Оксапин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА оксапин® (Oxapin®)

Состав:

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine);

1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Опадри 04F82783 желтое: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсульной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита — 10-моногидроксильного производного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбуждённых мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейронных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличение проводимости ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов также могут способствовать противосудорожному эффекту. Не выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются высокоэффективными и сильнодействующими противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронически рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалась толерантность (то есть ослабление противосудорожной активности) к тонико-клоническим приступам при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность.

Окскарбазепин применяют как противосудорожное средство как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противосудорожные препараты, которые не обеспечивают достаточного контроля приступов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приёма дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение C_max МГП составило 34 мкмоль/л при соответствующей медиане t_max 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование массового баланса, которое показало, что лишь 2 % общей радиоактивности в плазме крови обусловлено неизменённым окскарбазепином, около 70 % — МГП, а остальное — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Оксапин® можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение.

Ожидаемый объём распределения МГП составляет 49 литров.

Около 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы схожие концентрации МГП в плазме крови новорождённого и матери.

Биотрансформация.

В печени окскарбазепин быстро превращается с помощью цитозольных ферментов в фармакологически активный метаболит (МГП), который и обуславливает фармакологический эффект препарата. Далее МГП метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксильного производного, ДГП).

Выведение.

Окскарбазепин выводится из организма преимущественно в виде метаболитов, главным образом почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причём менее 1 % — в неизменённом виде. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Около 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизменённого МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3 %, а конъюгатов окскарбазепина — 13 % дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови со средними значениями периода полураспада от 1,3 до 2,3 часов. В отличие от окскарбазепина, средний период полураспада МГП в плазме крови составляет 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные концентрации МГП в плазме крови у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приёме окскарбазепина дважды в сутки. В состоянии равновесия фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозе в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приёма дозы 900 мг. Нарушения функции печени лёгкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приёма 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60–90 % (до 16–19 часов), а AUC увеличивалась в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 часов).

Дети.

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших препарат в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается с увеличением возраста и массы, приближаясь к показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое выше, чем у взрослых, при получении аналогичной дозы, скорректированной по массе тела.

Клиренс с учётом средней массы тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 40 % выше, чем у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что воздействие МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении аналогичной дозой, скорректированной по массе тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений у взрослых.

Беременность.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После однократного (300 мг) и повторного (600 мг/сут) приёма окскарбазепина добровольцами пожилого возраста (60–82 года) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев более молодого возраста (18–32 года). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и пожилого возраста указывает на то, что это различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Специальные рекомендации по дозированию не требуются, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось каких-либо фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или вспомогательной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эслькарбазепину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукция ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450 in vitro и in vivo, которые отвечают за метаболизм очень большого количества препаратов, включая дигидропиридиновые антагонисты кальция (например, фелодипин), иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус), оральные контрацептивы (см. ниже) и некоторые другие противосудорожные лекарственные средства (например, карбамазепин), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в Таблице 1 приведены результаты в отношении других противосудорожных средств).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на конкретные ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут оказывать незначительное индуцирующее действие на метаболизм лекарственных средств, выводящихся в основном путем конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансферазы. При начале лечения окскарбазепином или изменении его дозировки может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня индукции.

При отмене терапии окскарбазепином может возникнуть необходимость снижения дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается в течение 2–3 недель после прекращения терапии.

Гормональные контрацептивы.

Установлено, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучались. Следовательно, одновременный приём окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к снижению эффективности этих средств. Необходимо применять другой надёжный метод контрацепции.

Подавление ферментов.

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 приведены результаты в отношении других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы сопутствующего фенитоина.

Противосудорожные лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противосудорожными лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin приведена в Таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противосудорожных препаратов с окскарбазепином.

*Не влияет на Сmin, AUC или Сmax)

**МГП: моногидрокси производное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что сильные индукторы ферментов цитохрома P450 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40 %) у взрослых.

Поэтому необходим мониторинг уровней в плазме и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применяются одновременно с окскарбазепином.

У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35 % при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов — индукторов ферментов — по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарбазепина с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль).

При одновременном приеме окскарбазепина с одним или несколькими противоэпилептическими препаратами можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или коррекции дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Теоретически возможны взаимодействия между окскарбазепином и препаратами ИМАО в связи со структурным родством окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

В клинических исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I типа и другие реакции повышенной чувствительности, регистрировались при лечении окскарбазепином. При развитии таких симптомов прием Оксапина® следует прекратить и перейти на лечение другим противосудорожным препаратом.

Сообщалось о немедленных реакциях повышенной чувствительности (I тип), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, одышку, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с вовлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких лиц возможно развитие реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином® необходимо расспрашивать о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с анамнезом реакции гиперчувствительности на карбамазепин, как правило, могут применять Оксапин® только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая мультиорганные реакции гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной связи (преимущественно в первые 3 недели, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны у пациентов без анамнеза повышенной чувствительности к карбамазепину. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и поражением кожи, печени, кровеносной и лимфатической систем, а также других органов, как отдельно, так и в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует немедленно отменить.

Были сообщения об астении, зуде, артралгии, отеке суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и печеночно-почечном синдроме. Симптомы могут возникать и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты.

При применении окскарбазепина очень редко сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и многоформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Есть отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует немедленно обследовать и немедленно отменить Оксапин®, за исключением случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо обратить внимание на его замену другими противосудорожными средствами для предотвращения приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно пациентам, у которых он был отменен из-за реакций повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что различные аллели HLA играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у предрасположенных пациентов.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Было показано, что наличие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502 у лиц китайского и тайского происхождения тесно связано с риском развития таких тяжелых кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), при лечении карбамазепином. Поскольку химическая структура окскарбазепина схожа с карбамазепином, нельзя исключить, что пациенты с наличием аллеля HLA-B*1502 также имеют риск развития ССД/ТЕН при лечении окскарбазепином. Некоторые данные свидетельствуют о наличии такой связи для окскарбазепина. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 составляет около 10 % среди китайского и тайского населения. По возможности таких лиц следует обследовать на носительство этого аллеля перед началом лечения карбамазепином или химически родственным веществом. Если результаты тестирования пациентов китайского и тайского происхождения указывают на наличие аллеля HLA-B*1502, применение окскарбазепина возможно только в том случае, если польза превышает риск.

Из-за распространения этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть целесообразным генетическое тестирование пациентов из групп риска. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 незначительна (< 1 %), например, у лиц европейского происхождения, представителей африканского и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев.

Частота аллеля указывает на процент хромосом в популяции, несущих этот аллель. Поскольку человек является носителем двух копий каждой хромосомы, даже наличие одной копии аллеля HLA-B*1502 может быть достаточным для увеличения риска ССД. Таким образом, процент пациентов, которые могут быть в группе риска, почти вдвое превышает частоту аллеля.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как ССД/ТЕН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует обследовать перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время применяли окскарбазепин, поскольку ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, как правило, наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля HLA-A*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащий мониторинг состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострения приступов.

При применении окскарбазепина сообщалось о риске обострения судорожных приступов. Данный риск характерен для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина необходимо прекратить.

Гипонатриемия.

У 2,7 % пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое обычно было бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены, либо в результате применения соответствующего консервативного лечения (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например, диуретики, десмопресин), а также НПВС (например, индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем — 1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. В отношении пациентов, получающих терапию окскарбазепином и принимающих средства, снижающие уровень натрия, необходимо соблюдать аналогичный подход к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови у тех пациентов, которые имеют клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых трех месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных приступов, дезориентации, депрессии уровня сознания, энцефалопатии, нарушений зрения (например, нечеткость зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для выявления признаков задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, у которых в анамнезе были нарушения проводимости (например, атриовентрикулярная блокада, аритмия).

Гипотиреоз

Гипотиреоз — очень редкое побочное действие применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Функция печени.

Сообщалось о очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей.

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты.

В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любой признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение.

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. В течение терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг по признакам суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы.

Пациенткам репродуктивного возраста следует предупредить, что одновременный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь.

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии.

Как и при применении всех противосудорожных лекарственных средств, Оксапин® следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, особенно из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, следует вводить подходящее лекарственное средство (например, внутривенно или ректально диазепам, фенилтоин) в течение периода перехода на другой противосудорожный препарат; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин оказывает более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противосудорожных препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но выявили негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, поэтому нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови.

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между этим показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является достаточно незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

• изменения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противосудорожными лекарственными средствами.

Повышенный риск врожденных пороков развития отмечался у женщин, получавших полихимиотерапию противосудорожными средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противосудорожную терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение заболевания вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином.

Существует достаточное количество данных о применении окскарбазепина у беременных женщин (300–1000 исходов беременности). Однако данные о связи между применением окскарбазепина и врожденными пороками развития ограничены. Не отмечено увеличение общей частоты пороков развития при применении окскарбазепина по сравнению с такой в общей популяции (2–3 %). Однако нельзя полностью исключить умеренный тератогенный риск. Результаты исследования риска нарушений нервной системы у детей, подвергшихся воздействию окскарбазепина во время внутриутробного развития, являются противоречивыми, и такой риск нельзя исключить.

С учетом вышеизложенного необходимо учитывать:

• если женщина, получающая окскарбазепин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противосудорожное лечение окскарбазепином, поскольку обострение заболевания очень вредно как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика.

Некоторые противосудорожные лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальную пренатальную диагностику даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-монооксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином в течение беременности, для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассмотреть необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные.

Сообщалось о нарушениях свертывания крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противосудорожными средствами. В качестве профилактической меры следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противосудорожными препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например, внутриматочным имплантам).

Период лактации.

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. По некоторым данным, концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет 0,2–0,8 мкг/мл — до 5 % от концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя влияние, вероятно, незначительное, нельзя исключить риск для младенца. Поэтому, принимая решение о необходимости грудного вскармливания при применении лекарственного средства Оксапин®, следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, необходимо следить за неблагоприятными эффектами, такими как сонливость и плохой набор массы тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и подавленный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще в фазе титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинают с клинически эффективной дозы, разделённой на два приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противосудорожных лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противосудорожного препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка пациента противосудорожными лекарственными средствами увеличивается, возможно, потребуется снижение дозы сопутствующих противосудорожных препаратов и/или более медленное увеличение дозы окскарбазепина.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушений функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как:

• нарушения функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);
• беременность (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Фармакологические свойства»);
• одновременное применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме крови, измеренной через 2–4 часа после приёма) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови <35 мг/л. Клиренс МГП, зависящий от массы тела (л/ч/кг), у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют разделительную линию и могут быть разделены на две половины для облегчения проглатывания пациентом. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые.

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, которые в настоящее время не получают противосудорожные лекарственные средства, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг/сут эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином с других противосудорожных лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут достигалось в течение 48 часов.

Дополнительная терапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не могли переносить дозу 2400 мг/сут без снижения дозы сопутствующих противосудорожных препаратов, в основном из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг не изучалось.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозирования не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Требуется тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция режима дозирования не требуется для пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают не менее чем с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При повышении дозы у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети.

Рекомендуется применять лекарственное средство Оксапин® детям в возрасте от 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделённой на два приёма.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30–46 мг/кг/сут, достигнутой в течение двух недель. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективен и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться с интервалами примерно в неделю не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и её следует достигнуть в течение двух недель.

У всех категорий пациентов (взрослые, пациенты пожилого возраста и дети) при необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

Дети.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.

Передозировка.

Поступали сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла приблизительно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала QT, диплопию, миоз, расплывчатость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискенезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и одышку.

Лечение
Специфического антидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать при необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путём промывания желудка и/или его инактивации приёмом активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненно важных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и утомляемость, которые возникали более чем у 10 % пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно — невозможно установить по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы:нечасто — лейкопения; редко — угнетение кроветворения в костном мозге, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; очень редко — реакции повышенной чувствительности*.

Со стороны эндокринной системы: часто — увеличение массы тела; нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия**; редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы); неизвестно — дефицит фолиевой кислоты.

Со стороны психики: часто — возбуждение (например, беспокойство), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрации дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия; часто — нечеткость зрения, нарушение зрения; неизвестно — помутнение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия; очень редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — панкреатит и повышение уровня липазы и/или амилазы.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, облысение, акне; нечасто — крапивница; редко — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (синдром AGEP); очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, ангиоэдема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — нарушения метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***; очень редко — системная красная волчанка.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — ощущение повышенной утомляемости; часто — астения.

Лабораторные исследования: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко — снижение уровня Т4 (клиническая значимость неясна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — падения.

*Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями, как сыпь и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, гепатит), мышцы и суставы (например, отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например, печеночная энцефалопатия), почки (например, протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например, одышка, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек.

** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7 % пациентов, получающих окскарбазепин. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетение уровня сознания, спутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушение зрения (например, нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя были отдельные случаи, когда это осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** Нарушения метаболизма в костной ткани наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Дети

В целом профиль безопасности у детей был схож с таким профилем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

оксапин®

(OxapinÒ)

Состав:

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine);

1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Опадри 04F82783 жёлтое: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой жёлтого цвета, с риской с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита — 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбуждённых мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейронных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличение проводимости ионов калия и модуляция высокопотенциальных активируемых кальциевых каналов также могут способствовать противосудорожному эффекту. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются высокоэффективными и сильнодействующими противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалась толерантность (то есть ослабление противосудорожной активности) к тонико-клоническим приступам при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность.

Окскарбазепин применяют как противосудорожное средство как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противосудорожные препараты, которые не обеспечивают достаточного контроля приступов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приёма дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение C_max МГП составляло 34 мкмоль/л при соответствующей медиане t_max 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование массового баланса, которое показало, что лишь 2 % общей радиоактивности в плазме крови обусловлено неизменённым окскарбазепином, около 70 % — МГП, а остальное — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Оксапин® можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение.

Ожидаемый объём распределения МГП составляет 49 литров.

Около 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы сопоставимые концентрации МГП в плазме крови новорождённого и матери.

Биотрансформация.

В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который обусловливает фармакологический эффект препарата. Далее МГП метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводного, ДГП).

Выведение.

Окскарбазепин выводится из организма преимущественно в виде метаболитов, в основном почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причём менее 1 % — в виде неизменённого окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Около 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизменённого МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3 %, а конъюгатов окскарбазепина — 13 % дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с видимыми значениями периода полураспада между 1,3 и 2,3 часами. В отличие от окскарбазепина, видимый период полураспада МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приёме окскарбазепина дважды в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приёма дозы 900 мг. Нарушения функции печени лёгкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приёма 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60–90 % (16–19 часов), а AUC увеличивалась в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 часов).

Дети.

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших его в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается по мере увеличения возраста и массы, приближаясь к показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое большей, чем у взрослых, получающих аналогичную дозу с поправкой на массу тела.

Клиренс с поправкой на среднюю массу тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 40 % выше, чем у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что воздействие МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении аналогичной дозой, скорректированной с учётом массы тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений у взрослых.

Беременность.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После однократного (300 мг) и повторного (600 мг/сут) приёма окскарбазепина добровольцами пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев моложе (18–32 года). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев моложе и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Не требуется специальных рекомендаций по дозированию, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось каких-либо фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или вспомогательной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эслькарбазепину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукция ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксильное производное, МГП) являются слабыми индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450 in vitro и in vivo, которые отвечают за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности дигидропиридиновых антагонистов кальция (например, фелодипина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противосудорожных лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в Таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным средствам).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на конкретные ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут оказывать незначительное индуцирующее влияние на метаболизм лекарственных средств, выводящихся в основном путем конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансферазы. При начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозировки может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня индукции.

При отмене терапии окскарбазепином может потребоваться снижение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического и/или лабораторного мониторинга уровня препарата в плазме. Индукция, вероятно, постепенно снижается в течение 2–3 недель после прекращения терапии.

Гормональные контрацептивы.

Доказано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучались. Следовательно, одновременный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к их неэффективности. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Подавление ферментов.

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным препаратам). В таком случае может потребоваться снижение дозы сопутствующего фенитоина.

Противосудорожные лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противосудорожными лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin приведена в Таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противосудорожных препаратов с окскарбазепином.

*Не влияет на Сmin, AUC или Сmax)

**МГП: монооксигидрокси производное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что сильные индукторы ферментов цитохрома P450 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают концентрации МГП в плазме крови (на 29–40 %) у взрослых пациентов.

Поэтому необходим мониторинг концентраций в плазме и/или коррекция дозы, если один или несколько из этих лекарственных средств применяются одновременно с окскарбазепином.

У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35 % при одновременном применении одного из трёх противоэпилептических препаратов — индукторов ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарбазепином и ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль).

При одновременном применении окскарбазепина с одним или несколькими противоэпилептическими препаратами следует индивидуально оценивать возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или коррекции дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получающих ламотриджин.

При приёме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Теоретически возможны взаимодействия между окскарбазепином и препаратами ИМАО в связи со структурным сходством окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может усиливать нейротоксичность.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I типа и другие реакции повышенной чувствительности, регистрировались при лечении окскарбазепином. При развитии таких симптомов прием Оксапина® следует прекратить и перейти на лечение другим противосудорожным препаратом.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, одышку, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с вовлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, его следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких лиц возможно возникновение реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином® необходимо опросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с анамнезом реакции гиперчувствительности к карбамазепину, как правило, могут применять Оксапин® только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной связи (преимущественно в первые 3 недели, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и поражением кожи, печени, кровеносной и лимфатической систем, а также других органов, как отдельно, так и в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует немедленно отменить.

Сообщалось об астении, зуде, артралгии, отеке суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникать также и в других органах. Некоторые случаи приводили к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты.

При применении окскарбазепина очень редко сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и многоформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Есть отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует немедленно обследовать и немедленно отменить Оксапин®, за исключением случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противосудорожными средствами для предотвращения приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакций повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что различные аллели HLA играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у предрасположенных пациентов.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Было показано, что наличие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502 у лиц китайского и тайского происхождения тесно связано с риском развития таких тяжелых кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), при лечении карбамазепином. Поскольку химическая структура окскарбазепина схожа с карбамазепином, нельзя исключить, что пациенты с наличием аллеля HLA-B*1502 также имеют риск возникновения ССД/ТЕН при лечении окскарбазепином. Некоторые данные свидетельствуют о наличии такой связи для окскарбазепина. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 составляет около 10 % среди китайского и тайского населения. По возможности таких лиц следует проверять на носительство этого аллеля перед началом лечения карбамазепином или химически родственным веществом. Если результаты тестирования пациентов китайского и тайского происхождения указывают на наличие аллеля HLA-B*1502, применение окскарбазепина возможно только в том случае, если польза превышает риск.

Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть целесообразным генетическое тестирование пациентов из групп риска. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 незначительна (< 1 %), например, у лиц европейского происхождения, представителей африканского и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев.

Частота аллеля указывает на процент хромосом в популяции, несущих этот аллель. Поскольку человек является носителем двух копий каждой хромосомы, даже наличие одной копии аллеля HLA-B*1502 может быть достаточным для увеличения риска ССД. Таким образом, процент пациентов, которые могут быть в группе риска, почти вдвое превышает частоту аллеля.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как ССД/ТЕН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали окскарбазепин, поскольку ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, как правило, наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля HLA-A*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащий мониторинг состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострения приступов.

При применении окскарбазепина сообщалось о риске обострения судорожных приступов. Данный риск характерен для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина необходимо прекратить.

Гипонатриемия.

У 2,7 % пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было, как правило, бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены, либо в результате применения соответствующего консервативного лечения (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВС (например, индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем — 1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. В отношении пациентов, получающих терапию окскарбазепином и принимающих средства, снижающие уровень натрия, необходимо соблюдать аналогичный подход к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови у тех пациентов, которые имеют клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых трех месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых уровень натрия в сыворотке крови впервые достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных приступов, дезориентации, депрессивного уровня сознания, энцефалопатии, нарушений зрения (например, нечеткости зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для выявления признаков задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, у которых в анамнезе были нарушения проводимости (например, атриовентрикулярная блокада, аритмия).

Гипотиреоз

Гипотиреоз — очень редкое побочное действие применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Функция печени.

Сообщалось о очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей.

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты.

В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любой признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение.

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. В течение терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг по признакам суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы.

Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что совместный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь.

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии.

Как и при применении всех противосудорожных лекарственных средств, Оксапин® следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, особенно из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство следует вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода на другой противосудорожный препарат; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин оказывает более слабое фермент-индуцирующее действие, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противосудорожных препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но выявили негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови.

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между этим показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является достаточно незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

• изменения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противосудорожными лекарственными средствами.

Повышенный риск врожденных пороков развития отмечался у женщин, получавших политерапию противосудорожными средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противосудорожную терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение заболевания вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином.

Существует достаточное количество данных о применении окскарбазепина беременным женщинам (300–1000 исходов беременности). Однако данные о связи между применением окскарбазепина и врожденными пороками развития ограничены. Не отмечено увеличение общей частоты пороков развития при применении окскарбазепина по сравнению с такой в общей популяции (2–3 %). Однако нельзя полностью исключить умеренный тератогенный риск. Результаты исследования риска расстройств нервной системы у детей, подвергшихся воздействию окскарбазепина во время внутриутробного развития, являются противоречивыми, и такой риск нельзя исключить.

С учетом вышеизложенного необходимо учитывать:

• если женщина, получающая окскарбазепин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противосудорожное лечение окскарбазепином, поскольку обострение заболевания очень вредно как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика.

Некоторые противосудорожные лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, повлияет на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное пренатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином в течение беременности, для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассмотреть необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные.

Сообщалось о нарушениях свертывания крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противосудорожными средствами. В качестве профилактической меры следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противосудорожными препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например, внутриматочным имплантам).

Период кормления грудью.

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Согласно некоторым данным, концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет 0,2–0,8 мкг/мл — до 5 % от концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя влияние, вероятно, незначительно, нельзя исключить риск для младенца. Поэтому, принимая решение о необходимости грудного вскармливания при применении лекарственного средства Оксапин®, следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, необходимо следить за неблагоприятными эффектами, такими как сонливость и плохой набор массы тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и подавленный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинают с клинически эффективной дозы, разделённой на два приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противосудорожных лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противосудорожного препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка пациента противосудорожными лекарственными средствами возрастает, возможно, потребуется уменьшить дозу сопутствующих противосудорожных препаратов и/или более медленно увеличивать дозу окскарбазепина.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушений функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как:

• изменения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);
• беременность (см. «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Фармакологические свойства»);
• одновременное применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в указанных выше ситуациях (в зависимости от концентрации в плазме крови, измеренной через 2–4 часа после приёма) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови <35 мг/л. Клиренс МГП, зависимый от массы тела (л/ч/кг), у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию разделения и могут быть разделены на две половины для облегчения проглатывания пациентом. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые.

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, которые в настоящее время не получают противосудорожные лекарственные средства, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг/сут эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином с других противосудорожных лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут достигалось в течение 48 часов.

Дополнительная терапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не могли переносить дозу 2400 мг/сут без снижения дозы сопутствующих противосудорожных препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг не изучалось.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозирования не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Необходим тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция режима дозирования не требуется у пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают не менее чем с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При повышении дозы у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети.

Рекомендуется применять лекарственное средство Оксапин® детям в возрасте от 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом подтверждены.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделённой на два приёма.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30–46 мг/кг/сут, достигнутой в течение двух недель. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективным и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться с интервалами примерно в неделю не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и её следует достичь в течение двух недель.

У всех категорий пациентов (взрослые, пациенты пожилого возраста и дети) при необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

Дети.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом подтверждены.

Передозировка.

Поступали сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла около 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала QT, диплопию, миоз, нечёткость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискенезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и одышку.

Лечение
Специфического антидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать при необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путём промывания желудка и/или его инактивации приёмом активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и утомление, возникающих более чем у 10 % пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно — невозможно установить по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; редко — угнетение кроветворения в костном мозге, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; очень редко — реакции повышенной чувствительности*.

Со стороны эндокринной системы: часто — увеличение массы тела; нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия**; редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы); неизвестно — дефицит фолиевой кислоты.

Со стороны психики: часто — возбуждение (например, тревожность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия; часто — нечеткость изображения, нарушение зрения; неизвестно — помутнение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия; очень редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — панкреатит и повышение уровня липазы и/или амилазы.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, облысение, акне; нечасто — крапивница; редко — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS); острый генерализованный экзантематозный пустулез (синдром AGEP); очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, ангиоэдема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — нарушения метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***; очень редко — системная красная волчанка.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — ощущение повышенной утомляемости; часто — астения.

Лабораторные исследования: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко — снижение уровня Т4 (клиническая значимость неясна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — падения.

*Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), характеризующиеся такими особенностями, как сыпь и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например, отклонения от нормы в результатах функциональных проб печени, гепатит), мышцы и суставы (например, отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например, печеночная энцефалопатия), почки (например, протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например, одышка, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек.

** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7 % пациентов, получающих окскарбазепин. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетение уровня сознания, спутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушение зрения (например, нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя имелись случаи, когда это осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** Нарушения метаболизма в костной ткани наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Дети

В целом профиль безопасности у детей был схожим с таким профилем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

оксапин®

(OxapinÒ)

Состав:

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine);

1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Опадри 04F82783 желтый: гипромеллоза, полиэтиленгликоли, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита — 10-моногидроксильного производного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбуждённых мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличение проводимости ионов калия и модуляция высокопороговых активируемых кальциевых каналов также могут способствовать противосудорожному эффекту. Не выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются высокоэффективными и сильнодействующими противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалось развития толерантности (то есть ослабления противосудорожной активности) к тонико-клоническим приступам при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность.

Окскарбазепин применяют как противосудорожное средство как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противосудорожные препараты, которые не обеспечивают достаточного контроля приступов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приёма дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 34 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование баланса массы, которое показало, что лишь 2 % общей радиоактивности в плазме крови обусловлено неизменённым окскарбазепином, около 70 % — МГП, а остальное — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Оксапин® можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение.

Ожидаемый объём распределения МГП составляет 49 литров.

Около 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в плазме крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы схожие концентрации МГП в плазме крови новорождённого и матери.

Биотрансформация.

В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который обусловливает фармакологический эффект препарата. Далее МГП метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксильного производного, ДГП).

Выведение.

Окскарбазепин выводится из организма преимущественно в виде метаболитов, главным образом почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причём менее 1 % — в виде неизменённого окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Около 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизменённого МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3 %, а конъюгатов окскарбазепина — 13 % дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с видимыми значениями периода полураспада от 1,3 до 2,3 часов. В отличие от окскарбазепина, видимый период полураспада МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные концентрации МГП в плазме крови у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приёме окскарбазепина дважды в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приёма дозы 900 мг. Нарушения функции печени лёгкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приёма 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60–90 % (16–19 часов), а AUC увеличивалась в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 часов).

Дети.

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших препарат в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается по мере увеличения возраста и массы, приближаясь к показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое большей, чем у взрослых, получающих аналогичную дозу с поправкой на массу тела.

Клиренс с поправкой на среднюю массу тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 40 % выше, чем у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что воздействие МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении аналогичной дозой, скорректированной по массе тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений у взрослых.

Беременность.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После однократного (300 мг) и повторного (600 мг/сут) приёма окскарбазепина добровольцами пожилого возраста (60–82 года) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев моложе (18–32 года). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев моложе и пожилого возраста указывает на то, что это различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Не требуется особых рекомендаций по дозированию, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эслькарбазепину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукция ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-монооксигидроксильное производное, МОП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности дигидропиридиновых антагонистов кальция (например, фелодипина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противосудорожных лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в Таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным лекарственным средствам).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МОП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на конкретные ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут оказывать незначительное индуцирующее действие на метаболизм лекарственных средств, выводящихся в основном путем конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансферазы. При начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозировки может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня индукции.

При отмене терапии окскарбазепином может потребоваться снижение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается в течение 2–3 недель после прекращения терапии.

Гормональные контрацептивы.

Установлено, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучались. Следовательно, одновременный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к их неэффективности. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Подавление ферментов.

Окскарбазепин и МОП подавляют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным препаратам). В таком случае может потребоваться снижение дозы сопутствующего фенитоина.

Противосудорожные лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противосудорожными лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin приведена в Таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противосудорожных препаратов с окскарбазепином.

*Не влияет на Сmin, AUC или Сmax)

**МГП: моногидрокси производное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что сильные индукторы ферментов цитохрома P450 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40 %) у взрослых.

Поэтому необходим мониторинг уровней в плазме и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применяются одновременно с окскарбазепином.

У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35 % при приеме одного из трех противосудорожных препаратов — индукторов ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарбазепина с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль).

При одновременном приеме окскарбазепина с одним или несколькими противосудорожными препаратами можно индивидуально рассмотреть возможность коррекции дозы противосудорожных препаратов и/или коррекции дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Теоретически возможны взаимодействия между окскарбазепином и препаратами ИМАО в связи со структурной близостью окскарбазепина к трициклическим антидепрессантам.

Трициклические антидепрессанты

В ходе клинических исследований клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I типа и другие реакции повышенной чувствительности, регистрировались при лечении окскарбазепином. При развитии таких симптомов прием Оксапина® следует прекратить и перейти на терапию другим противосудорожным препаратом.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, одышку, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с вовлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, препарат следует отменить и начать альтернативную терапию.

Пациентов, у которых ранее наблюдались реакции повышенной чувствительности на карбамазепин, необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких лиц возможно развитие реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине перед началом терапии Оксапином® пациентов необходимо опросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с анамнезом реакции гиперчувствительности на карбамазепин, как правило, могут применять Оксапин® только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая мультиорганные реакции гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной связи (преимущественно в первые 3 недели, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны у пациентов без анамнеза повышенной чувствительности к карбамазепину. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и поражением кожи, печени, кровеносной и лимфатической систем, а также других органов, как изолированно, так и в виде системной реакции. В целом, при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует немедленно отменить.

Сообщалось о случаях астении, зуда, артралгии, отеке суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникать также в других органах. Некоторые случаи приводили к госпитализации, отдельные из них считались угрожающими жизни.

Дерматологические эффекты.

При применении окскарбазепина очень редко сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и многоформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует немедленно обследовать и немедленно отменить Оксапин®, за исключением случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противосудорожными средствами для предотвращения приступов. Окскарбазепин не следует повторно назначать пациентам, у которых он ранее был отменен из-за реакций повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что различные аллели HLA играют определенную роль в развитии неблагоприятных иммунных и кожных реакций у предрасположенных пациентов.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Было показано, что наличие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502 у лиц китайского и тайского происхождения тесно связано с риском развития таких тяжелых кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), при лечении карбамазепином. Поскольку химическая структура окскарбазепина схожа с карбамазепином, нельзя исключить, что пациенты с наличием аллеля HLA-B*1502 также имеют риск развития ССД/ТЕН при лечении окскарбазепином. Некоторые данные свидетельствуют о наличии такой связи для окскарбазепина. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 составляет около 10 % среди китайского и тайского населения. По возможности таких лиц следует обследовать на носительство этого аллеля перед началом терапии карбамазепином или химически родственным веществом. Если результаты тестирования пациентов китайского и тайского происхождения указывают на наличие аллеля HLA-B*1502, применение окскарбазепина возможно только в том случае, если польза превышает риск.

Из-за распространения этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть целесообразным генетическое тестирование пациентов из групп риска. Распространенность носительства аллеля HLA-B*1502 незначительна (< 1 %), например, у лиц европейского происхождения, представителей африканского и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев.

Частота аллеля указывает на процент хромосом в популяции, несущих этот аллель. Поскольку человек является носителем двух копий каждой хромосомы, даже наличие одной копии аллеля HLA-B*1502 может быть достаточным для увеличения риска ССД. Таким образом, процент пациентов, которые могут быть в группе риска, почти вдвое превышает частоту аллеля.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как ССД/ТЕН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, имеются данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует обследовать перед началом терапии окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время применяли окскарбазепин, поскольку ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, как правило, наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Пациентов, являющихся носителями аллеля HLA-A*3101, можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострения приступов.

При применении окскарбазепина сообщалось о риске обострения судорожных приступов. Этот риск характерен для детей, но может также наблюдаться и у взрослых. При обострении судорожных приступов прием окскарбазепина необходимо прекратить.

Гипонатриемия.

У 2,7 % пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое, как правило, было бессимптомным и не требовало коррекции терапии. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены, либо в результате применения соответствующей консервативной терапии (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем — 1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической необходимости. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. В отношении пациентов, получающих терапию окскарбазепином и одновременно принимающих средства, снижающие уровень натрия, необходимо соблюдать аналогичный подход к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови у пациентов, у которых наблюдаются клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых трех месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых уровень натрия в сыворотке крови впервые достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных приступов, дезориентации, депрессии сознания, энцефалопатии, нарушений зрения (например, нечеткость зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для выявления признаков задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, в анамнезе которых были нарушения проводимости (например, атриовентрикулярная блокада, аритмия).

Гипотиреоз

Гипотиреоз — очень редкое побочное действие применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для развития ребенка после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином у педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Функция печени.

Сообщалось о очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей.

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты.

В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любой признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение.

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. В течение терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы.

Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что одновременный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь.

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии.

Как и при применении всех противосудорожных лекарственных средств, Оксапин® следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, особенно из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, следует вводить подходящее лекарственное средство (например, внутривенно или ректально диазепам, фенилтоин) в течение переходного периода на другой противосудорожный препарат; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин оказывает более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противосудорожных препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но выявили негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови.

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между этим показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является достаточно незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

• изменения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противосудорожными лекарственными средствами.

Повышенный риск врожденных пороков развития отмечался у женщин, получавших полихимиотерапию противосудорожными средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противосудорожную терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение заболевания вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином.

Существует достаточное количество данных о применении окскарбазепина у беременных женщин (300–1000 исходов беременности). Однако данные о связи между применением окскарбазепина и врожденными пороками развития ограничены. Не отмечено увеличение общей частоты пороков развития при применении окскарбазепина по сравнению с такой в общей популяции (2–3 %). Однако нельзя полностью исключить умеренный тератогенный риск. Результаты исследования риска расстройств нервной системы у детей, подвергшихся воздействию окскарбазепина во внутриутробном периоде, являются противоречивыми, и такой риск нельзя исключить.

С учетом вышесказанного необходимо учитывать:

• если женщина, получающая окскарбазепин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• в период беременности нельзя прерывать эффективное противосудорожное лечение окскарбазепином, поскольку обострение заболевания очень вредно как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика.

Некоторые противосудорожные лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, повлияет на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальную пренатальную диагностику даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), во время беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином в течение беременности, для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассмотреть необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если во время беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные.

Сообщалось о нарушениях свертывания крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противосудорожными средствами. В качестве профилактической меры следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противосудорожными препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохранным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например, внутриматочным имплантам).

Период лактации.

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. По некоторым данным, концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет 0,2–0,8 мкг/мл — до 5 % от концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя влияние, вероятно, незначительно, нельзя исключить риск для младенца. Поэтому, принимая решение о необходимости грудного вскармливания при применении лекарственного средства Оксапин®, следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, необходимо следить за неблагоприятными эффектами, такими как сонливость и плохой набор массы тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и угнетенный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще в фазе титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинают с клинически эффективной дозы, разделённой на два приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинической реакции пациента. При замене других противосудорожных лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противосудорожного препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка пациента противосудорожными лекарственными средствами возрастает, возможно, потребуется уменьшить дозы сопутствующих противосудорожных препаратов и/или более медленно увеличивать дозу окскарбазепина.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушений функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как:

• нарушения функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);
• беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации» и «Фармакологические свойства»);
• одновременное применение препаратов, стимулирующих печеночные ферменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в указанных выше ситуациях (в зависимости от концентрации в плазме крови, измеренной через 2–4 часа после приёма) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови <35 мг/л. Клиренс МГП, зависимый от массы тела (л/ч/кг), у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию разделения и могут быть разделены на две половины для облегчения проглатывания. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые.

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, в настоящее время не получающих противосудорожные лекарственные средства, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг/сут эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином с других противосудорожных препаратов.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут достигалось в течение 48 часов.

Дополнительная терапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Имеются данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не могли переносить дозу 2400 мг/сут без снижения дозы сопутствующих противосудорожных препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг не изучалось.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозирования не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Требуется тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция режима дозирования не требуется для пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают не менее чем с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При увеличении дозы у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети.

Рекомендуется применять лекарственное средство Оксапин® детям в возрасте от 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом подтверждены.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделённой на два приёма.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30–46 мг/кг/сут, достигнутой в течение двух недель. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективен и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться с интервалами примерно в неделю не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и её следует достичь в течение двух недель.

У всех категорий пациентов (взрослые, пожилые пациенты и дети) при необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

Дети.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом подтверждены.

Передозировка.

Поступали сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла около 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала QT, диплопию, миоз, нечёткость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и одышку.

Лечение
Специфического антидота нет. При необходимости следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путём промывания желудка и/или его инактивации приёмом активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и утомление, возникающих более чем у 10 % пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно — невозможно установить по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; редко — угнетение кроветворения в костном мозге, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; очень редко — реакции повышенной чувствительности*.

Со стороны эндокринной системы: часто — увеличение массы тела; нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия**; редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы); неизвестно — дефицит фолиевой кислоты.

Со стороны психики: часто — возбуждение (например, тревожность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрации дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия; часто — нечеткость изображения, нарушение зрения; неизвестно — затуманенность зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия; очень редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — панкреатит и повышение уровня липазы и/или амилазы.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, облысение, акне; нечасто — крапивница; редко — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (синдром AGEP); очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, ангиоэдема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — нарушения метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***; очень редко — системная красная волчанка.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — ощущение повышенной утомляемости; часто — астения.

Лабораторные исследования: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко — снижение уровня Т4 (клиническая значимость неясна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — падения.

* Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), характеризующиеся такими особенностями, как высыпания и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, гепатит), мышцы и суставы (например, отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например, печеночная энцефалопатия), почки (например, протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например, одышка, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек.

** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7 % пациентов, получающих окскарбазепин. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетение уровня сознания, спутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например, нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя имелись случаи, когда это осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** Нарушения метаболизма в костной ткани наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Дети

В целом профиль безопасности у детей был схожим с таким профилем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.