Orgalutran®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ORGALUTRAN® (ORGALUTRAN®)

Composizione:

Principio attivo: ganirelix;

1 siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione acquosa di acetato di ganirelix 0,5 mg/ml (calcolato sulla base libera);

Eccipienti: mannitolo (E 421), acido acetico glaciale, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione acquosa trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonista dell'ormone liberatore di gonadotropine.

Codice ATC H01C C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione.

Orgalutran® è un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che modula il sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi attraverso il legame competitivo ai recettori del GnRH nell'ipofisi. Di conseguenza, si verifica un rapido, completo e reversibile inibizione del rilascio delle gonadotropine endogene, senza una stimolazione iniziale, come osservato con gli agonisti del GnRH. Dopo somministrazioni ripetute di 0,25 mg di Orgalutran®, in donne, le concentrazioni sieriche di LH (ormone luteinizzante), FSH (ormone follicolo-stimolante) ed E2 (estradiolo) sono diminuite rispettivamente al massimo del 74 %, 32 % e 25 % a 4, 16 e 16 ore dall'iniezione. I livelli ormonali nel siero sono tornati ai valori basali entro 2 giorni dall'ultima iniezione.

Effetti farmacodinamici.

La durata media del trattamento con Orgalutran® alla dose di 0,25 mg al giorno in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata è di 5 giorni. Durante il trattamento con Orgalutran®, la frequenza media di aumento dei livelli di LH (> 10 UI/l) con contemporaneo incremento della concentrazione di progesterone (> 1 ng/ml) è compresa tra lo 0,3–1,2 %, valore paragonabile a quello osservato con gli agonisti del GnRH (0,8 %). È stata osservata una tendenza all'aumento dei casi di incremento di LH e progesterone in donne con peso corporeo più elevato (> 80 kg), ma ciò non ha influenzato l'esito clinico. Tuttavia, sulla base del numero limitato di pazienti trattate finora, tale effetto non può essere escluso.

In caso di risposta ovarica elevata, dovuta a un'esposizione elevata alle gonadotropine o a un'elevata reattività ovarica, un aumento prematuro di LH può verificarsi prima del 6° giorno di stimolazione. L'inizio del trattamento con Orgalutran® al 5° giorno di stimolazione può prevenire tale aumento prematuro di LH senza ulteriore impatto sull'esito clinico.

Efficacia clinica e sicurezza.

Negli studi controllati in cui Orgalutran® in associazione con FSH è stato confrontato con il protocollo standard di lunga durata con agonista del GnRH, il trattamento con Orgalutran® ha determinato una crescita follicolare più rapida nei primi giorni di stimolazione, ma un numero finale di follicoli in crescita leggermente inferiore e una produzione media di estradiolo più bassa. Tale differenza nel profilo di crescita follicolare richiede che l'aggiustamento della dose di FSH sia basato sul numero e sulla dimensione dei follicoli in crescita, piuttosto che sulla concentrazione circolante di estradiolo. Studi comparativi simili con corifollitropina alfa utilizzando un antagonista del GnRH o un protocollo con agonisti a lungo termine non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dopo somministrazioni ripetute sottocutanee di Orgalutran® (una iniezione al giorno) sono simili a quelli osservati dopo una singola somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute di 0,25 mg al giorno, si raggiunge una concentrazione ematica stazionaria di circa 0,6 ng/ml entro 2-3 giorni.

L'analisi farmacocinetica indica una relazione inversa tra il peso corporeo e la concentrazione di Orgalutran® nel siero.

Assorbimento.

Entro le prime 1-2 ore (t_max) dopo una singola somministrazione sottocutanea di 0,25 mg di Orgalutran®, si osserva un rapido aumento della concentrazione di ganirelix nel siero con un valore massimo (C_max) di circa 15 ng/ml. La biodisponibilità di Orgalutran® dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 91 %.

Profilo metabolico.

Il componente principale presente nel plasma è ganirelix. Ganirelix è anche il composto principale escreto nelle urine. Nelle feci vengono escreti solo metaboliti. I metaboliti consistono in piccoli frammenti peptidici formati attraverso l'idrolisi enzimatica di ganirelix in posizioni specifiche. Il profilo metabolico di Orgalutran® nell'uomo è simile a quello osservato negli animali.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento (t_½) è di circa 13 ore e il clearance è di circa 2,4 l/ora. Il farmaco viene eliminato attraverso le feci (circa il 75 %) e l'urina (circa il 22 %).

Dati preclinici sulla sicurezza.

I dati preclinici non indicano rischi specifici per l'uomo sulla base degli studi di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta e genotossicità.

Gli studi sulla funzione riproduttiva condotti con ganirelix alle dosi da 0,1 a 10 µg/kg/giorno (sottocutanea) nei ratti e da 0,1 a 50 µg/kg/giorno (sottocutanea) nei conigli hanno dimostrato un aumento della frequenza di riassorbimento fetale nei gruppi trattati con le dosi più elevate. Non sono stati osservati effetti teratogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’aumento prematuro del livello di ormone luteinizzante (LH) in donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata (SOC) mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

Negli studi clinici, il medicinale Orgalutran® è stato utilizzato in associazione con ormone follicolo-stimolante umano ricombinante (rFSH) o corifollitropina alfa, un inibitore follicolare a rilascio prolungato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Ipersensibilità alle GnRH o ad altri analoghi delle GnRH.
• Compromissione renale o epatica di grado moderato o grave.
• Gravidanza o periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni del medicinale Orgalutran® con altri farmaci. Non può essere esclusa la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente, compresi i farmaci che causano il rilascio di istamina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità

È necessario prestare particolare cautela nell'uso del medicinale in donne con segni e sintomi di allergie attive.

Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità (sia generalizzate che locali) già dopo la prima dose di Orgalutran®. Tali casi includevano anafilassi (compreso lo shock anafilattico), angioedema e orticaria (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Orgalutran® deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato.

A causa della mancanza di esperienza clinica con Orgalutran®, non è raccomandato il suo utilizzo in donne con gravi malattie allergiche.

Allergia al lattice

Il tappo protettivo dell'ago di questo medicinale contiene gomma naturale secca/lattice, che viene a contatto con il prodotto e può causare reazioni allergiche (vedere la sezione «Confezionamento»).

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Durante o dopo la stimolazione ovarica, può verificarsi la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Il rischio di questo evento avverso deve essere considerato durante la stimolazione con gonadotropine. Nell’OHSS, è necessario un trattamento sintomatico (riposo, somministrazione endovenosa di soluzioni elettrolitiche o colloidali, eparina).

Gravidanza extrauterina

Poiché le donne infertili sottoposte a tecniche di procreazione medicalmente assistita, in particolare fecondazione in vitro (FIV), spesso presentano alterazioni della funzionalità delle tube di Falloppio, il rischio di gravidanza extrauterina può essere aumentato. È importante eseguire un'ecografia il più precocemente possibile per confermare che la gravidanza sia intrauterina.

Anomalie congenite

L'incidenza di anomalie congenite dopo trattamenti di riproduzione assistita (ART) può essere leggermente superiore rispetto al concepimento spontaneo. Ciò si ritiene sia dovuto a fattori parentali specifici (ad esempio, età materna, caratteristiche dello sperma) e all'aumentata probabilità di gravidanze multiple dopo ART. In studi clinici che hanno coinvolto oltre 1000 neonati, la frequenza di anomalie congenite nei bambini nati dopo COH con Orgalutran® è risultata sovrapponibile a quella riportata dopo COH con antagonisti del GnRH.

Donne con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg

L'efficacia e la sicurezza di Orgalutran® non sono state stabilite in donne con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del medicinale durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali, la somministrazione di ganirelix durante l’impianto ha causato il riassorbimento fetale (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il significato di questi dati nell’uomo non è noto.

Allattamento.

Non è noto se ganirelix sia escreto nel latte materno.

L’uso di Orgalutran® è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’effetto di Orgalutran® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari non è stato studiato.

Modalità e posologia.

Orgalutran® deve essere prescritto esclusivamente da un medico specialista esperto nel trattamento dell'infertilità.

Posologia.

Orgalutran® viene utilizzato per prevenire il precoce aumento della secrezione di LH in donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata. La stimolazione ipofisaria con FSH o corifollitropina alfa può essere iniziata al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale. Orgalutran® (0,25 mg) deve essere somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, a partire dal 5° o 6° giorno di trattamento con corifollitropina alfa. L'inizio del trattamento con Orgalutran® dipende dalla risposta ovarica, inclusi il numero e le dimensioni dei follicoli in crescita e/o i livelli circolanti di estradiolo. L'inizio del trattamento con Orgalutran® può essere posticipato in assenza di crescita follicolare, sebbene l'esperienza clinica si basi sull'uso del farmaco al 5° o 6° giorno di stimolazione.

Orgalutran® e FSH devono essere somministrati approssimativamente nello stesso momento. I due farmaci non devono essere miscelati nello stesso siringa e devono essere iniettati in diverse aree del corpo.

La dose di FSH deve essere adattata in base al numero e alle dimensioni dei follicoli in crescita, e non in base alla concentrazione ematica di estradiolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

L'assunzione giornaliera di Orgalutran® deve essere continuata fino al raggiungimento di un numero sufficiente di follicoli di dimensioni adeguate. La maturazione finale dei follicoli può essere indotta mediante somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG).

Scelta del momento dell'ultima iniezione.

Considerando l'emivita di eliminazione del ganirelix, l'intervallo tra due iniezioni di Orgalutran®, così come l'intervallo tra l'ultima iniezione di Orgalutran® e l'iniezione di hCG, non deve superare le 30 ore, poiché un intervallo più lungo potrebbe causare un picco precoce di LH. Pertanto, se la soluzione di Orgalutran® viene somministrata al mattino, tale schema terapeutico deve essere mantenuto per tutta la durata del trattamento con gonadotropine, inclusivo del giorno dell'induzione dell'ovulazione. Se le iniezioni di Orgalutran® vengono somministrate nel pomeriggio, l'ultima iniezione di Orgalutran® deve essere effettuata nel pomeriggio, il giorno precedente l'induzione dell'ovulazione.

Orgalutran® si è dimostrato sicuro ed efficace anche in pazienti che hanno già effettuato numerosi cicli di trattamento.

L'esigenza di un supporto della fase luteale nei cicli di trattamento che includono Orgalutran® non è stata studiata. Negli studi clinici, il supporto della fase luteale è stato effettuato secondo le pratiche dei centri sperimentali o in conformità al protocollo clinico.

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale ed epatica.

Non esistono esperienze cliniche sull'uso di Orgalutran® in pazienti con compromissione renale o epatica, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, l'uso di Orgalutran® è controindicato nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Bambini.

L'uso di Orgalutran® nei bambini non è indicato.

Modalità di somministrazione.

Orgalutran® deve essere somministrato per via sottocutanea, preferibilmente nella coscia. Il sito di iniezione deve essere variato per prevenire la lipodistrofia. La paziente o il suo partner possono autoiniettarsi Orgalutran®, purché siano stati adeguatamente istruiti dal medico e possano ricevere consulenza da un esperto.

Nelle siringhe preriempite possono essere visibili piccole bolle d'aria. Questo è normale e non è necessario rimuoverle.

Istruzioni per la somministrazione.

Prima dell'uso, controllare la soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle estranee. Il farmaco non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Preparazione del sito di iniezione

Lavare accuratamente le mani con acqua e sapone. Per eliminare i batteri dalla superficie cutanea, disinfettare l'area di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.

Inserimento dell'ago

Rimuovere il tappo dall'ago. Con il pollice e l'indice, sollevare la pelle formando una piega. Inserire l'ago alla base della piega cutanea con un angolo di 45° rispetto alla superficie della pelle. Dopo ogni iniezione, cambiare il sito di somministrazione.

Verifica della corretta posizione dell'ago

Tirare delicatamente lo stantuffo verso di sé per verificare la corretta posizione dell'ago. Se appare sangue nella siringa, significa che l'ago è entrato in un vaso sanguigno e il farmaco non deve essere iniettato. Rimuovere l'ago con la siringa e applicare un batuffolo disinfettante sul sito di iniezione per 1-2 minuti.

Iniziare la somministrazione del farmaco con una nuova siringa.

Se l'ago è stato inserito correttamente, premere lentamente e con forza uniforme sullo stantuffo per iniettare la soluzione per via sottocutanea, evitando danni ai tessuti.

Estrarre rapidamente la siringa con l'ago e applicare un batuffolo disinfettante sul sito di iniezione. La siringa può essere utilizzata una sola volta.

Provvedimenti da adottare in caso di dimenticanza dell'orario di somministrazione

Non somministrare una dose doppia per compensare l'iniezione dimenticata. Se la paziente dimentica un'iniezione, deve somministrarla non appena se ne ricorda. Se il ritardo nella somministrazione supera le 6 ore (cioè l'intervallo tra due somministrazioni supera le 30 ore), la paziente deve effettuare l'iniezione e consultare immediatamente il medico.

Bambini. Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio può prolungare la durata d'azione del farmaco. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di Orgalutran® deve essere interrotta (temporaneamente).

Non esistono dati sufficienti riguardo alla tossicità acuta di Orgalutran® nell'uomo. Studi clinici con somministrazione sottocutanea di Orgalutran® fino a dosi singole di 12 mg non hanno evidenziato reazioni avverse sistemiche. Negli studi di tossicità acuta su ratti e scimmie, sintomi di tossicità non specifica sono stati osservati solo dopo somministrazione endovenosa di ganirelix superiore a 1 mg/kg e 3 mg/kg, rispettivamente.

Effetti indesiderati.

Caratteristiche generali del profilo di sicurezza.

Nella tabella sottostante sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati nelle donne trattate con Orgalutran® durante studi clinici di stimolazione ovarica con FSH ricombinante. Si prevede che l'uso di Orgalutran® in associazione con corifollitropina alfa possa causare effetti indesiderati simili.

Tabella degli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100). La frequenza delle reazioni di ipersensibilità (molto raro, < 1/10000) è stata stabilita durante la sorveglianza post-marketing.

1Tali casi sono stati segnalati già dopo la somministrazione della prima dose in pazienti trattate con Orgalutran®.

2Un caso è stato segnalato in una paziente dopo la somministrazione della prima dose di Orgalutran®.

3Negli studi clinici (un’ora dopo l’iniezione), l’incidenza di almeno una reazione locale cutanea (di intensità moderata o grave) è stata del 12% nelle pazienti trattate con Orgalutran® e del 25% nelle pazienti trattate con un agonista del GnRH per via sottocutanea. Tali reazioni locali si sono generalmente risolte entro 4 ore dalla somministrazione del farmaco.

Reazioni avverse specifiche

Altre reazioni avverse sono state associate al trattamento di stimolazione ovarica controllata nell’ambito della FIV e comprendevano dolore pelvico, distensione addominale, sindrome da iperstimolazione ovarica (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), gravidanza extrauterina e aborto spontaneo.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione.

Siringa preriempita monouso in vetro silicatato di tipo I, contenente 0,5 ml di soluzione acquosa sterile pronta all’uso, chiusa con un tappo di gomma senza lattice. A ogni siringa preriempita è applicato un ago protetto da un cappuccio di protezione in gomma naturale essiccata/caucciù/latex, che entra in contatto con il medicinale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ogni siringa preriempita con ago è contenuta in un vassoio di plastica aperto; 5 vassoi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

N.V. Organon, Paesi Bassi / N.V. Organon, the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

5349 AB Oss, Kloosterstraat 6, Paesi Bassi / Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, the Netherlands (indirizzo legale).

Molenstraat 110, 5342 CC Oss, Paesi Bassi / Molenstraat 110, 5342 CC Oss, the Netherlands (sede operativa).