Омепразол-дарница
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ОМЕПРАЗОЛ-ДАРНИЦА (ОМЕПРАЗОЛ-ДАРНИЦА)
Состав:
действующее вещество: омепразол;
1 капсула содержит омепразола пеллеты (в пересчет在玩家中 на омепразол) 20 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), гипромеллоза, дисперсия метакрилатного сополимера, натрия лаурилсульфат, натрия гидрофосфат безводный, диэтилфталат, сахароза, диоксид титана (Е 171), повидон, кальция карбонат, тальк, полисорбат-80, натрия гидроксид.
Лекарственная форма. Капсулы. Капсулы содержат пеллеты.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с темно-красным непрозрачным корпусом и непрозрачной крышечкой темно-серого или черного цвета, содержащие гранулы сферической формы от белого до белого с кремово-розовым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонного насоса. Код АТХ А02В С01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Омепразол — противоязвенный антисекреторный лекарственный препарат. Он легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, концентрируется в них и активируется при кислом значении рН. Активный метаболит — сульфенамид — угнетает Н+, К+-АТФ-азу секреторной мембраны париетальных клеток (протонный насос), прекращая выделение ионов водорода в полость желудка и блокируя конечную стадию секреции соляной кислоты. Дозозависимо снижает уровень базальной и стимулированной секреции, общий объем желудочной секреции и выделение пепсина. Эффективно угнетает как ночную, так и дневную продукцию соляной кислоты.
Проявляет бактерицидное действие на Helicobacter pylori (Н. pylori). Эрадикация Н. pylori при одновременном применении омепразола и антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания, достичь высокой степени заживления поражённой слизистой и стойкой длительной ремиссии, уменьшает вероятность развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
При рефлюксном язвенном эзофагите нормализация кислотной экспозиции в пищеводе и поддержание внутрижелудочного рН > 4,0 в течение 24 часов, а также уменьшение разрушающих свойств содержимого желудка (торможение превращения пепсиногена в пепсин) способствуют ослаблению симптоматики и полному заживлению повреждений пищевода (степень заживления превышает 90 %). Высокоэффективен при лечении тяжёлых и осложнённых форм эрозивного и язвенного эзофагита, резистентных к Н2-блокаторам гистаминовых рецепторов. Длительная поддерживающая терапия предупреждает рецидивы рефлюксного эзофагита и уменьшает риск развития осложнений.
Фармакокинетика.
После приёма внутрь препарат быстро и в значительной степени всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако биодоступность составляет не более 50–55 % (эффект «первого прохождения» через печень). Связывание с белками плазмы крови (альбумин и кислый альфа1-гликопротеин) очень высокое — 95 %.
После однократного применения 20 мг омепразола угнетение желудочной секреции наступает в течение первого часа, достигает максимума через 2 часа и продолжается около 24 часов; выраженность эффекта зависит от дозы. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3–5 дней после окончания терапии.
Препарат трансформируется в печени с образованием не менее 6 метаболитов, которые практически не обладают антисекреторной активностью.
Экскретируется преимущественно почками в виде метаболитов (72–80 %) и через кишечник (18–23 %). Период полувыведения составляет 0,5–1 час (при нормальной функции печени) или 3 часа (при хронических заболеваниях печени).
У пациентов пожилого возраста возможно незначительное повышение биодоступности и снижение скорости выведения.
Клинические характеристики.
Показания.
Доброкачественная язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, в т.ч. связанная с приемом нестероидных противовоспалительных средств; эрадикация Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии с антибактериальными средствами); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; профилактика аспирации кислого содержимого желудка; синдром Золлингера–Эллисона; ослабление симптомов кислотозависимой диспепсии.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к омепразолу, замещённым бензимидазолам или другим компонентам лекарственного средства. Омепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, не следует применять одновременно с нелфинавиром и атазанавиром.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных средств.
Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН желудка.
Подавление желудочной секреции при лечении омепразолом и другими препаратами из группы ИПП (ингибиторы протонной помпы) может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от рН желудка. Как и при применении других лекарственных средств, уменьшающих внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких лекарственных средств, как дигоксин, может повышаться при лечении омепразолом. Одновременное применение омепразола (20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (у двух из десяти обследованных лиц — до 30 %).
Нелфинавир, атазанавир.
Плазменные уровни нелфинавира и атазанавира снижаются при одновременном применении с омепразолом.
Одновременное применение омепразола и нелфинавира противопоказано. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало среднюю экспозицию нелфинавира приблизительно на 40 %, а средняя экспозиция фармакологически активного метаболита М8 снижалась приблизительно на 75–90 %. Взаимодействие может быть также обусловлено подавлением активности CYP2C19.
Одновременное применение омепразола с атазанавиром не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) и атазанавира в дозе 300 мг/ритонавир в дозе 100 мг у здоровых добровольцев приводило к снижению экспозиции атазанавира на 75 %. Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг один раз в сутки) с атазанавиром в дозе 400 мг/ритонавиром в дозе 100 мг у здоровых добровольцев приводило к снижению экспозиции атазанавира приблизительно на 30 % по сравнению с атазанавиром в дозе 300 мг/ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
Дигоксин.
Одновременное лечение омепразолом (20 мг/сут) и дигоксином у здоровых добровольцев увеличивало биодоступность дигоксина на 10 %. Редко регистрировались случаи токсичности, вызванной применением дигоксина. Однако следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз омепразола пожилым пациентам. Необходимо усилить терапевтический лекарственный мониторинг дигоксина.
Клопидогрел.
В ходе проведения перекрёстного клинического исследования клопидогрел (нагрузочная доза — 300 мг, далее 75 мг/сут) в виде монотерапии и с омепразолом (80 мг одновременно с клопидогрелем) применяли в течение 5 дней. При одновременном применении клопидогрела и омепразола экспозиция активного метаболита клопидогрела снижалась на 46 % (день 1) и на 42 % (день 5). Среднее подавление агрегации тромбоцитов снижалось на 47 % (через 24 часа) и на 30 % (день 5), когда клопидогрел и омепразол применяли вместе. В ходе другого исследования было показано, что приём клопидогрела и омепразола в разное время не препятствовал их взаимодействию, что, вероятно, обусловлено ингибирующим эффектом омепразола на CYP2C19. Противоречивые данные о клинических проявлениях этого ФК/ФД взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых заболеваний были зарегистрированы в ходе обсервационных и клинических исследований.
Другие лекарственные средства.
Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно уменьшается, следовательно, клиническая эффективность может ослабляться. Следует избегать одновременного применения препарата с позаконазолом и эрлотинибом.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP2C19.
Омепразол является умеренным ингибитором CYP2C19 — основного фермента, метаболизирующего омепразол. Таким образом, метаболизм сопутствующих лекарственных средств, которые также метаболизируются с участием CYP2C19, может снижаться, а системная экспозиция этих средств — увеличиваться. Примерами таких лекарственных средств являются R-варфарин и другие антагонисты витамина К, цилостазол, диазепам и фенитоин.
У здоровых добровольцев отмечалась фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза — 300 мг/суточная поддерживающая доза — 75 мг) и омепразолом (80 мг/сут перорально, т.е. доза, которая в 4 раза превышает стандартную суточную дозу), которая приводила к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 46 % и снижению максимального ингибирующего действия (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов в среднем на 16 %. Клиническая значимость этого взаимодействия остаётся неизвестной. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.
Цилостазол.
У здоровых добровольцев введение омепразола в дозе 40 мг повышало Cmax и AUC цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.
Фенитоин.
Мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови рекомендуется проводить в течение первых двух недель после начала лечения омепразолом и в случае, если была проведена коррекция дозы фенитоина, мониторинг и дальнейшую коррекцию дозы препарата необходимо проводить после окончания лечения омепразолом.
Неизвестный механизм.
Саквинавир.
Одновременное применение омепразола со саквинавиром/ритонавиром приводило к увеличению уровня саквинавира в плазме крови приблизительно до 70 %, что ассоциировалось с соответствующей переносимостью у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Такролимус.
При одновременном применении омепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина), и при необходимости скорректировать дозировку такролимуса.
Зарегистрированы случаи повышения уровня метотрексата у некоторых пациентов при одновременном приёме с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости применения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временном отмене омепразола.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику омепразола.
Ингибиторы CYP2C19 и/или CYP3A4.
Поскольку омепразол метаболизируется с помощью ферментов CYP2C19 и CYP3A4, лекарственные средства, которые, как известно, подавляют активность CYP2C19 или CYP3A4, или обоих ферментов (например, кларитромицин и вориконазол), могут приводить к росту уровня омепразола в сыворотке крови в результате замедления скорости его метаболизма. Одновременное применение вориконазола приводило к более чем двукратному увеличению экспозиции омепразола. Поскольку высокие дозы омепразола хорошо переносились, коррекция дозы омепразола, как правило, не требуется. Однако следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы для пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью и в случае, если показано длительное лечение.
Омепразол частично метаболизируется также CYP3A4, но не подавляет этот фермент. Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Индукторы CYP2C19 и/или CYP3A4.
Лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют активность CYP2C19 или CYP3A4, или обоих ферментов (например, рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению уровня омепразола в сыворотке крови в результате ускорения скорости его метаболизма.
Особенности применения.
При появлении у пациентов с язвой желудка или подозрением на язву желудка таких тревожных симптомов, как значительное снижение массы тела, не связанное с диетой, частая рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена, необходимо исключить наличие злокачественного заболевания, поскольку приём препарата может маскировать его симптомы и задерживать постановку диагноза.
Одновременный приём атазанавира с ингибиторами протонной помпы противопоказан.
Омепразол, как и другие ингибиторы секреции кислоты, может снижать уровень абсорбции витамина В12 (цианокобаламина) из-за гипо- или анацидности. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с дефицитом витамина В12 или с риском снижения всасывания витамина В12 при длительной терапии. В отдельных случаях может быть целесообразным проведение контроля уровня витамина В12 в плазме крови.
Омепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце лечения омепразолом следует учитывать потенциальную возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися CYP2C19, например с клопидогрелем.
Для лечения хронических заболеваний у детей не следует применять лекарственное средство дольше, чем рекомендовано.
Приём ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному повышению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных такими возбудителями, как Salmonella и Campylobacter.
При длительной терапии, особенно в случаях, когда срок лечения превышает 1 год, пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением и проводить лабораторное определение содержания магния и кальция в сыворотке крови.
Имеются сообщения о повышении риска развития гипомагниемии при длительном применении омепразола (1 год и более) в обычных дозах 20–40 мг в сутки.
После отмены препарата уровень магния в сыворотке крови возвращался к нормальным значениям. Клиническая картина гипомагниемии характеризуется: повышением нервно-мышечной возбудимости, проявляющейся спазмом мышц кистей и стоп, двигательным возбуждением; тахикардией, аритмией сердца, повышением артериального давления; дистрофическими нарушениями в виде трофических эрозий и язв кожи. Критерий постановки диагноза гипомагниемии — снижение концентрации магния в сыворотке крови менее 1 мэкв/л. Кроме того, были выявлены случаи, когда гипомагниемия приводила к развитию гипокальциемии, обусловленной подавлением секреции паратгормона в условиях низкого содержания магния в организме. У некоторых пациентов наблюдался тяжёлый течение гипокальциемии и гипомагниемии, сопровождавшееся развитием судорожного синдрома, нарушением ритма сердца, тетанией, психическими нарушениями и сильной рвотой, что приводило к ухудшению электролитного баланса.
Нарушения функции почек
У пациентов, принимавших омепразол, наблюдался острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН), который мог возникать в любой момент во время терапии (см. раздел «Побочные реакции»). ОТИН может прогрессировать до почечной недостаточности.
При подозрении на ОТИН следует прекратить приём омепразола и немедленно начать соответствующее лечение.
Не следует применять пациентам с аллергией на омепразол. Омепразол может вызывать серьёзные кожные реакции. Симптомы могут включать покраснение кожи, волдыри, сыпь. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить применение препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Применение в период беременности или грудного вскармливания.
Результаты исследований не выявили негативного влияния омепразола в период беременности на здоровье плода/новорождённого ребёнка. Препарат можно применять в период беременности, если, по мнению врача, ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Омепразол выделяется в незначительных количествах в грудное молоко, однако его влияние на ребёнка неизвестно. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние препарата на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами является маловероятным, однако следует учитывать возможность возникновения таких побочных реакций, как головокружение и нарушения зрения.
Способ применения и дозы.
Применяют внутрь до или во время приёма пищи, не разжёвывая и не повреждая капсулу, запивая небольшим количеством жидкости. Режим дозирования зависит от вида и тяжести заболевания и устанавливается врачом индивидуально для каждого пациента.
Взрослые и дети старше 12 лет.
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки: суточная доза — 1 капсула. Обычно курс лечения язвы двенадцатиперстной кишки составляет 4 недели, язвы желудка — 8 недель. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 2 капсул.
Лечение и профилактика язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, а также гастродуоденальной эрозии и диспепсических симптомов, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств: рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. Курс лечения — 4–8 недель.
Для эрадикации Helicobacter pylori: омепразол назначают в суточной дозе 40 мг (по 20 мг 2 раза в сутки) в составе комбинированной терапии по утверждённым международным схемам:
«Тройная» терапия при язве двенадцатиперстной кишки: в течение 1 недели 2 раза в сутки: амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг; в течение 1 недели 2 раза в сутки: кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг (или тинидазол 500 мг); в течение 1 недели 3 раза в сутки: амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг.
«Двойная» терапия при язве двенадцатиперстной кишки: в течение 2 недель 2 раза в сутки: амоксициллин 750 мг–1 г; в течение 2 недель 3 раза в сутки: кларитромицин 500 мг.
«Двойная» терапия при язве желудка: в течение 2 недель 2 раза в сутки амоксициллин 750 мг – 1 г.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: суточная доза — 1 капсула, курс лечения — 4–8 недель. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом, резистентным к лечению, назначают по 2 капсулы ежедневно в течение 8 недель.
Профилактика аспирации кислого содержимого желудка: рекомендуемая доза омепразола — 40 мг накануне вечером и 40 мг за 2–6 часов до наркоза.
Синдром Золлингера–Эллисона: начальная доза омепразола, применяемая однократно утром, составляет 60 мг/сут; при необходимости суточную дозу увеличивают до 80–120 мг. Дозу следует подбирать индивидуально с учётом реакции организма. Если суточная доза превышает 80 мг, её необходимо разделить на 2–3 приёма.
Кислотозависимая диспепсия: суточная доза составляет 10–20 мг однократно в течение 2–4 недель. Если через 4 недели симптомы не исчезают или быстро возвращаются, необходимо пересмотреть диагноз пациента. При необходимости применения омепразола в разовой дозе менее 20 мг следует применять лекарственное средство с меньшим содержанием действующего вещества.
Коррекция дозы омепразола у пожилых людей и у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
У пациентов с нарушениями функции печени максимальная суточная доза омепразола составляет 20 мг.
Дети. В данной лекарственной форме омепразол применяют детям в возрасте от 5 лет с массой тела не менее 20 кг.
При рефлюкс-эзофагите курс лечения — 4–8 недель;
при симптоматическом лечении жжения и регургитации соляной кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 2–4 недели. Суточная доза составляет 20 мг, при необходимости суточную дозу можно увеличить до 40 мг.
Если ребёнок не может проглотить капсулу, её следует открыть, а содержимое смешать с небольшим количеством яблочного сока или йогурта (примерно в 10 мл). Необходимо следить, чтобы ребёнок проглотил эту смесь сразу после приготовления.
Возможно применение омепразола в составе комбинированной терапии для эрадикации Helicobacter pylori детям в возрасте от 5 лет, однако такую терапию следует проводить с особой осторожностью под тщательным наблюдением врача. Курс лечения — 7 дней, при необходимости курс лечения продолжают до 14 дней.
Схема лечения:
- дети с массой тела 30–40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 750 мг, кларитромицин 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 7 дней;
- дети с массой тела более 40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
Необходимо принять капсулу сразу после открытия индивидуального блистера. Не следует хранить капсулы вне блистера для дальнейшего использования.
Дети.
Лекарственное средство применяют детям в возрасте старше 5 лет по назначению врача при показаниях рефлюкс-эзофагит и симптоматическое лечение жжения и кислой отрыжки при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, обусловленной наличием H. pylori, под контролем врача.
Передозировка.
Известны очень ограниченные данные о последствиях передозировки омепразола у человека. В литературе описаны дозировки до 560 мг омепразола, а также единичные сообщения о достижении однократной пероральной дозы 2400 мг омепразола (в 120 раз выше обычной рекомендуемой клинической дозы). Сообщалось о тошноте, рвоте, головокружении, боли в животе, диарее и головной боли. Также в отдельных случаях сообщалось об апатии, депрессии и спутанности сознания.
Описанные симптомы носят преходящий характер. Скорость выведения не изменяется (кинетика первого порядка) с увеличением дозы.
Лечение. Специфического антидота нет. Плохо выводится при помощи диализа. Показано промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, боли в животе, запор, диарея, вздутие живота и тошнота/рвота.
Для оценки побочных реакций используются следующие критерии оценки частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за отсутствия данных).
Со стороны органов зрения: редко — нечеткость зрения, нарушение зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — головокружение.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боли в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; редко — сухость во рту, стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, микроскопический колит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой; очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с известными тяжелыми нарушениями функции печени.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна — тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности).
Со стороны обмена веществ и метаболизма: редко — гипонатриемия; частота неизвестна — гипомагниемия, гипокальциемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, нарушение сна, ощущение слабости, сонливость; редко — нарушение вкуса.
Со стороны психики: нечасто — бессонница; редко — тревожность, незначительная дезориентация, депрессия; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, лейкопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, гиперемия, зуд, сыпь, крапивница; редко — алопеция, фоточувствительность; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: очень редко — импотенция, гинекомастия.
Прочие: нечасто — общее недомогание, периферические отеки; редко — повышенное потоотделение.
Профиль побочных явлений, наблюдавшихся у детей, совпадает с профилем у взрослых как при кратковременной, так и при длительной терапии.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 1 или по 3 контурные ячейковые упаковки в пачке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.