Оргалутран

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ОРГАЛУТРАН® (ORGALUTRAN®)

Состав:

действующее вещество: ganirelix;

1 предварительно заполненный шприц содержит 0,5 мл водного раствора 0,5 мг/мл ганиреликса ацетата (в пересчете на свободное основание);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный водный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТХ H01C C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Оргалутран® является антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который модулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему путем конкурентного связывания с рецепторами ГнРГ в гипофизе. В результате происходит быстрое, полное и обратимое подавление высвобождения эндогенных гонадотропинов без предварительной стимуляции, как это наблюдается при введении агонистов ГнРГ. После многократного введения 0,25 мг препарата Оргалутран® женщинам концентрации ЛГ (лютеинизирующего гормона), ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и E2 (эстрадиола) в сыворотке крови максимально снижались на 74 %, 32 % и 25 % через 4, 16 и 16 часов после инъекции соответственно. Уровень гормонов в сыворотке крови восстанавливался до исходных значений в течение 2 дней после последней инъекции.

Фармакодинамические эффекты.

Средняя продолжительность лечения препаратом Оргалутран® в дозе 0,25 мг в сутки у пациенток, проходящих процедуру контролируемой стимуляции яичников, составляет 5 дней. Во время лечения препаратом Оргалутран® средняя частота повышения уровня ЛГ (> 10 МЕ/л) с одновременным увеличением концентрации прогестерона (> 1 нг/мл) составляет 0,3–1,2 %, что сопоставимо с аналогичным показателем агонистов ГнРГ (0,8 %). У женщин с более высокой массой тела (> 80 кг) наблюдалась тенденция к увеличению числа случаев повышения концентрации ЛГ и прогестерона, однако это не влияло на клинический результат. Тем не менее, на основании небольшого количества пациенток, получавших лечение до настоящего времени, такое влияние не может быть исключено.

При высокой овариальной реакции, возникающей вследствие высокой экспозиции гонадотропинов или повышенной реактивности яичников, преждевременное повышение ЛГ может наблюдаться ранее 6-го дня стимуляции. Начало лечения препаратом Оргалутран® на 5-й день стимуляции может предотвратить такое преждевременное повышение ЛГ без дальнейшего влияния на клинический результат.

Клиническая эффективность и безопасность.

В контролируемых исследованиях, в которых в качестве эталона использовался протокол длительного применения агониста ГнРГ в сочетании с ФСГ, лечение по схеме с применением препарата Оргалутран® приводило к более быстрому росту фолликулов в первые дни стимуляции, однако окончательное количество растущих фолликулов было несколько меньшим, и они продуцировали в среднем меньше эстрадиола. Такое различие в характере роста фолликулов требует коррекции дозы ФСГ в зависимости от количества и размера растущих фолликулов, а не от концентрации эстрадиола в циркулирующей крови. Аналогичные сравнительные исследования корифолитропина альфа с применением антагониста ГнРГ или протокола длительного применения агонистов не проводились.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели после многократного подкожного введения препарата Оргалутран® (инъекция 1 раз в сутки) схожи с показателями после однократного подкожного введения. После многократного введения 0,25 мг в сутки стационарный уровень концентрации в крови около 0,6 нг/мл достигается в течение 2–3 дней.

Фармакокинетический анализ свидетельствует о наличии обратной зависимости между массой тела и концентрацией препарата Оргалутран® в сыворотке крови.

Абсорбция.

В течение первых 1–2 часов (t_max) после однократного подкожного введения 0,25 мг препарата Оргалутран® наблюдается быстрое увеличение концентрации ганиреликса в сыворотке крови с максимальным значением (C_max) около 15 нг/мл. Биодоступность препарата Оргалутран® после подкожного введения составляет приблизительно 91 %.

Метаболический профиль.

Основным компонентом, присутствующим в плазме крови, является ганиреликс. Ганиреликс также является основным соединением, выделяющимся с мочой. С калом выводятся только метаболиты. Метаболиты представляют собой небольшие пептидные фрагменты, образующиеся в результате ферментативного гидролиза ганиреликса в ограниченных участках. Метаболический профиль препарата Оргалутран® у человека схож с наблюдаемым у животных.

Выведение.

Период полувыведения (t_½) составляет около 13 часов, клиренс — приблизительно 2,4 л/ч. Препарат выводится с калом (приблизительно 75 %) и с мочой (приблизительно 22 %).

Доклинические данные безопасности.

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека на основании результатов исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и генотоксичности.

Исследования репродуктивной функции, проведённые с применением ганиреликса в дозах от 0,1 до 10 мкг/кг/сут (подкожно) у крыс и от 0,1 до 50 мкг/кг/сут (подкожно) у кроликов, продемонстрировали увеличение частоты резорбции плода в группах применения максимальных доз. Тератогенных эффектов не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика преждевременного повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) у женщин, которым проводят контролируемую гиперстимуляцию яичников (КГЯ) с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

В клинических исследованиях препарат Оргалутран® применяли в сочетании с рекомбинантным человеческим фолликулостимулирующим гормоном (рФСГ) или корифоллитропином альфа — стимулятором фолликулов пролонгированного действия.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».
• Повышенная чувствительность к ГнРГ или другим его аналогам.
• Нарушение функции почек или печени умеренной или тяжелой степени тяжести.
• Беременность или период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Оргалутран® с другими лекарственными средствами не проводились. Нельзя исключить вероятность взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, включая препараты, вызывающие высвобождение гистамина.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата для лечения женщин с признаками и симптомами активных аллергических состояний.

Случаи реакций гиперчувствительности (как генерализованных, так и местных) были зарегистрированы при применении уже первой дозы препарата Оргалутран® в ходе постмаркетингового наблюдения. Эти случаи включали анафилаксию (включая анафилактический шок), ангионевротический отек и крапивницу (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на реакцию гиперчувствительности применение препарата Оргалутран® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

В связи с отсутствием клинического опыта применения препарата Оргалутран® не рекомендуется его назначение женщинам с тяжелыми аллергическими заболеваниями.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок иглы этого лекарственного средства содержит натуральный сухой каучук/латекс, который контактирует с препаратом и может вызвать аллергические реакции (см. раздел «Упаковка»).

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Во время стимуляции яичников или после нее возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Риск возникновения этого осложнения следует учитывать при проведении стимуляции гонадотропинами. При СГЯ необходимо проводить симптоматическое лечение (покой, внутривенное введение электролитных или коллоидных растворов, гепарина).

Внематочная беременность

Поскольку бесплодные женщины, получающие процедуры вспомогательной репродукции, и особенно экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), зачастую имеют нарушения функции маточных труб, вероятность внематочной беременности у них может увеличиваться. Важно как можно раньше провести ультразвуковое исследование для подтверждения внутриматочной локализации беременности.

Врожденные пороки

Вероятность врожденных пороков после применения ВРТ может быть несколько выше, чем при спонтанном зачатии. Считается, что это связано с некоторыми особенностями родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) и с более высокой вероятностью многоплодной беременности после применения ВРТ. В клинических исследованиях с участием более 1000 новорожденных было показано, что частота возникновения врожденных пороков у детей, родившихся после КСГ с применением препарата Оргалутран®, соответствует показателям, сообщавшимся после КСГ с применением антагонистов ГнРГ.

Женщины с массой тела менее 50 кг или более 90 кг

Безопасность и эффективность применения препарата Оргалутран® не установлены у женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг (см. подразделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата в период беременности.

В исследованиях на животных введение ганиреликса во время имплантации приводило к резорбции плода (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Значение этих данных для человека не установлено.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли ганиреликс в грудное молоко.

Применение препарата Оргалутран® противопоказано в период беременности и лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Влияние препарата Оргалутран® на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не изучалось.

Способ применения и дозы.

Оргалутран® должен назначать только специалист, имеющий опыт лечения бесплодия.

Дозировка.

Оргалутран® применяется для предотвращения преждевременного повышения секреции ЛГ у женщин, которым проводится контролируемая стимуляция яичников. Введение ФСГ или корифоллитропина альфа можно начинать на 2-й или 3-й день менструального цикла. Оргалутран® (0,25 мг) следует вводить подкожно 1 раз в сутки, начиная с 5-го или 6-го дня применения корифоллитропина альфа. Начало применения препарата Оргалутран® зависит от овариального ответа, включая количество и размер растущих фолликулов и/или уровень эстрадиола в циркулирующей крови. Начало лечения препаратом Оргалутран® может быть отсрочено при отсутствии фолликулярного роста, хотя клинический опыт основан на применении препарата на 5-й или 6-й день стимуляции.

Оргалутран® и ФСГ необходимо вводить примерно в одно и то же время. Препараты нельзя смешивать в одном шприце, их следует вводить в разные участки тела.

Дозу ФСГ следует подбирать в зависимости от количества и размера прогрессирующих фолликулов, а не от концентрации эстрадиола в крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ежедневное применение препарата Оргалутран® необходимо продолжать до момента формирования достаточного количества фолликулов соответствующего размера. Окончательное созревание фолликулов можно вызвать введением препарата человеческого хорионического гонадотропина (лХГ).

Выбор времени последней инъекции.

С учётом периода полувыведения ганиреликса интервал между двумя инъекциями препарата Оргалутран®, а также интервал между последней инъекцией препарата Оргалутран® и инъекцией лХГ не должен превышать 30 часов, поскольку при увеличении интервала может возникнуть преждевременный пик ЛГ. Поэтому если раствор Оргалутран® вводится утром, такое лечение следует продолжать на протяжении всего периода лечения гонадотропином, включая день инициации овуляции. Если инъекции препарата Оргалутран® вводятся во второй половине дня, последний раз Оргалутран® необходимо ввести во второй половине дня, за день до инициации овуляции.

Оргалутран® является безопасным и эффективным для пациенток, прошедших многочисленные циклы лечения.

Необходимость поддержки лютеиновой фазы в циклах лечения, включающих препарат Оргалутран®, не изучалась. В клинических исследованиях поддержка лютеиновой фазы проводилась в соответствии с практикой исследовательских центров или в соответствии с клиническим протоколом.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек и печени.

Опыт применения препарата Оргалутран® у пациентов с нарушением функции почек и печени отсутствует, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Поэтому применение препарата Оргалутран® противопоказано пациентам с нарушениями функции почек умеренной и тяжёлой степени, а также пациентам с нарушениями функции печени.

Дети.

Применение препарата Оргалутран® детям не соответствует показаниям.

Способ введения.

Оргалутран® необходимо вводить подкожно, предпочтительно в бедро. Место инъекции следует менять для предотвращения липоатрофии. Пациентка или её партнёр могут самостоятельно вводить Оргалутран®, при условии проведения врачом подробного инструктажа и возможности получения консультации у специалиста.

В предварительно наполненном шприце могут присутствовать пузырьки воздуха. Это ожидаемо, и удалять пузырьки воздуха не нужно.

Инструкции по введению.

Перед применением следует проверить раствор. Использовать только прозрачный раствор, не содержащий посторонних примесей. Неиспользованный раствор и отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подготовка места введения

Тщательно вымыть руки водой с мылом. Для уничтожения бактерий на поверхности кожи обработать место инъекции тампоном, смоченным в спирте.

Введение иглы

Снять колпачок с иглы. Большими и указательными пальцами взять кожу в складку. Ввести иглу в основание сжатой кожи под углом 45° к её поверхности. После каждой инъекции необходимо менять место введения препарата.

Проверка правильного положения иглы

Осторожно оттянуть поршень на себя для проверки правильного положения иглы. Если в шприце появится кровь, это означает, что игла попала в кровеносный сосуд, в таком случае вводить препарат нельзя. Следует извлечь иглу со шприцем и приложить к месту инъекции тампон со дезинфицирующим раствором на 1–2 мин.

Начать введение препарата новым шприцем.

Если игла была введена правильно, медленно, с одинаковым усилием необходимо нажать на поршень, чтобы ввести раствор подкожно и не вызвать повреждение ткани.

Быстро извлечь шприц с иглой и приложить к месту инъекции тампон со дезинфицирующим раствором. Шприц можно использовать только один раз.

Меры, которые необходимо принять в случае пропуска времени введения препарата

Нельзя вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную инъекцию. Если пациентка пропустила инъекцию, её следует сделать сразу, как только она вспомнит об этом. Если задержка с введением препарата превышает 6 часов (то есть интервал между двумя введениями препарата превышает 30 часов), пациентка должна сделать инъекцию и обратиться за консультацией к врачу.

Дети. Препарат не применяют детям.

Передозировка.

Передозировка может увеличивать продолжительность действия препарата. В случае передозировки введение препарата Оргалутран® следует (временно) прекратить.

Недостаточно данных о острой токсичности препарата Оргалутран® у людей. Клинические исследования при подкожном введении препарата Оргалутран® в разовых дозах до 12 мг не выявили системных побочных реакций. В ходе исследований острой токсичности у крыс и обезьян симптомы неспецифической токсичности наблюдались только после внутривенного введения ганиреликса в дозах более 1 и 3 мг/кг соответственно.

Побочные реакции.

Общая характеристика профиля безопасности.

В таблице ниже указаны все побочные реакции, возникавшие у женщин при лечении препаратом Оргалутран® в ходе клинических исследований с применением рФСГ для стимуляции яичников. Предполагается, что при применении препарата Оргалутран® с корифоллитропином альфа могут возникать такие же реакции.

Таблица побочных реакций.

Побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Частота реакций гиперчувствительности (очень редко, < 1/10000) установлена в ходе постмаркетингового наблюдения.

1О таких случаях сообщалось уже после применения первой дозы у пациенток, которым вводили Оргалутран®.

2Сообщалось об одном случае у пациентки после введения первой дозы препарата Оргалутран®.

3В клинических исследованиях (через 1 час после инъекции) вероятность возникновения по крайней мере одной местной реакции кожи (умеренной или тяжелой степени тяжести) составляла 12 % у пациенток, получавших Оргалутран®, и 25 % — у пациенток, которым подкожно вводили агонист ГнРГ. Эти местные реакции, как правило, исчезали в течение 4 часов после введения препарата.

Отдельные побочные реакции

Другие побочные реакции были связаны с проведением контролируемой гиперстимуляции яичников при ЭКО и включали боль в области таза, вздутие живота, синдром гиперстимуляции яичников (см. раздел «Особенности применения»), внематочную беременность и спонтанный аборт.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–30 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований несовместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Одноразовый предварительно наполненный шприц из силиконизированного стекла типа I, содержащий 0,5 мл стерильного, готового к применению водного раствора, закрытый резиновой пробкой, не содержащей латекса. К каждому предварительно наполненному шприцу прилагается игла, закрытая защитным колпачком из натурального сухого каучука/латекса, который контактирует с препаратом (см. раздел «Особенности применения»).

Каждый предварительно наполненный шприц с иглой помещён в открытый пластиковый лоток; по 5 лотков в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Н.В. Органон, Нидерланды/N.V. Organon, the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

5349 АВ Осс, Клоостерштраат 6, Нидерланды/Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, the Netherlands (юридический адрес).

Моленштраат 110, 5342 СС Осс, Нидерланды/Molenstraat 110, 5342 CC Oss, the Netherlands (адрес места осуществления деятельности).