. Stosunek pacjentów z poprawą skorygowanej ostrości wzroku o ≥ 15 znaków w porównaniu z wartościami wyjściowymi badanego oka (połączone wyniki grupy ITT)

a Współczynnik w grupie leku Ozurdex® był istotnie wyższy w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001).

Średnia wartość zmiany maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej w porównaniu z wartościami wyjściowymi była istotnie większa w grupie Ozurdex® w porównaniu z grupą placebo podczas wszystkich obserwacji.

W każdym badaniu fazy III oraz w analizie połączonej czas potrzebny do osiągnięcia poprawy maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej o ≥ 15 znaków (3 linie) na krzywych kumulacyjnych odpowiedzi istotnie różnił się w grupie leku Ozurdex® w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001); pacjenci stosujący implant Ozurdex® osiągali poprawę ostrości wzroku skorygowanej o 3 linie wcześniej niż pacjenci z grupy placebo.

W ujęciu liczbowym implant Ozurdex® był istotnie skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu utracie wzroku, co wykazało niższy odsetek pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wzroku ≥ 15 znaków w grupie leku Ozurdex® w ciągu 6-miesięcznego okresu oceny.

W każdym badaniu fazy III oraz w analizie połączonej średnia wartość grubości siatkówki oka była istotnie mniejsza, a średnie zmniejszenie od wartości wyjściowych było istotnie większe w grupie leku Ozurdex® (–207,9 mikron) w porównaniu z grupą placebo (–95,0 mikron) w dniu 90 (p < 0,001, dane połączone).

Efekt terapeutyczny potwierdzony oceną maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej w dniu 90 był wspierany przez to stwierdzenie anatomiczne. Średnie zmniejszenie grubości siatkówki oka (–119,3 mikron) do dnia 180 w porównaniu z grupą placebo nie było istotne statystycznie.

Pacjenci, którzy mieli wartość maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej < 84 lub wartość grubości siatkówki oka > 250 mikron, mierzoną za pomocą optycznej tomografii koherentnej, oraz którzy, według badaczy, nie byli narażeni na ryzyko w przypadku zastosowania terapii, mogli zostać wybrani do leczenia implantem Ozurdex® w badaniu otwartym. 98 % pacjentów leczonych w fazie otwartej badania otrzymało implant Ozurdex® w 5–7 miesiącu od początku leczenia.

Maksymalna odpowiedź obserwowana była w dniu 60 od początku leczenia w fazie otwartej badania. Współczynniki kumulacyjne odpowiedzi były wyższe w fazie otwartej badania u pacjentów, którzy otrzymali dwie kolejne dawki implantu Ozurdex®, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali zastrzyku implantu Ozurdex® w fazie początkowej.

Odsetek odpowiedników w każdym punkcie czasowym był zawsze większy po drugim podaniu w porównaniu z pierwszym podaniem. Jednak opóźnienie podania o 6 miesięcy prowadzi do niższego odsetka odpowiedników we wszystkich punktach czasowych w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali drugą iniekcję Ozurdex® w fazie otwartej badania.

Uveitis

Skuteczność kliniczną implantu Ozurdex® oceniano w jednym wieloośrodkowym, ślepych, randomizowanych badaniu leczenia niezakaźnego zapalenia tylnej części oka u pacjentów z uveitis.

Razem 229 pacjentów zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących implanty dexametazonu w dawce 350 μg lub 700 μg albo placebo. Spośród nich 77 pacjentom podano implant Ozurdex®, 76 – dexametazon w dawce 350 μg oraz 76 – placebo. Ogółem 95 % pacjentów ukończyło 26-tygodniowe badanie.

Odsetek pacjentów z przejaśnieniem ciała szklistego o ocenie 0 badanego oka w 8. tygodniu badania (główny punkt końcowy) był 4-krotnie wyższy (46,8 %) w porównaniu z grupą placebo (11,8 %), p < 0,001. Przewaga statystyczna utrzymywała się do 26. tygodnia włącznie (p ≤ 0,014), jak wskazano w tabeli 5.

Krzywe kumulacyjnego współczynnika odpowiedzi (czas do osiągnięcia przejaśnienia ciała szklistego z oceną 0) istotnie różniły się u pacjentów otrzymujących leczenie implantem Ozurdex® w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001). Poprawa występowała wcześniej i obserwowano większą skuteczność leczenia.

Zmniejszenie się przejaśnienia ciała szklistego towarzyszyło poprawie ostrości wzroku. Stosunek pacjentów z poprawą maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej o co najmniej ≥ 15 znaków w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badanym oku w 8. tygodniu był 6-krotnie wyższy (42,9 %) w grupie Ozurdex® (42,9 %) w porównaniu z grupą placebo (6,6 %), p < 0,001. Przewaga statystyczna osiągnięta była w 3. tygodniu i utrzymywała się do 26. tygodnia włącznie (p < 0,001), jak wskazano w tabeli 5.

Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia alternatywnego do 8. tygodnia, był 3-krotnie mniejszy w grupie leku Ozurdex® (7,8 %) niż w grupie placebo (22,4 %), p = 0,012, w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Tabela 5. Stosunek pacjentów z oceną 0 przejaśnienia ciała szklistego oraz z poprawą maksymalnej ostrości wzroku skorygowanej ≥ 15 znaków w stosunku do wartości wyjściowych badanego oka (grupa ITT)

a p < 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014

Dzieci

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawiania wyników badań dotyczących stosowania implantu Ozurdex® we wszystkich podgrupach pediatrycznych w przypadku zatoru żyły siatkówki, a także w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki.

Farmakokinetyka.

Dane dotyczące stężenia we krwi osocza uzyskano w podgrupie 21 pacjentów podczas dwóch 6-miesięcznych badań oceny skuteczności przed podaniem oraz w 7., 30., 60. i 90. dzień po wstrzyknięciu intrawitrealnym implantu jednorazowego użytku zawierającego 350 μg lub 700 μg deksametazonu. 95% wartości stężenia deksametazonu we krwi osocza po podaniu 350 μg oraz 86% po podaniu 700 μg było niższych niż dolna granica oznaczalności (0,05 ng/ml). Maksymalne stężenie we krwi osocza wynoszące 0,094 ng/ml zaobserwowano u jednego pacjenta z grupy otrzymującej 700 μg. Stwierdzono, że stężenie deksametazonu we krwi osocza nie zależy od wieku, masy ciała ani płci pacjenta.

Dane dotyczące stężenia we krwi osocza uzyskano również w podgrupie pacjentów w dwóch badaniach podstawowych dotyczących cukrzycowego obrzęku plamki przed podaniem dawki oraz w 1., 7. i 21. dniu oraz po 1,5 i 3 miesiącach po intrawitrealnym wstrzyknięciu implantu jednorazowego użytku zawierającego 350 μg lub 700 μg deksametazonu. 100% wartości stężenia deksametazonu we krwi osocza po podaniu 350 μg oraz 90% po podaniu 700 μg było niższych niż dolna granica oznaczalności (0,05 ng/ml). Maksymalne stężenie we krwi osocza wynoszące 0,102 ng/ml zaobserwowano u jednego pacjenta z grupy otrzymującej 700 μg. Stwierdzono, że stężenia deksametazonu we krwi osocza nie zależą od wieku, masy ciała ani płci pacjentów.

W 6-miesięcznym badaniu na małpach po jednorazowym wstrzyknięciu intrawitrealnym implantu Ozurdex® maksymalne stężenie (Cmax) deksametazonu w ciele szklistym wynosiło 100 ng/ml w 42. dniu po wstrzyknięciu oraz 5,57 ng/ml w 91. dniu. Deksametazon wykrywano w ciele szklistym jeszcze po 6 miesiącach od wstrzyknięcia. Kolejność stężeń deksametazonu była następująca: siatkówka > tęczówka > ciało rzęskowe > ciało szkliste > ciecz wodnista > osocze.

W badaniu metabolizmu in vitro po 18-godzinnym inkubowaniu C14-deksametazonu z ludzką rogówką, tęczówką, ciałem rzęskowym, tunicą vascularis, siatkówką, ciałem szklistym i tkankami twardówki nie zaobserwowano metabolitów leku. Otrzymane wyniki są zgodne z wynikami badań metabolizmu tkanek oka zwierząt.

Deksametazon jest metabolizowany do ostatecznych metabolitów rozpuszczalnych w tłuszczach i wodzie, które są wydalane z żółcią i moczem.

Macierz Ozurdex® powoli ulega rozkładowi do kwasu mlekowego i kwasu glikolowego w wyniku prostego hydrolizy, a następnie do dwutlenku węgla i wody.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów:

• z obrzękiem plamki spowodowanym zamknięciem żyły środkowej siatkówki lub zamknięciem gałęzi żyły siatkówki;
• z zapaleniem tylnej części oka w postaci niezakaźnego zapalenia tunic ocznych;
• z zaburzeniami widzenia spowodowanymi cukrzycowym obrzękiem plamki, u których występuje oko pseudofakiczne lub u których terapia niesteroidowa nie jest skuteczna lub jest nieakceptowalna.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Ostra lub potencjalna infekcja okularna lub okołookularna, w tym większość wirusowych chorób rogówki i spojówek, w szczególności aktywne zapalenie rogówki herpetyczne (keratyt drzewkowy), choroba szczepionkowa, odrza, infekcje gruźlicze i grzybicze.
• Zaawansowana jaskra (przy niewystarczającej skuteczności leczenia farmakologicznego).
• Afaquia z pęknięciem tylnej torebki soczewki.
• Obecność wszczepionych przedniej komory soczewek wewnątrzgałkowych, soczewek wewnątrzgałkowych typu irys-klips lub soczewek wewnątrzgałkowych tylnej komory z fiksacją transskleralną przy jednoczesnym pęknięciu tylnej torebki soczewki.

Środki ostrożności.

Każda iniekcja wewnątrzcieczyniowa (w tym iniekcje Ozurdex**®**) może być związana z endoftalmią, zapaleniem wewnątrzgałkowym, podwyższeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego i odwarstwieniem siatkówki. Należy zawsze stosować odpowiednią technikę aseptyczną podczas iniekcji. Ponadto pacjentów należy kontrolować w celu zapewnienia wczesnego leczenia w przypadku wystąpienia infekcji lub podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Kontrola może obejmować sprawdzenie ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego bezpośrednio po iniekcji, pomiar ciśnienia tętniczego w ciągu 30 minut po iniekcji oraz biomikroskopię oka w okresie od drugiego do siódmego dnia po iniekcji.

Pacjentów należy poinstruować o natychmiastowym powiadomieniu w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów, które mogą wskazywać na endoftalmię lub którykolwiek z wyżej wymienionych stanów, np. ból w oku, mętnienie widzenia.

Wszyscy pacjenci z pęknięciem tylnej torebki soczewki oka, w szczególności pacjenci z soczewką w tylnej komorze (np. w wyniku operacji zaćmy), oraz/lub pacjenci, u których tęczówka jest otwarta do przestrzeni ciała szklistego (np. w wyniku irydektomii), z witręktomią lub bez niej, znajdują się w grupie ryzyka migracji implantu do przedniej komory oka. Migracja implantu do przedniej komory może prowadzić do obrzęku rogówki. W przypadku trwałego, ciężkiego obrzęku rogówki może zaistnieć potrzeba przeszczepienia rogówki.

Inne grupy pacjentów, oprócz tych, u których stosowanie implantu Ozurdex**®** jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), powinny otrzymywać implant z ostrożnością i tylko po starannym ocenieniu stosunku ryzyka do korzyści. Pacjenci ci powinni być poddawani dokładnej kontroli w celu wykrycia jakichkolwiek objawów migracji implantu.

Stosowanie kortykosteroidów, w tym leku Ozurdex**®**, może prowadzić do rozwoju zaćmy (w tym zaćmy podkapsułkowej tylnej), podwyższenia CIW, sterydowej jaskry i wtórnej infekcji oka.

W trwających trzy lata badaniach klinicznych cukrzycowego obrzęku plamki, 59 % pacjentów fakicznych, którym podawano Ozurdex**®**, przeszło operację zaćmy badanego oka.

Częstotliwość występowania zaćmy po pierwszej iniekcji jest wyższa u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem tunic ocznych tylnej części oka w porównaniu z pacjentami z zamknięciem gałęzi żyły siatkówki lub żyły środkowej siatkówki. W badaniach klinicznych dotyczących zamknięcia gałęzi żyły siatkówki/żyły środkowej siatkówki o zaćmie zgłaszano częściej u pacjentów fakicznych po drugiej iniekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tylko 1 pacjent na 368 wymagał operacji zaćmy po pierwszym podaniu, a 3 pacjentów na 302 po drugim cyklu leczenia. W badaniu niezakaźnego zapalenia tunic ocznych tylnej części oka 1 pacjent na 62 pacjentów fakicznych poddano operacji zaćmy po pojedynczym podaniu.

Dominujące krwawienie spojówkowe u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem tunic ocznych tylnej części oka występuje częściej niż u pacjentów z zamknięciem gałęzi żyły siatkówki lub żyły środkowej siatkówki oraz cukrzycowym obrzękiem plamki. Może to być związane bezpośrednio z procedurą iniekcji wewnątrzcieczyniowej lub współistniejącym stosowaniem miejscowych i/lub ogólnych kortykosteroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomoc medyczna nie jest potrzebna, ponieważ objawy ustępują samorzutnie.

Zgodnie z oczekiwaniami, po podaniu sterydów ocznych i iniekcji wewnątrzcieczyniowych może dojść do wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego (CIW). Wzrost CIW można zazwyczaj kontrolować za pomocą leków obniżających CIW. U pacjentów z wzrostem CIW ≥ 10 mmHg od wartości wyjściowej najwyższe CIW obserwowano między 45. a 60. dniem po iniekcji. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe i wszelkie podwyższenia należy leczyć odpowiednio od razu po iniekcji.

Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (CIW) występuje częściej u pacjentów w wieku do 45 lat z obrzękiem plamki spowodowanym zamknięciem żyły siatkówki lub zapaleniem tylnej części oka w postaci niezakaźnego zapalenia tunic ocznych.

Lek przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Każdy aplikator może być używany do leczenia tylko jednego oka.

Jeśli foliowa osłona opakowania zawierającego aplikator jest uszkodzona, nie należy go używać. Gdy tylko opakowanie foliowe zostanie otwarte, aplikator należy użyć natychmiast.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w przypadku stosowania leków ogólnych lub miejscowych kortykosteroidów. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak pogorszenie widzenia lub inne zaburzenia widzenia, należy ocenić możliwe przyczyny, wśród których mogą występować zaćma, jaskra lub takie rzadkie choroby jak środkowe samoistne zapalenie naczyniówki i siatkówki (ŚSZNS), które obserwowano po stosowaniu leków ogólnych lub miejscowych kortykosteroidów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Specjalnych badań interakcji leków nie przeprowadzono. Wiadomo jednak, że wchłanianie systemowe jest minimalne i nie przewiduje się żadnych interakcji.

Właściwości stosowania.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego wstrzykiwania implantu Ozurdex® do obu oczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego wstrzykiwania leku do obu oczu.

Kortykosteroidy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem wirusowych infekcji oczu (herpes simplex) i nie należy ich stosować w przypadku aktywnego opryszczkiowego zapalenia oka. Nie badano stosowania implantu Ozurdex® w leczeniu pacjentów z wtórnym obrzękiem makularnym po zamknięciu żyły siatkówki z istotną ischemią siatkówki, dlatego nie zaleca się stosowania leku u tej grupy pacjentów.

W badaniach fazy III wzięła udział ograniczona liczba pacjentów z cukrzycą typu I, a odpowiedź na leczenie preparatem Ozurdex® u tych pacjentów nie różniła się istotnie od odpowiedzi u pacjentów z cukrzycą typu II.

W przypadku zamknięcia żyły siatkówki terapię przeciwzakrzepową stosowano u 2% pacjentów otrzymujących implant Ozurdex®; nie odnotowano żadnych doniesień o reakcjach niepożądanych krwotocznych w tej grupie pacjentów.

W przypadku cukrzycowego obrzęku plamki terapię przeciwzakrzepową stosowano u 8% pacjentów. Wśród pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe częstość reakcji niepożądanych krwotocznych była podobna w grupie otrzymującej Ozurdex® i w grupie placebo (29% vs 32%). Wśród pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwzakrzepowych, reakcje niepożądane krwotoczne obserwowano u 27% pacjentów otrzymujących Ozurdex®, w porównaniu do 20% w grupie placebo. Wylewy krwi do ciała szklistego u pacjentów otrzymujących Ozurdex® występowały częściej wśród tych, którzy stosowali leki przeciwzakrzepowe (11%), w porównaniu z tymi, którzy nie stosowali leków przeciwzakrzepowych (6%).

Leki przeciwpłytkowe, takie jak klopidogrel, stosowano w różnych etapach badań klinicznych u ponad 56% pacjentów. Wśród pacjentów stosujących leki wspomagające w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi, reakcje niepożądane krwotoczne występowały częściej u pacjentów otrzymujących Ozurdex® (do 29%), w porównaniu z grupą placebo (do 23%), niezależnie od wskazań lub liczby wstrzyknięć. Najczęściej obserwowaną reakcją niepożądaną krwotoczną była krwawienie spojówek (do 24%).

Implant Ozurdex® należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub leki przeciwpłytkowe.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne po miejscowym stosowaniu okulistycznym.

Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania wstrzyknięć dexametazonu do ciała szklistego u kobiet w ciąży. Długotrwałe, systematyczne leczenie glikokortykosteroidami w czasie ciąży zwiększa ryzyko opóźnienia wzrostu wewnątrzmacierznego i niedostateczności nadnerczy u noworodków. Dlatego, mimo że działanie systemowe dexametazonu po miejscowym leczeniu wewnątrzgałkowym uważa się za bardzo niskie, stosowanie implantu Ozurdex® nie jest zalecane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Dexametazon wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na sposób stosowania implantu Ozurdex® oraz niską jego koncentrację systemową nie przewiduje się wpływu na dziecko. Jednak stosowanie implantu Ozurdex® nie jest zalecane w okresie karmienia piersią, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących wpływu na płodność kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ozurdex® może nieznacznie wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych maszyn.

Po procedurze wstrzyknięcia wewnątrzgałkowego implantu Ozurdex® pacjenci mogą odczuwać tymczasowe pogorszenie wzroku (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W takim przypadku pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami aż do ustabilizowania się funkcji wzrokowych.

Sposób stosowania i dawki.

Ozurdex® powinien podawać wyłącznie wykwalifikowany lekarz okulista posiadający doświadczenie w podawaniu iniekcji wewrzwodziste.

Zalecana dawka: jeden implant Ozurdex® podawany wewrzwodzisto do chorego oka. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania do obu oczu.

Cukrzycowy obrzęk plamki

Powtarzanie dawek powinno mieć miejsce, gdy u pacjenta stwierdza się pierwotną reakcję i, według lekarza, ponowne leczenie poprawi stan bez istotnego ryzyka dla pacjenta.

W przypadku cukrzycowego obrzęku plamki powtórną iniekcję można przeprowadzić około co 6 miesięcy, jeśli u pacjenta stwierdza się pogorszenie wzroku i/lub zwiększenie grubości siatkówki na tle nawrotu lub postępującego cukrzycowego obrzęku plamki.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania więcej niż 7 iniekcji w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki.

Zator żyły siatkówki i uveitis

Powtórne podanie jest konieczne, jeśli u pacjenta stwierdza się reakcję na lek przy stopniowej utracie ostrości wzroku i, według lekarza, korzyści z ponownej iniekcji przeważają nad znacznym ryzykiem.

Pacjentom, u których doszło do poprawy i utrzymania ostrości wzroku, nie należy powtarzać leczenia. Pacjentom, u których stwierdza się pogorszenie wzroku, które nie zwalnia się po zastosowaniu implantu Ozurdex®, nie należy stosować ponownego leczenia.

Istnieją jedynie ograniczone informacje dotyczące ponownego stosowania z odstępami krótszymi niż 6 miesięcy. Informacje dotyczące doświadczenia związanego z bezpiecznym ponownym zastosowaniem więcej niż 2 implantów w nieinfekcyjnym zapaleniu tylnej części oka (uveitis) lub zatorze żyły siatkówki znajdują się w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Pacjenci powinni być obserwowani po iniekcji w celu zapewnienia szybkiego leczenia w przypadku wystąpienia infekcji lub podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat): nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Stosowanie implantu Ozurdex® u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby nie było badane, jednak nie są wymagane specjalne środki ostrożności dla tych pacjentów.

Implant Ozurdex® do wewrzwodzistego podania w aplikatorze jednorazowym przeznaczony jest wyłącznie do wewrzwodzistego stosowania.

Każdy aplikator może być używany tylko do leczenia jednego oka.

Procedurę iniekcji wewrzwodzistej należy przeprowadzać wyłącznie w warunkach bezpylnych, obejmujących stosowanie sterylnych rękawiczek, sterylnych ręczników i sterylnego rozszerzacza powiek (lub odpowiednika).

Trzy dni przed i po wykonaniu procedury należy codziennie stosować miejscowy lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum działania. Przed iniekcją należy przeprowadzić dezynfekcję skóry wokół oka, powiek i powierzchni oka (tak samo jak podczas badań klinicznych implantu Ozurdex®, stosując np. krople z 5% roztworem jodu z poliwinylopirolidonem na spojówkę) oraz zastosować odpowiednie znieczulenie miejscowe. Usunąć foliowy opakowanie z tekturowej paczki i sprawdzić, czy nie jest uszkodzone (patrz sekcja „Opakowanie”). Następnie w warunkach sterylnych otworzyć foliowe opakowanie i ostrożnie umieścić aplikator na sterylnej tacy. Ostrożnie zdejmij nasadkę z aplikatora.

Aplikator należy użyć natychmiast po otwarciu foliowego opakowania.

Trzymaj aplikator w jednej ręce i wyciągnij zabezpieczenie z aplikatora. Nie obracaj i nie zginać zabezpieczenia. Po zbliżeniu skośnego końca igły aplikatora bezpośrednio do twardówki, wprowadź igłę około 1 mm w głąb twardówki, a następnie przekieruj aplikator w kierunku środka oka do wnętrza ciała szklistego, aż do momentu, gdy silikonowa osłonka znajdzie się naprzeciw spojówki. Powoli naciśnij przycisk napędu, aż do charakterystycznego kliknięcia. Przed usunięciem aplikatora z oka upewnij się, że przycisk napędu jest całkowicie wciśnięty i zablokował odpływ płynu z powierzchni aplikatora. Wyjmij igłę z ciała szklistego w kierunku przeciwnym do tego, który zastosowano przy wprowadzaniu.

Stosowanie Ozurdex®

Natychmiast po wszczepieniu implantu Ozurdex® należy wykonać pośrednią oftalmoskopię w sektorze iniekcji, aby potwierdzić pomyślne wszczepienie. Wizualizacja jest możliwa w większości przypadków. W przypadku, gdy nie można zwizualizować implantu, należy wziąć sterylną pałeczkę watową i delikatnie nacisnąć nad miejscem iniekcji, aby uczynić implant widocznym.

Po iniekcji wewnątrzwitkowej pacjenci powinni kontynuować leczenie lekiem przeciwbakteryjnym o szerokim spektrum działania.

Dzieci

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania implantu Ozurdex® u dzieci w przypadku:

• obrzęku plamki spowodowanego cukrzycą;
• obrzęku plamki spowodowanego zamknięciem żyły środkowej siatkówki lub zamknięciem gałęzi żyły siatkówki.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ozurdex® u dzieci w przypadku zapalenia uogólnionego (uveitis) nie zostały ustalone. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczących przedawkowania.

W przypadku przedawkowania należy monitorować i w razie konieczności skorygować ciśnienie wewnątrzgałkowe, jeżeli lekarz uzna to za wskazane.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze efekty uboczne, o których raportowano, to takie, które często występują przy terapii kortykosteroidowej lub są związane z procedurą iniekcji wewnątrzwitkowej (podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, powstawanie zaćmy oraz krwotoki podkoniusyktewne lub wewnątrzwitkowe).

Rzadsze, ale poważniejsze reakcje to: zapalenie wnętrza gałki oka (endoftalmia), retinitis necroticans, odwarstwienie rogówki oraz rozszczepienie rogówki.

Oprócz bólu głowy i migreny, nie stwierdzono żadnych efektów ubocznych systemowych po zastosowaniu leku Ozurdex®.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Efekty uboczne uznane za związane z zastosowaniem implantu Ozurdex® na podstawie wyników badań klinicznych fazy III (obrzęk plamki cukrzycowej, zamknięcie żyły środkowej siatkówki/zamknięcie gałęzi żyły siatkówki oraz zapalenie uwey) oraz zgłoszeń spontanicznych wymieniono w tabeli 6 według klasyfikacji układów narządów MedDRA.

Częstość działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000). W ramach grup według częstości działania niepożądane są uporządkowane według malejącej ważności klinicznej.

Tabela 6. Działania niepożądane

* Uważa się, że te działania niepożądane są związane z procedurą iniekcji wewnątrzcieczowej (częstość tych działań niepożądanych jest proporcjonalna do liczby podanych dawek leku).

** W trakcie 24-miesięcznego obserwacyjnego badania klinicznego w warunkach rzeczywistych, dotyczącego leczenia obrzęku plamicy po okluzji żyły siatkówki oraz niezakaźnego zapalenia tylnej części oka, te działania niepożądane występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymali >2 iniekcje, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali ≤2 iniekcje; zaobserwowano: zaćmę (24,7% vs 17,7%), rozwój zaćmy (32,0% vs 13,1%), krwotok do ciała szklistego (6,0% vs 2,0%) oraz podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (24,0% vs 16,6%).

Diabetyczny obrzęk plamicy

Bezpieczeństwo kliniczne implantu Ozurdex® u pacjentów z diabetycznym obrzękiem plamicy oceniano w dwóch podwójnych, ślepych, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w fazie III. Łącznie w obu badaniach wzięło udział 347 pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do grupy otrzymującej implant Ozurdex® oraz 350 pacjentów, którym podano placebo.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Ozurdex®, to zaćma i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (patrz niżej).

W trakcie trzyletniego badania klinicznego diabetycznego obrzęku plamicy, u 87% pacjentów afakicznych, którym podawano implant Ozurdex®, obserwowano na początku pewien stopień zmętnienia soczewki/zaćmę w stadium wczesnym. Częstość występowania tych objawów w trakcie trzyletniego badania u wszystkich badanych pacjentów z różnymi typami zaćmy (zaćma korowa, zaćma cukrzycowa, zaćma jądrowa, zaćma podwiękowa, zaćma soczewkowa, zaćma zwykła) wyniosła 68% u pacjentów afakicznych, którzy otrzymywali Ozurdex®. 59% pacjentów afakicznych, którym podawano implant, wymagało chirurgicznego usunięcia zaćmy w czasie ostatniej wizyty w trzyletnim badaniu, a większość tych zabiegów przeprowadzono w 2. i 3. roku badania.

Na poziomie wyjściowym średnie wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego (CWT) badanego oka były takie same w obu badanych grupach (15,3 mmHg). Średnie zwiększenie CWT od poziomu wyjściowego nie przekraczało 3,2 mmHg podczas wszystkich wizyt w grupie leku Ozurdex® z maksymalnym poziomem CWT obserwowanym po 1,5 miesiąca od iniekcji, a obniżenie CWT do poziomu wyjściowego odnotowano w 6. miesiącu po każdej iniekcji. Częstość i amplituda wzrostu CWT po podaniu implantu Ozurdex® nie zwiększały się po ponownym podaniu.

U 28% pacjentów, którzy otrzymywali Ozurdex®, zaobserwowano wzrost CWT o ≥10 mmHg od poziomu wyjściowego podczas jednej lub więcej wizyt w trakcie badania. Na poziomie wyjściowym 3% pacjentów wymagało stosowania leków obniżających CWT. Ogółem 42% pacjentów wymagało stosowania leków obniżających CWT w badanym oku na różnych etapach trzyletniego badania, a większość z tych pacjentów wymagała więcej niż jednego dodatkowego leku. Największa liczba leków obniżających CWT (33%) była stosowana w pierwszych 12 miesiącach, a ta liczba pozostała na tym samym poziomie w dalszym okresie.

Łącznie 4 pacjenci (1%), którzy otrzymywali Ozurdex®, wymagali zabiegów chirurgicznych w celu obniżenia CWT w badanym oku. Jeden pacjent, któremu podano Ozurdex®, wymagał interwencji chirurgicznej (trabekulektomii) w celu obniżenia CWT spowodowanego stosowaniem steroidów; jednemu pacjentowi wykonano trabekulektomię z powodu zablokowania odpływu cieczy wodnistej przez fibryny w przedniej komorze oka, co prowadziło do wzrostu CWT; jednemu pacjentowi wykonano irektomię z powodu pierwotnego kątowego zamkniętego glaukomu, a innemu pacjentowi wykonano irektomię z powodu zabiegu chirurgicznego z powodu zaćmy. Żaden pacjent nie wymagał usunięcia implantu metodą witrektomii w celu obniżenia CWT.

Okluzja żyły środkowej siatkówki/okluzja gałęzi żyły siatkówki

Bezpieczeństwo kliniczne implantu Ozurdex® oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnych, ślepych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w fazie III, w których uczestniczyli pacjenci z obrzękiem plamicy spowodowanym okluzją żyły środkowej siatkówki lub gałęzi żyły siatkówki. Łącznie do dwóch badań fazy III zakwalifikowano 427 pacjentów otrzymujących Ozurdex® oraz 426 pacjentów, którym podano placebo. Ogółem 401 pacjentów (94%) z grupy leku Ozurdex® ukończyło wstępny okres leczenia (do dnia 180 włącznie).

Ogółem 47,3% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego.

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów po podaniu implantu Ozurdex®, to podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (24%) i krwawienie do spojówki (14,7%).

Charakter działań niepożądanych u pacjentów z okluzją gałęzi żyły siatkówki był podobny do obserwowanego u pacjentów z okluzją żyły środkowej siatkówki, choć ogólnie liczba działań niepożądanych w podgrupie pacjentów z okluzją żyły środkowej siatkówki była wyższa.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWT) po podaniu implantu Ozurdex® było najwyższe w 60. dniu i powróciło do wartości wyjściowych w 180. dniu. Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego albo nie wymagał interwencji terapeutycznych, albo był leczony tymczasowym stosowaniem leków obniżających CWT. W trakcie wstępnego okresu leczenia 0,7% (3/421) pacjentów, którzy otrzymywali lek Ozurdex®, wymagało terapii laserowej lub interwencji chirurgicznej w celu obniżenia podwyższonego CWT, w porównaniu do 0,2% w grupie placebo (1/423).

Charakter działań niepożądanych po drugiej iniekcji (341 pacjentów) Ozurdexu® był podobny do charakteru po pierwszej iniekcji. U 54% pacjentów zaobserwowano co najmniej jedno działanie niepożądane. Częstość przypadków podwyższonego CWT (24,9%) była podobna do tej obserwowanej po pierwszej iniekcji i powróciła do poziomu wyjściowego w 180. dniu. Ogólna częstość przypadków zaćmy była wyższa po 1 roku w porównaniu z danymi z pierwszych 6 miesięcy.

Zapalenie tylnej części oka

Bezpieczeństwo kliniczne stosowania implantu Ozurdex® u pacjentów z zapaleniem tylnej części oka w postaci niezakaźnego zapalenia uvei oceniano w jednym wieloośrodkowym, ślepych, randomizowanym badaniu.

Łącznie 77 pacjentów zostało zakwalifikowanych do grupy podania leku Ozurdex® oraz 76 do grupy placebo. 73 pacjentów (95%) zakwalifikowanych do grupy podania implantu Ozurdex® ukończyło 26-tygodniowe badanie.

Najczęstsze działania niepożądane po podaniu implantu Ozurdex® w trakcie badań klinicznych to krwawienie do spojówki (30,3%), podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (25%) i zaćma (11,8%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych jest bardzo ważne. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku ryzyko-korzyść leku. Specjalistów prosi się o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie znane przypadki niezgodności.

Opakowanie.

1 opakowanie zawiera:

1 implant w postaci strzyku, sterylny, zawierający 700 µg deksametazonu, umieszczony w igle (stal nierdzewna) aplikatora.

Aplikator składa się z trzpienia z igłą (stal nierdzewna), w którym znajduje się implant umieszczony za pomocą wkładki (silikon). Trzpień jest kontrolowany przez zabezpieczenie znajdujące się na aplikatorze. Igła jest chroniona osłonką, a zabezpieczenie – ogranicznikiem.

Aplikator zawierający implant, razem z torebką pochłaniającą wilgoć, jest zapieczętowany w foliowej torebce. Torebka foliowa jest umieszczona w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlandia.