Oxapin®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE OXAPIN® (Oxapin®)

Composizione:

Principio attivo: oxcarbazepina (oxcarbazepine);

1 compressa contiene 300 mg di oxcarbazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, rivestimento film Opadry 04F82783 giallo: ipromellosa, polietilenglicoli, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film di colore giallo, con linea di frattura su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'attività farmacologica dell'ossacarbazepina è dovuta principalmente all'azione del suo metabolita – il 10-monoidrossiderivato (MHD). Il meccanismo d'azione dell'ossacarbazepina e del MHD è principalmente legato al blocco dei canali del sodio dipendenti dal potenziale, che porta alla stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitate, all'inibizione dei ripetuti scarichi neuronali e alla riduzione della diffusione degli impulsi sinaptici. Inoltre, l'aumentata conduttività degli ioni potassio e la modulazione dei canali del calcio ad alto potenziale attivati possono contribuire anch'essi all'effetto anticonvulsivante. Non sono state osservate interazioni significative con i neurotrasmettitori nel cervello o con i siti del modulatore recettoriale.

Studi effettuati sugli animali hanno dimostrato che l'ossacarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono farmaci anticonvulsivanti potenti ed efficaci.

Hanno protetto gli animali da crisi tonico-cloniche generalizzate e, in misura minore, da crisi cloniche epilettiche, nonché interrotto o ridotto la frequenza di crisi parziali croniche ricorrenti in animali con impianti di alluminio. Non è stata osservata tolleranza (ossia riduzione dell'attività anticonvulsivante) nei confronti delle crisi tonico-cloniche dopo somministrazione giornaliera di ossacarbazepina o MHD negli animali per 5 giorni o 4 settimane.

Efficacia clinica.

L'ossacarbazepina viene utilizzata come farmaco antiepilettico sia in monoterapia che in terapia combinata e può sostituire altri farmaci antiepilettici che non garantiscono un controllo adeguato delle crisi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'ossacarbazepina viene completamente assorbita e ampiamente metabolizzata nel suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD).

Dopo una singola dose di 600 mg di ossacarbazepina somministrata a volontari sani di sesso maschile a digiuno, il valore medio di Cmax del MHD è stato di 34 µmol/l con una tmax mediana corrispondente di 4,5 ore.

È stato condotto uno studio di bilancio di massa su soggetti sani di sesso maschile, che ha dimostrato che solo il 2% della radioattività totale nel plasma era attribuibile all'ossacarbazepina invariata, circa il 70% al MHD e il resto a metaboliti secondari trascurabili che vengono rapidamente eliminati.

L'alimentazione non influenza la velocità e il grado di assorbimento dell'ossacarbazepina. Pertanto, Oxapin® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione previsto per il MHD è di 49 litri.

Circa il 40% del MHD si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nell'intervallo terapeutico, il grado di legame non dipende dalla concentrazione di ossacarbazepina nel plasma. L'ossacarbazepina e il MHD non si legano all'alfa-1-glicoproteina acida.

L'ossacarbazepina e il MHD attraversano la placenta. In un caso è stata registrata una concentrazione simile di MHD nel plasma del neonato e della madre.

Biotrasformazione.

Nel fegato, l'ossacarbazepina viene rapidamente convertita, tramite enzimi citosolici, nel metabolita farmacologicamente attivo (MHD), responsabile dell'effetto farmacologico del farmaco. Successivamente, il MHD viene metabolizzato attraverso coniugazione con acido glucuronico. Piccole quantità (4% della dose) vengono ossidate nel metabolita farmacologicamente inattivo (10,11-diidrossiderivato, DHD).

Eliminazione.

L'ossacarbazepina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, principalmente attraverso i reni. Oltre il 95% della dose viene eliminato con le urine, di cui meno dell'1% come ossacarbazepina invariata. L'eliminazione attraverso le feci rappresenta meno del 4% della dose assunta. Circa l'80% della dose viene eliminato con le urine sotto forma di glucuronidi del MHD (49%) o di MHD invariato (27%), mentre la quantità di DHD inattivo è di circa il 3% e i coniugati dell'ossacarbazepina rappresentano il 13% della dose.

L'ossacarbazepina viene rapidamente eliminata dal plasma con emivite apparenti comprese tra 1,3 e 2,3 ore. A differenza dell'ossacarbazepina, l'emivita apparente del MHD nel plasma è mediamente di 9,3±1,8 ore.

Proporzionalità della dose.

Le concentrazioni plasmatiche stazionarie di MHD nei pazienti vengono raggiunte entro 2–3 giorni con somministrazione di ossacarbazepina due volte al giorno. A regime stazionario, la farmacocinetica del MHD è lineare e dimostra proporzionalità della dose nell'intervallo di dosi da 300 a 2400 mg/giorno.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

La farmacocinetica e il metabolismo dell'ossacarbazepina e del MHD sono stati valutati in volontari sani e in pazienti con compromissione della funzione epatica dopo una singola dose orale di 900 mg. Alterazioni lievi o moderate della funzione epatica non influenzano la farmacocinetica dell'ossacarbazepina e del MHD. La farmacocinetica dell'ossacarbazepina non è stata studiata in pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Esiste una relazione lineare tra clearance della creatinina e clearance renale del MHD. Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dopo una singola dose di 300 mg di ossacarbazepina, l'emivita di eliminazione del MHD aumentava del 60–90% (16–19 ore) e l'AUC raddoppiava rispetto ad adulti con funzione renale normale (10 ore).

Bambini.

La farmacocinetica dell'ossacarbazepina è stata valutata in pazienti pediatrici che assumevano dosi comprese tra 10 e 60 mg/kg/giorno. La clearance del MHD corretta per peso corporeo diminuisce all'aumentare dell'età e del peso, avvicinandosi ai valori osservati negli adulti. La clearance media nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni è del 93% superiore rispetto agli adulti. Di conseguenza, l'esposizione al MHD in questi bambini è prevista circa due volte maggiore rispetto agli adulti che ricevono una dose simile corretta per peso corporeo.

La clearance corretta per peso corporeo medio nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni è circa il 40% superiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Pertanto, ci si aspetta che l'esposizione al MHD in questi bambini sia circa 2/3 superiore rispetto agli adulti trattati con una dose simile corretta per peso corporeo. Con l'aumentare del peso corporeo nei pazienti di età pari o superiore a 13 anni, ci si aspetta che la clearance del MHD corretta per peso corporeo raggiunga i valori degli adulti.

Gravidanza.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano una graduale riduzione dei livelli plasmatici di MHD durante la gravidanza.

Pazienti anziani.

Dopo somministrazione singola (300 mg) e ripetuta (600 mg/giorno) di ossacarbazepina a volontari anziani (60–82 anni), le concentrazioni plasmatiche massime e i valori di AUC per il MHD sono risultati del 30–60% superiori rispetto a quelli osservati in volontari più giovani (18–32 anni). Il confronto tra i valori di clearance della creatinina nei volontari più giovani e quelli anziani indica che tale differenza è correlata alla riduzione dell'età della clearance della creatinina. Non sono necessarie raccomandazioni particolari per il dosaggio, poiché il medico sceglie la dose terapeutica in modo individuale.

Sesso.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche in base al sesso nei bambini, negli adulti o negli anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria tonico-clonica, come terapia monointenzionale o terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'oxcarbazepina, all'eslicarbazepina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Induzione enzimatica.

L'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossilato 10-, MHD) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450, responsabili del metabolismo di un numero molto elevato di farmaci, tra cui i calcio antagonisti diidropiridinici (ad esempio felodipina), gli immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus), i contraccettivi orali (vedi sotto) e alcuni altri farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina), con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci antiepilettici).

Poiché in vitro l'oxcarbazepina e il MHD sono deboli induttori delle UDP-glucuroniltransferasi (l'effetto su enzimi specifici di questa classe non è noto), in vivo possono esercitare un lieve effetto induttivo sul metabolismo di farmaci eliminati principalmente tramite coniugazione mediata da UDP-glucuroniltransferasi. All'inizio del trattamento con oxcarbazepina o in seguito a modifiche della sua posologia, possono essere necessarie da 2 a 3 settimane per raggiungere un nuovo livello di induzione.

In caso di sospensione del trattamento con oxcarbazepina, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di farmaci concomitanti, decisione da prendere sulla base di un monitoraggio clinico e/o di laboratorio dei livelli plasmatici del farmaco. L'induzione probabilmente si riduce gradualmente entro 2-3 settimane dalla sospensione del trattamento.

Contraccettivi ormonali.

È stato dimostrato che l'oxcarbazepina influisce sui due componenti dei contraccettivi orali: etinilestradiolo e levonorgestrel. I valori medi dell'AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel si riducono rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Pertanto, l'assunzione concomitante di oxcarbazepina con contraccettivi ormonali può portare all'inefficacia di questi ultimi. Si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Inibizione enzimatica.

L'oxcarbazepina e il MHD inibiscono il CYP2C19. Di conseguenza, l'uso contemporaneo di dosi elevate di oxcarbazepina con farmaci che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C19 (ad esempio fenitoina) può determinare un'interazione tra i due farmaci. I livelli plasmatici di fenitoina aumentano del 40% quando si somministra oxcarbazepina a dosi superiori a 1200 mg/giorno (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci anticonvulsivanti). In tal caso potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina assunta in concomitanza.

Farmaci antiepilettici.

Le potenziali interazioni tra oxcarbazepina e altri farmaci antiepilettici sono state valutate durante studi clinici. Le informazioni sull'effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1.

Informazioni sulle interazioni tra farmaci antiepilettici e oxcarbazepina.

*Non influisce su Cmin, AUC o Cmax)

**MHP: monoidrossi derivato (metabolita farmacologicamente attivo dell'ossacarbazepina)

È stato dimostrato che i potenti induttori degli enzimi del citocromo P450 (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e fenobarbital) riducono i livelli plasmatici di MHP (del 29-40%) negli adulti.

Pertanto, è necessario monitorare i livelli plasmatici e/o aggiustare la dose quando uno o più di questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente all'ossacarbazepina.

Nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, il clearance del MHP aumentava di circa il 35% quando veniva assunto uno dei tre farmaci antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La terapia combinata di ossacarbazepina con lamotrigina ha determinato un aumento del rischio di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea).

Quando ossacarbazepina viene assunta contemporaneamente ad uno o più farmaci antiepilettici, si può prendere in considerazione, caso per caso, la possibilità di aggiustare la dose dei farmaci antiepilettici e/o la dose di ossacarbazepina. Ciò vale in particolare per i pazienti pediatrici che ricevono contemporaneamente lamotrigina.

Con l'assunzione di ossacarbazepina, non è stata osservata autoinduzione enzimatica.

Interazioni con altri medicinali.

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropossifene non hanno influenzato la farmacocinetica del MHP.

Un'interazione teoricamente possibile esiste tra ossacarbazepina e inibitori delle monoamminossidasi (IMAO), data la relazione strutturale dell'ossacarbazepina con gli antidepressivi triciclici.

Antidepressivi triciclici

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative negli studi clinici.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di sali di litio con ossacarbazepina può aumentare la neurotossicità.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sensibilità aumentata.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di tipo I e altre reazioni di ipersensibilità, durante il trattamento con osscarbazepina. In caso di comparsa di tali sintomi, l’assunzione di Oxapin® deve essere interrotta e si deve passare al trattamento con un altro farmaco antiepilettico.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (classe I), inclusi eruzioni cutanee, edema, prurito, orticaria, dispnea, broncospasmo, edema angioneurotico e anafilassi in seguito all’uso di osscarbazepina. Casi di anafilassi e di edema angioneurotico con interessamento della laringe, della fessura glottidea, delle labbra e delle palpebre si sono verificati sia dopo la prima dose che dopo dosi successive di osscarbazepina. Se un paziente sviluppa tali reazioni dopo l’assunzione di osscarbazepina, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

I pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di tali individui potrebbe sviluppare reazioni di ipersensibilità (ad esempio, gravi reazioni cutanee) con l’assunzione di osscarbazepina. Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con Oxapin®, i pazienti devono essere interrogati circa un precedente trattamento con carbamazepina. I pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità alla carbamazepina possono generalmente assumere Oxapin® solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di ipersensibilità multiorgano, sono state osservate sia negli adulti che nei bambini in stretta associazione temporale (principalmente entro le prime 3 settimane, ma anche successivamente) con l’inizio del trattamento. Tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina. I sintomi sono molto variabili. Tali reazioni possono manifestarsi non solo con febbre ed eruzioni cutanee, ma anche coinvolgere la cute, il fegato, il sistema ematico e linfatico e altri organi, singolarmente o in combinazione, come reazione sistemica. In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni di ipersensibilità, Oxapin® deve essere immediatamente sospeso.

Sono stati riportati casi di astenia, prurito, artralgia, gonfiore articolare, linfadenopatia, splenomegalia, alterazioni ematologiche (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema polmonare, alterazioni interstiziali polmonari, alterazioni dei test epatici, epatiti, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, insufficienza renale e sindrome epatorenale. I sintomi possono manifestarsi anche in altri organi. Alcuni casi hanno richiesto il ricovero ospedaliero, alcuni dei quali considerati potenzialmente letali.

Effetti dermatologici.

Durante l’uso di osscarbazepina sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni cutanee potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali e in rari casi possono risultare fatali. Casi di gravi reazioni cutanee legate all’uso di osscarbazepina si sono verificati sia in bambini che in adulti. La mediana del tempo di comparsa è stata di 19 giorni. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di gravi reazioni cutanee dopo la re-introduzione di osscarbazepina. I pazienti che sviluppano reazioni avverse cutanee durante il trattamento con osscarbazepina devono essere immediatamente valutati e Oxapin® deve essere immediatamente sospeso, salvo nei casi in cui non vi sia un chiaro legame tra l’eruzione cutanea e l’assunzione del farmaco. In caso di sospensione di osscarbazepina, si deve prestare attenzione alla sostituzione con altri farmaci antiepilettici per evitare crisi. Osscarbazepina non deve essere riassunta nei pazienti nei quali era stata sospesa a causa di reazioni di ipersensibilità. Ci sono sempre più evidenze che diversi alleli HLA svolgano un ruolo nel determinare reazioni immunitarie e cutanee avverse in pazienti predisposti.

Associazione con l’allele HLA-B*1502

È stato dimostrato che la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502 in individui di origine cinese e tailandese è fortemente associata al rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET) durante il trattamento con carbamazepina. Poiché la struttura chimica dell’osscarbazepina è simile a quella della carbamazepina, non si può escludere che i pazienti portatori dell’allele HLA-B*1502 abbiano un rischio aumentato di sviluppare SSJ/NET con il trattamento con osscarbazepina. Alcuni dati suggeriscono un’associazione di questo tipo anche per osscarbazepina. La prevalenza del portatore dell’allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nella popolazione cinese e tailandese. Se possibile, tali individui dovrebbero essere sottoposti a screening per il portatore di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con un composto chimicamente affine. Se i risultati del test nei pazienti di origine cinese o tailandese indicano la presenza dell’allele HLA-B*1502, l’uso di osscarbazepina è possibile solo se il beneficio supera il rischio.

A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), potrebbe essere opportuno effettuare il test genetico nei pazienti a rischio. La prevalenza del portatore dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile (<1%), ad esempio in individui di origine europea, africana, latinoamericana, nonché in giapponesi e coreani.

La frequenza dell’allele indica la percentuale di cromosomi nella popolazione che portano questo allele. Poiché un individuo possiede due copie di ogni cromosoma, anche la presenza di una singola copia dell’allele HLA-B*1502 può essere sufficiente ad aumentare il rischio di SSJ. Pertanto, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della frequenza dell’allele.

Associazione con l’allele HLA-A*3101

L’antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ/NET, eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. In particolare, ci sono dati che indicano che tali reazioni si sono verificate dopo l’uso di carbamazepina. I pazienti a rischio per motivi di origine etnica devono essere sottoposti a screening prima dell’inizio del trattamento con osscarbazepina per determinare se sono portatori dell’allele HLA-A*3101. Lo screening per HLA-A*3101 non è raccomandato nei gruppi di popolazione con bassa prevalenza. Analogamente, lo screening non è appropriato per pazienti che hanno già assunto osscarbazepina per un lungo periodo, poiché SSJ/NET, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare si verificano generalmente solo nei primi mesi di terapia. I portatori dell’allele HLA-A*3101 possono essere trattati con osscarbazepina purché il beneficio superi i rischi.

I risultati dello screening genetico non sostituiscono un adeguato monitoraggio del paziente, specialmente se il rischio di gravi reazioni cutanee può aumentare a causa di altri fattori (come malattie concomitanti).

Rischio di peggioramento delle crisi.

Durante l’uso di osscarbazepina è stato segnalato il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche. Tale rischio è più comune nei bambini, ma può verificarsi anche negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, l’assunzione di osscarbazepina deve essere interrotta.

Iponatriemia.

Nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina si è osservata una riduzione del sodio sierico al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatica e che non richiede modifica del trattamento. I dati clinici indicano che i livelli di sodio sierico tornano alla normalità dopo riduzione della dose di osscarbazepina o la sua sospensione, oppure con un appropriato trattamento conservativo (ad esempio limitazione dell’assunzione di liquidi). Nei pazienti con anamnesi di malattie renali associate a bassi livelli di sodio (ad esempio, sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il sodio sierico (ad esempio diuretici, desmopressina) o FANS (ad esempio indometacina), si deve determinare il contenuto di sodio nel siero prima dell’inizio della terapia con osscarbazepina. Successivamente, il sodio sierico deve essere determinato circa dopo 2 settimane e poi una volta al mese per i primi tre mesi di terapia o in base alle necessità cliniche. I fattori di rischio per l’iponatriemia riguardano in particolare i pazienti anziani. Per i pazienti in trattamento con osscarbazepina che devono assumere farmaci che riducono il sodio sierico, si deve seguire un analogo approccio di monitoraggio. In generale, si deve monitorare il sodio sierico nei pazienti che presentano sintomi clinici di iponatriemia durante la terapia con osscarbazepina. In altri pazienti, tale parametro può essere valutato nell’ambito degli esami di laboratorio di routine.

Molto raramente, durante la terapia con osscarbazepina, può svilupparsi un’iponatriemia clinicamente significativa (Na <125 mmol/l). Ciò si verifica generalmente nei primi tre mesi di trattamento, anche se ci sono stati pazienti in cui il sodio sierico è sceso per la prima volta al di sotto di 125 mmol/l un anno dopo l’inizio della terapia. Sono stati segnalati anche casi di crisi epilettiche, disorientamento, depressione del livello di coscienza, encefalopatia, disturbi visivi (ad esempio visione offuscata), vomito, nausea e carenza di acido folico.

In singoli casi, durante la terapia con osscarbazepina, può svilupparsi la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Insufficienza cardiaca preesistente

In tutti i pazienti con insufficienza cardiaca, si deve monitorare il peso corporeo per rilevare ritenzione idrica. In caso di ritenzione idrica o peggioramento della funzione cardiaca, si deve verificare il livello di sodio nel siero. Se si osserva iponatriemia, la limitazione dell’assunzione di acqua è una misura terapeutica importante. Poiché in rari casi osscarbazepina può causare disturbi della conduzione cardiaca, si deve osservare con particolare attenzione i pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione (ad esempio blocco atrioventricolare, aritmia).

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è un effetto collaterale molto raro dell’uso di osscarbazepina. Considerando l’importanza degli ormoni tiroidei per lo sviluppo infantile dopo la nascita, è opportuno effettuare un test della funzione tiroidea prima dell’inizio della terapia con osscarbazepina nella popolazione pediatrica, specialmente nei bambini di età superiore a 2 anni. Nei bambini si raccomanda anche il monitoraggio della funzione tiroidea durante la terapia con osscarbazepina. Nei pazienti con ipotiroidismo si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea per determinare la dose di terapia sostitutiva ormonale.

Funzione epatica.

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si è risolta con prognosi favorevole. In caso di sospetto di malattia epatica, si deve valutare la funzione epatica e si deve considerare la possibilità di sospendere la terapia con osscarbazepina. Si deve usare cautela nel trattare pazienti con grave insufficienza epatica.

Funzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), la terapia con osscarbazepina deve essere condotta con cautela, specialmente all’inizio del trattamento e durante la titolazione della dose. Potrebbe essere necessario effettuare il monitoraggio del livello del metabolita attivo (MGP) nel plasma.

Metabolismo osseo.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea fino all’osteoporosi conclamata con fratture in seguito a un uso prolungato di osscarbazepina. Il meccanismo esatto con cui osscarbazepina influenza il metabolismo osseo non è attualmente noto.

Effetti ematologici.

In casi molto rari sono stati riportati agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia in pazienti in trattamento con osscarbazepina. In caso di comparsa di segni di marcata soppressione del midollo osseo, si deve considerare la sospensione del farmaco.

Comportamento suicidario.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’assunzione di osscarbazepina. Durante la terapia con osscarbazepina si deve monitorare la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, si deve iniziare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che se ne prendono cura) si deve raccomandare di cercare assistenza medica in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Contraccettivi ormonali.

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’assunzione concomitante di osscarbazepina con contraccettivi ormonali può portare a inefficacia di tale metodo contraccettivo. Durante l’uso di osscarbazepina si raccomandano altri metodi contraccettivi.

Carenza di vitamina B12.

È necessario escludere o trattare la carenza di vitamina B12.

Alcol.

L’assunzione di alcolici durante la terapia con osscarbazepina può causare un effetto sedativo cumulativo.

Sospensione della terapia.

Come per tutti i farmaci antiepilettici, Oxapin® deve essere sospeso gradualmente per minimizzare il rischio di aumento della frequenza delle crisi o di stato epilettico. Se la sospensione brusca di osscarbazepina è inevitabile, specialmente a causa di effetti avversi gravi, si deve introdurre un farmaco appropriato (ad esempio diazepam per via endovenosa o rettale, fenitoina) durante il periodo di transizione a un altro farmaco antiepilettico; lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Osscarbazepina ha un effetto induttore enzimatico più debole rispetto alla carbamazepina. La dose di altri farmaci antiepilettici concomitanti potrebbe dover essere ridotta.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alterazioni della fertilità, ma hanno evidenziato un effetto negativo sui parametri della funzione riproduttiva femminile; pertanto non si può escludere il rischio di compromissione della fertilità femminile.

Monitoraggio del livello plasmatico.

Sebbene la correlazione tra dose, concentrazione plasmatica di osscarbazepina e tra questo parametro e l’efficacia clinica o la tollerabilità del trattamento sia piuttosto scarsa, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nelle seguenti situazioni (per escludere la non aderenza alla terapia o nei casi in cui si prevede un cambiamento del clearance del MGP):

• alterazioni della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• periodo di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• uso concomitante con farmaci che inducono enzimi epatici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici.

È stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite in donne trattate con terapia polifarmacologica antiepilettica, specialmente quando tale terapia includeva valproati. Tuttavia, un’efficace terapia antiepilettica non deve essere interrotta durante la gravidanza, poiché il peggioramento della malattia danneggia sia la madre che il feto.

Rischio associato all’osscarbazepina.

Esistono dati sufficienti sull’uso di osscarbazepina in donne in gravidanza (300-1000 esiti di gravidanza). Tuttavia, i dati sul legame tra l’uso di osscarbazepina e malformazioni congenite sono limitati. Non è stato osservato un aumento della frequenza generale di malformazioni con l’uso di osscarbazepina rispetto a quella della popolazione generale (2-3%). Tuttavia, non si può escludere completamente un rischio teratogeno moderato. I risultati degli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti all’osscarbazepina durante lo sviluppo intrauterino sono contrastanti, e tale rischio non può essere escluso.

Alla luce di quanto sopra, si deve considerare:

• se una donna in trattamento con osscarbazepina rimane incinta o pianifica una gravidanza, si deve rivalutare attentamente la necessità di continuare questo farmaco. Si deve somministrare la dose efficace minima di osscarbazepina e, se possibile, si deve preferire la monoterapia almeno durante i primi tre mesi di gravidanza;
• durante la gravidanza non si deve interrompere un trattamento antiepilettico efficace con osscarbazepina, poiché il peggioramento della malattia è molto dannoso sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione.

Alcuni farmaci antiepilettici possono causare carenza di acido folico, che potrebbe influenzare l’insorgenza di anomalie fetali. Si raccomanda l’assunzione di integratori di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l’efficacia di tali integratori non è dimostrata, si può proporre una diagnosi prenatale specifica anche alle donne che assumono acido folico.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano che i livelli plasmatici del metabolita attivo di osscarbazepina, il 10-monoidrossiderivato (MGP), possono diminuire progressivamente durante la gravidanza. Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta clinica nelle donne in trattamento con osscarbazepina durante la gravidanza per garantire un adeguato controllo delle crisi. Si deve considerare la necessità di determinare i cambiamenti nella concentrazione plasmatica di MGP. Se durante la gravidanza la dose del farmaco è stata aumentata, si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di MGP nel periodo post-parto.

Neonati.

Sono stati riportati disturbi della coagulazione nei neonati legati all’induzione epatica da parte di farmaci antiepilettici. Come misura preventiva, si deve somministrare vitamina K1 durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Raramente sono stati osservati casi di ipocalcemia nei neonati di madri trattate con farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Tali casi sono stati dovuti a disturbi del metabolismo del fosfato di calcio e della mineralizzazione ossea.

Donne in età fertile e misure contraccettive

Osscarbazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante il trattamento con osscarbazepina, si deve raccomandare alle donne con potenziale riproduttivo di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (si deve dare preferenza a metodi contraccettivi non ormonali, ad esempio impianti intrauterini).

Periodo di allattamento.

Osscarbazepina e il suo metabolita attivo (MGP) passano nel latte materno. Secondo alcuni dati, la concentrazione di MGP nel plasma dei neonati allattati al seno è compresa tra 0,2 e 0,8 mcg/ml, pari fino al 5% della concentrazione di MGP nel plasma materno. Sebbene l’effetto sia probabilmente trascurabile, non si può escludere un rischio per il neonato. Pertanto, nella decisione riguardo all’allattamento al seno durante l’uso del medicinale Oxapin®, si devono considerare sia i benefici dell’allattamento sia il potenziale rischio di effetti avversi nel neonato. Se il bambino è allattato al seno, si deve monitorare la comparsa di effetti avversi come sonnolenza e scarso aumento di peso.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’uso di osscarbazepina è stato associato a effetti collaterali come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, offuscamento della vista, disturbi visivi, iponatriemia e depressione del livello di coscienza, specialmente all’inizio del trattamento o in relazione all’aggiustamento della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). I pazienti devono quindi prestare la dovuta attenzione quando guidano autoveicoli o usano macchinari.

Modalità e dosaggio.

Nel caso di monoterapia e terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose clinicamente efficace, suddivisa in due somministrazioni. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica del paziente. Quando si sostituiscono altri farmaci antiepilettici con osscarbazepina, la dose del farmaco antiepilettico concomitante(-i) deve essere ridotta gradualmente all'inizio della terapia con osscarbazepina. Poiché il carico totale di farmaci antiepilettici nel paziente aumenta, potrebbe essere necessario ridurre la dose dei farmaci antiepilettici concomitanti e/o aumentare più lentamente la dose di osscarbazepina.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le raccomandazioni seguenti relative al dosaggio si applicano a tutti i pazienti in assenza di compromissione della funzionalità renale. Non è necessario monitorare i livelli plasmatici del farmaco al fine di ottimizzare la terapia con osscarbazepina.

Tuttavia, il monitoraggio della concentrazione del metabolita attivo (MHP) nel plasma sanguigno deve essere effettuato durante il trattamento con osscarbazepina per escludere un'inadeguatezza del regime terapeutico o in situazioni in cui ci si aspetta una variazione della clearance del MHP, come:

• alterazioni della funzionalità renale (vedere «Pazienti con compromissione della funzionalità renale» più sotto);
• gravidanza (vedere «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Proprietà farmacologiche»);
• assunzione concomitante di farmaci che inducono gli enzimi epatici (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La dose di osscarbazepina può essere aggiustata nelle situazioni sopra indicate (in base alla concentrazione plasmatica misurata 2-4 ore dopo la somministrazione) per mantenere la concentrazione massima di MHP nel plasma <35 mg/l. Il clearance del MHP dipendente dal peso corporeo (l/ora/kg) nei bambini è significativamente più elevato rispetto agli adulti.

Le compresse presentano una linea di divisione e possono essere divise in due metà per facilitare la deglutizione. Tuttavia, la compressa non deve essere divisa in due dosi uguali.

Adulti.

Monoterapia.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/giorno (8–10 mg/kg/giorno), suddivisa in due somministrazioni.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana di non più di 600 mg/giorno rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano in un intervallo di dosi da 600 a 2400 mg/giorno.

Esistono dati che indicano che nei pazienti attualmente non in trattamento con farmaci antiepilettici, la dose efficace di osscarbazepina come monoterapia è di 1200 mg/giorno. Tuttavia, si sa che la dose di 2400 mg/giorno è efficace in pazienti più resistenti al trattamento, che passano alla monoterapia con osscarbazepina da altri farmaci antiepilettici.

In condizioni controllate di ricovero, l'aumento della dose fino a 2400 mg/giorno è stato raggiunto entro 48 ore.

Terapia aggiuntiva.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/giorno (8–10 mg/kg/giorno), suddivisa in due somministrazioni.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana di non più di 600 mg/giorno rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano in un intervallo di dosi da 600 a 2400 mg/giorno.

Esistono dati che indicano che nei pazienti che assumono osscarbazepina come terapia aggiuntiva, le dosi giornaliere efficaci vanno da 600 a 2400 mg/giorno, anche se la maggior parte dei pazienti non è stata in grado di tollerare la dose di 2400 mg/giorno senza ridurre la dose dei farmaci antiepilettici concomitanti, principalmente a causa di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.

Non è stato studiato l'uso di osscarbazepina a dosi giornaliere superiori a 2400 mg.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono necessarie raccomandazioni specifiche riguardo al regime posologico poiché le dosi terapeutiche vengono adattate individualmente. È raccomandata una correzione della dose nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con iponatriemia o a rischio di iponatriemia.

È necessario un attento monitoraggio dei livelli di sodio (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione del regime posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L'uso di osscarbazepina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la terapia con osscarbazepina deve iniziare con metà della dose iniziale abituale (300 mg/giorno), aumentata con intervalli di almeno una settimana per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato.

Durante l'aumento della dose nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessario un monitoraggio più accurato.

Bambini.

Si raccomanda l'uso del medicinale Oxapin® nei bambini a partire dai 6 anni di età, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Nel caso di monoterapia e terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 8–10 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni.

Nella terapia aggiuntiva, gli effetti terapeutici si osservano con una dose di mantenimento di 30–46 mg/kg/giorno, raggiunta entro due settimane. È stato dimostrato che questo intervallo di dosi di osscarbazepina è efficace e ben tollerato dai bambini. Gli effetti terapeutici sono stati osservati con una dose media di mantenimento di osscarbazepina di circa 30 mg/kg/giorno.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana di non più di 10 mg/kg/giorno rispetto alla dose iniziale, fino a una dose massima di 46 mg/kg/giorno, per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato, da raggiungere entro due settimane.

In tutte le categorie di pazienti (adulti, pazienti anziani e bambini), se necessario, possono essere utilizzate dosi più basse del farmaco.

Bambini.

L'ossarbazepina non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 48000 mg. Tutti i pazienti sono guariti dopo un trattamento sintomatico.

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio possono includere sonnolenza, vertigini, nausea, vomito, ipercinesia, affaticamento, iponatriemia, depressione respiratoria, prolungamento dell'intervallo QT, diplopia, miosi, visione offuscata, atassia, nistagmo, tremore, disturbi della coordinazione, convulsioni, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia, aggressività, agitazione, confusione mentale, ipotensione e dispnea.

Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. Deve essere prescritto un trattamento sintomatico e di supporto se necessario. Si deve considerare l'eliminazione del farmaco mediante lavanda gastrica e/o la sua inattivazione mediante somministrazione di carbone attivo.

Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali, prestando particolare attenzione agli squilibri elettrolitici, alla conduzione cardiaca e alla respirazione.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono sonnolenza, cefalea, vertigini, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificate in più del 10% dei pazienti.

La categoria di frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 — < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 — < 1/100); raro (≥ 1/10000 — < 1/1000); molto raro: (< 1/10000); non noto — non può essere determinato dai dati disponibili.

Dal sistema emolinfopoietico:non frequente — leucopenia; raro — depressione della ematopoiesi midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia; molto raro — trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro — reazioni anafilattiche; molto raro — reazioni di ipersensibilità*.

Dal sistema endocrino: frequente—aumento di peso; non frequente — ipotiroidismo.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: frequente — iponatriemia**; raro — sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (apatia, nausea, vertigini, riduzione dell’osmolarità del siero (sangue), vomito, cefalea, confusione mentale o altri segni e sintomi neurologici), non noto — carenza di acido folico.

Dal sistema psichico: frequente — eccitazione (ad esempio nervosismo), labilità affettiva, labilità emotiva, confusione mentale, depressione, apatia.

Dal sistema nervoso: molto frequente — sonnolenza, cefalea, vertigini; frequente — atassia, tremore, nistagmo, disturbi dell’attenzione, amnesia, disturbi del linguaggio (inclusa la disartria), più spesso durante la titolazione della dose di osscarbazepina.

Da organi della vista: molto frequente — diplopia; frequente — visione offuscata, disturbi visivi; non noto — annebbiamento della vista.

Da organi dell’udito e dell’equilibrio: frequente — vertigini.

Dal sistema cardiocircolatorio: non frequente — ipertensione arteriosa; molto raro — aritmia, blocco atrioventricolare.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente — nausea, vomito; frequente — diarrea, stitichezza, dolore addominale; molto raro — pancreatite e aumento dei livelli di lipasi e/o amilasi.

Da vie biliari e fegato: molto raro — epatite.

Da cute e tessuto sottocutaneo: frequente — eruzioni cutanee, alopecia, acne; non frequente — orticaria; raro — reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), esantema pustoloso acuto generalizzato (sindrome AGEP); molto raro — angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raro — alterazioni del metabolismo osseo (riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture)***; molto raro — lupus eritematoso sistemico.

Disturbi sistemici e condizioni nel sito di somministrazione: molto frequente — sensazione di affaticamento; frequente — astenia.

Esami di laboratorio: non frequente — aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue; raro — riduzione del livello di T4 (significato clinico non chiaro).

Traumi, intossicazioni e complicanze da procedure: non frequente — cadute.

*Reazioni di ipersensibilità (inclusa ipersensibilità multiorganica), caratterizzate da manifestazioni come eruzioni cutanee e febbre. In caso di sviluppo di tali reazioni, possono verificarsi alterazioni di altri organi o sistemi, come emolinfopoietico (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatia, splenomegalia), fegato (ad esempio alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite), muscoli e articolazioni (ad esempio gonfiore articolare, mialgia, artralgia), sistema nervoso (ad esempio encefalopatia epatica), reni (ad esempio proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), polmoni (ad esempio dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema.

** Un livello di sodio nel siero inferiore a 125 mmol/l si osserva nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina. Nella maggior parte dei casi, l’iponatriemia è asintomatica e non richiede trattamento. Molto raramente, l’iponatriemia è associata a sintomi come crisi epilettiche, encefalopatia, depressione del livello di coscienza, confusione mentale (ulteriori effetti indesiderati menzionati anche nella sezione «Disturbi del sistema nervoso»), disturbi visivi (ad esempio visione sfocata), ipotiroidismo, vomito e nausea. La riduzione del livello di sodio nel siero si verifica principalmente nei primi tre mesi di terapia con osscarbazepina, anche se ci sono stati alcuni casi in cui questa complicanza si è manifestata dopo un anno dall’inizio del trattamento.

*** Alterazioni del metabolismo osseo sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia prolungata con osscarbazepina. Il meccanismo attraverso cui l’osscarbazepina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Pediatrici

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Oxapin®

(OxapinÒ)

Composizione:

principio attivo: osscarbazepina (oxcarbazepine);

1 compressa contiene 300 mg di osscarbazepina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, rivestimento Opadry 04F82783 giallo: ipromellosa, polietilenglicoli, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film di colore giallo, con una linea di divisione su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'attività farmacologica dell'ossacarbazepina è dovuta principalmente all'azione del suo metabolita – il derivato monoidrossi 10 (MHP). Il meccanismo d'azione dell'ossacarbazepina e del MHP è principalmente legato al blocco dei canali sodio dipendenti dal potenziale, con conseguente stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitate, inibizione dei ripetuti scarichi neuronali e riduzione della diffusione degli impulsi sinaptici. Inoltre, l'aumentata conduttività degli ioni potassio e la modulazione dei canali calcio ad alto potenziale attivati possono contribuire all'effetto anticonvulsivante. Non sono state osservate interazioni significative con i neurotrasmettitori nel cervello o con i siti del recettore modulatore.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'ossacarbazepina e il suo metabolita attivo (MHP) sono agenti anticonvulsivanti potenti ed efficaci.

Hanno protetto gli animali da crisi generalizzate tonico-cloniche e, in misura minore, da crisi cloniche epilettiche, e hanno arrestato o ridotto la frequenza delle crisi parziali croniche ricorrenti negli animali con impianti di alluminio. Non è stata osservata tolleranza (ossia riduzione dell'attività anticonvulsivante) nei confronti delle crisi tonico-cloniche dopo somministrazione giornaliera di ossacarbazepina o MHP negli animali per 5 giorni o 4 settimane.

Efficacia clinica.

L'ossacarbazepina viene utilizzata come farmaco antiepilettico sia in monoterapia che in terapia combinata e può sostituire altri farmaci antiepilettici che non garantiscono un controllo adeguato delle crisi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'ossacarbazepina viene completamente assorbita e ampiamente metabolizzata nel suo metabolita farmacologicamente attivo (MHP).

Dopo una singola dose di 600 mg di ossacarbazepina somministrata a volontari sani di sesso maschile a digiuno, il valore medio di Cmax del MHP è stato di 34 µmol/l con una tmax mediana corrispondente di 4,5 ore.

Uno studio di bilancio di massa condotto su soggetti sani di sesso maschile ha dimostrato che solo il 2% della radioattività totale nel plasma era attribuibile all'ossacarbazepina invariata, circa il 70% al MHP e il resto a metaboliti secondari trascurabili che vengono rapidamente eliminati.

L'assunzione di cibo non influenza la velocità e il grado di assorbimento dell'ossacarbazepina. Pertanto, Oxapin® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione atteso del MHP è di 49 litri.

Circa il 40% del MHP è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nell'intervallo terapeutico, il grado di legame non dipende dalla concentrazione di ossacarbazepina nel plasma. L'ossacarbazepina e il MHP non si legano all'alfa-1-glicoproteina acida.

L'ossacarbazepina e il MHP attraversano la placenta. In un caso è stata osservata una concentrazione simile di MHP nel plasma del neonato e della madre.

Biotrasformazione.

Nel fegato, l'ossacarbazepina viene rapidamente convertita dai suoi enzimi citosolici nel metabolita farmacologicamente attivo (MHP), responsabile dell'effetto farmacologico del farmaco. Successivamente, il MHP viene metabolizzato attraverso coniugazione con acido glucuronico. Piccole quantità (4% della dose) vengono ossidate al metabolita farmacologicamente inattivo (derivato diidrossi 10,11, DHP).

Eliminazione.

L'ossacarbazepina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, principalmente attraverso i reni. Oltre il 95% della dose viene eliminata nelle urine, di cui meno dell'1% come ossacarbazepina invariata. L'eliminazione attraverso le feci è inferiore al 4% della dose assunta. Circa l'80% della dose viene eliminata nelle urine come glucuronidi del MHP (49%) o come MHP invariato (27%), mentre la quantità di DHP inattivo è di circa il 3% e i coniugati dell'ossacarbazepina rappresentano il 13% della dose.

L'ossacarbazepina viene rapidamente eliminata dal plasma con emivite apparenti comprese tra 1,3 e 2,3 ore. A differenza dell'ossacarbazepina, l'emivita apparente del MHP nel plasma è mediamente di 9,3±1,8 ore.

Proporzionalità della dose.

Le concentrazioni plasmatiche stazionarie di MHP nei pazienti vengono raggiunte entro 2–3 giorni con somministrazione di ossacarbazepina due volte al giorno. A regime stazionario, la farmacocinetica del MHP è lineare e mostra proporzionalità della dose nell'intervallo di dosi da 300 a 2400 mg/giorno.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

La farmacocinetica e il metabolismo dell'ossacarbazepina e del MHP sono stati valutati in volontari sani e in pazienti con compromissione epatica dopo una singola dose orale di 900 mg. Le alterazioni epatiche di grado lieve e moderato non influenzano la farmacocinetica dell'ossacarbazepina e del MHP. La farmacocinetica dell'ossacarbazepina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Esiste una relazione lineare tra la clearance della creatinina e la clearance renale del MHP. Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dopo una singola dose di 300 mg di ossacarbazepina, l'emivita di eliminazione del MHP aumentava del 60–90% (16–19 ore) e l'AUC raddoppiava rispetto ai pazienti adulti con funzione renale normale (10 ore).

Bambini.

La farmacocinetica dell'ossacarbazepina è stata valutata in pazienti pediatrici che la assumevano in un intervallo di dosi da 10 a 60 mg/kg/giorno. La clearance del MHP corretta per il peso corporeo diminuisce all'aumentare dell'età e del peso, avvicinandosi ai valori osservati nei pazienti adulti. La clearance media nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni è del 93% superiore rispetto agli adulti. Di conseguenza, l'esposizione al MHP in questi bambini è prevista circa doppia rispetto agli adulti che ricevono una dose simile, corretta per il peso corporeo.

La clearance corretta per il peso corporeo medio nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni è circa il 40% superiore rispetto ai pazienti adulti. Pertanto, ci si aspetta che l'esposizione al MHP in questi bambini sia circa 2/3 maggiore rispetto agli adulti trattati con una dose simile, corretta per il peso corporeo. Con l'aumentare del peso corporeo nei pazienti di età pari o superiore a 13 anni, ci si aspetta che la clearance del MHP corretta per il peso corporeo raggiunga i valori degli adulti.

Gravidanza.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano una graduale riduzione dei livelli plasmatici di MHP durante la gravidanza.

Pazienti anziani.

Dopo somministrazione singola (300 mg) e ripetuta (600 mg/giorno) di ossacarbazepina a volontari anziani (60–82 anni), le concentrazioni plasmatiche massime e i valori di AUC per il MHP sono risultati del 30–60% superiori rispetto ai volontari più giovani (18–32 anni). Il confronto tra i valori di clearance della creatinina nei volontari più giovani e quelli anziani indica che tale differenza è legata alla riduzione dell'clearance della creatinina correlata all'età. Non sono necessarie raccomandazioni particolari per il dosaggio, poiché il medico sceglie la dose terapeutica in modo individuale.

Sesso.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche in base al sesso nei bambini, negli adulti o negli anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria tonico-clonica, come terapia monointenzionale o terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ossacarbazepina, all'eslicarbazepina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Induzione enzimatica.

L'ossacarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossilato 10-, MHD) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450, responsabili del metabolismo di un gran numero di farmaci, tra cui gli antagonisti del calcio diidropiridinici (ad esempio felodipina), gli immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus), i contraccettivi orali (vedi sotto) e alcuni altri farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina), con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci antiepilettici).

Poiché in vitro l'ossacarbazepina e il MHD sono deboli induttori delle UDP-glucuroniltransferasi (l'effetto su enzimi specifici di questa classe non è noto), in vivo possono esercitare un lieve effetto induttivo sul metabolismo di farmaci eliminati principalmente tramite coniugazione mediata da UDP-glucuroniltransferasi. All'inizio della terapia con ossacarbazepina o in seguito a un cambiamento della sua dose, possono essere necessarie da 2 a 3 settimane per raggiungere un nuovo livello di induzione.

In caso di sospensione della terapia con ossacarbazepina, potrebbe essere necessario ridurre la dose di farmaci concomitanti, decisione da prendere sulla base dell'osservazione clinica e/o di misurazioni del livello plasmatico del farmaco. L'induzione probabilmente diminuisce gradualmente entro 2-3 settimane dalla sospensione del trattamento.

Contraccettivi ormonali.

È stato dimostrato che l'ossacarbazepina influisce sui due componenti dei contraccettivi orali: etinilestradiolo e levonorgestrel. I valori medi dell'AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono diminuiti rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Pertanto, l'assunzione concomitante di ossacarbazepina con contraccettivi ormonali può portare all'inefficacia di questi ultimi. È necessario utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Inibizione enzimatica.

L'ossacarbazepina e il MHD inibiscono il CYP2C19. Di conseguenza, l'uso concomitante di alte dosi di ossacarbazepina con farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2C19 (ad esempio fenitoina) può determinare un'interazione tra i due. I livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati del 40% con l'assunzione di ossacarbazepina a dosi superiori a 1200 mg/die (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci anticonvulsivanti). In tal caso potrebbe essere necessario ridurre la dose di fenitoina somministrata in concomitanza.

Medicinali antiepilettici.

Le potenziali interazioni tra ossacarbazepina e altri medicinali antiepilettici sono state valutate durante studi clinici. Le informazioni sull'effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1.

Informazioni sulle interazioni tra farmaci antiepilettici e ossacarbazepina.

*Non influisce su Cmin, AUC o Cmax)

**MHP: monoidrossi derivato (metabolita farmacologicamente attivo dell'ossacarbazepina)

È stato dimostrato che i potenti induttori degli enzimi del citocromo P450 (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e fenobarbital) riducono i livelli plasmatici di MHP negli adulti (del 29-40%).

Pertanto, è necessario effettuare un monitoraggio dei livelli plasmatici e/o un aggiustamento della dose quando uno o più di questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente all'ossacarbazepina.

Nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, il clearance del MHP aumentava di circa il 35% quando veniva assunto uno dei tre farmaci antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La terapia combinata di ossacarbazepina con lamotrigina ha determinato un aumento del rischio di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea).

Quando ossacarbazepina viene assunta contemporaneamente ad uno o più farmaci antiepilettici, si può prendere in considerazione, caso per caso, la possibilità di aggiustare la dose dei farmaci antiepilettici e/o la dose di ossacarbazepina. Ciò vale in particolare per i pazienti pediatrici che ricevono contemporaneamente lamotrigina.

Non è stata osservata autoinduzione enzimatica con l'assunzione di ossacarbazepina.

Interazioni con altri medicinali.

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropossipene non hanno influenzato la farmacocinetica del MHP.

Un'interazione tra ossacarbazepina e inibitori dell'MAO è teoricamente possibile, data la relazione strutturale dell'ossacarbazepina con gli antidepressivi triciclici.

Antidepressivi triciclici

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti negli studi clinici.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di sali di litio con ossacarbazepina può aumentare la neurotossicità.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sensibilità aumentata.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di tipo I e altre reazioni di ipersensibilità, durante il trattamento con osscarbazepina. Se si manifestano tali sintomi, l'assunzione di Oxapin® deve essere interrotta e si deve passare al trattamento con un altro farmaco antiepilettico.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (classe I), inclusi eruzioni cutanee, edema, prurito, orticaria, dispnea, broncospasmo, angioedema e anafilassi con l'uso di osscarbazepina. Sono stati osservati casi di anafilassi e angioedema con interessamento della laringe, della fessura glottidea, delle labbra e delle palpebre, sia dopo l’assunzione della prima dose che di dosi successive di osscarbazepina. Se un paziente sviluppa tali reazioni dopo l’assunzione di osscarbazepina, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

I pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di tali soggetti potrebbe sviluppare reazioni di ipersensibilità (ad esempio, gravi reazioni cutanee) con l’assunzione di osscarbazepina. Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con Oxapin®, è necessario chiedere ai pazienti se hanno precedentemente assunto carbamazepina. I pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità alla carbamazepina possono generalmente assumere Oxapin**®** solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di ipersensibilità multiorgano, sono state osservate sia negli adulti che nei bambini in stretta associazione temporale (principalmente entro le prime 3 settimane, ma anche successivamente) con l’inizio del trattamento. Tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina. I sintomi sono molto variabili. Tali reazioni possono manifestarsi non solo con febbre ed eruzioni cutanee, ma anche coinvolgendo la pelle, il fegato, il sistema ematico e linfatico e altri organi, singolarmente o in combinazione, come reazione sistemica. In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni di ipersensibilità, Oxapin® deve essere immediatamente sospeso.

Sono stati riportati casi di astenia, prurito, artralgia, gonfiore articolare, linfadenopatia, splenomegalia, alterazioni ematologiche (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema polmonare, alterazioni interstiziali polmonari, alterazioni degli esami epatici, epatiti, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, insufficienza renale e sindrome epatorenale. I sintomi possono manifestarsi anche in altri organi. Alcuni casi hanno richiesto il ricovero ospedaliero, alcuni dei quali considerati potenzialmente letali.

Effetti dermatologici.

Durante l’uso di osscarbazepina sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni cutanee potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali e in rari casi possono essere fatali. Sono stati osservati casi di gravi reazioni cutanee associati all’uso di osscarbazepina sia in bambini che in adulti. La mediana del tempo di comparsa è stata di 19 giorni. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di gravi reazioni cutanee con la riassunzione di osscarbazepina. I pazienti che sviluppano reazioni avverse cutanee durante il trattamento con osscarbazepina devono essere immediatamente valutati e Oxapin® deve essere immediatamente sospeso, salvo nei casi in cui non vi sia un chiaro legame tra l'eruzione e l’assunzione del farmaco. In caso di sospensione di osscarbazepina, è necessario considerare la sostituzione con altri farmaci antiepilettici per prevenire le crisi. Osscarbazepina non deve essere riassunta nei pazienti nei quali era stata sospesa a causa di reazioni di ipersensibilità. Ci sono sempre più evidenze che diversi alleli HLA possano svolgere un ruolo nell’insorgenza di reazioni immunitarie e cutanee avverse in pazienti predisposti.

Associazione con l’allele HLA-B*1502

È stato dimostrato che la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502 in individui di origine cinese e tailandese è fortemente associata al rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET) durante il trattamento con carbamazepina. Poiché la struttura chimica dell’osscarbazepina è simile a quella della carbamazepina, non si può escludere che i pazienti portatori dell’allele HLA-B*1502 abbiano un rischio aumentato di sviluppare SSJ/NET con il trattamento con osscarbazepina. Alcuni dati suggeriscono un’associazione di questo tipo anche per osscarbazepina. La frequenza di portatori dell’allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nella popolazione cinese e tailandese. Se possibile, tali individui dovrebbero essere sottoposti a screening per la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate. Se i risultati del test indicano la presenza dell’allele HLA-B*1502 in pazienti di origine cinese o tailandese, l’uso di osscarbazepina è possibile solo se il beneficio supera il rischio.

Considerata la frequenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), potrebbe essere opportuno effettuare il test genetico in pazienti a rischio. La frequenza di portatori dell’allele HLA-B*1502 è molto bassa (< 1%), ad esempio in individui di origine europea, africana, latinoamericana, nonché in giapponesi e coreani.

La frequenza dell’allele indica la percentuale di cromosomi nella popolazione che portano questo allele. Poiché ogni individuo possiede due copie di ogni cromosoma, anche la presenza di una singola copia dell’allele HLA-B*1502 può essere sufficiente ad aumentare il rischio di SSJ. Pertanto, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della frequenza dell’allele.

Associazione con l’allele HLA-A*3101

L’antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ/NET, eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) ed eruzione maculopapulare. In particolare, esistono dati che indicano che tali reazioni si sono verificate dopo l’uso di carbamazepina. I pazienti a rischio per motivi di origine etnica dovrebbero essere sottoposti a screening prima di iniziare il trattamento con osscarbazepina per determinare se sono portatori dell’allele HLA-A*3101. Lo screening per HLA-A*3101 non è raccomandato nei gruppi di popolazione con bassa prevalenza. Analogamente, lo screening non è appropriato per pazienti che hanno già assunto osscarbazepina per un periodo prolungato, poiché SSJ/NET, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare si manifestano generalmente solo nei primi mesi di terapia. I portatori dell’allele HLA-A*3101 possono essere trattati con osscarbazepina purché il beneficio superi i rischi.

I risultati dello screening genetico non sostituiscono un adeguato monitoraggio del paziente, specialmente se il rischio di gravi reazioni cutanee può aumentare a causa di altri fattori (ad esempio malattie concomitanti).

Rischio di peggioramento delle crisi.

Durante l’uso di osscarbazepina è stato segnalato il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche. Tale rischio è più comune nei bambini, ma può verificarsi anche negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, l’assunzione di osscarbazepina deve essere interrotta.

Iponatriemia.

Nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina si è osservata una riduzione del livello di sodio nel siero al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatica e che non richiede correzione della terapia. I dati clinici indicano che i livelli di sodio nel siero dei pazienti tornano alla normalità dopo la riduzione della dose di osscarbazepina o la sua sospensione, oppure con un appropriato trattamento conservativo (ad esempio limitazione dell’assunzione di liquidi). Nei pazienti con anamnesi di malattie renali associate a bassi livelli di sodio (ad esempio sindrome da inappropriata secrezione di ADH), o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il livello di sodio nel siero (ad esempio diuretici, desmopressina) o FANS (ad esempio indometacina), è necessario determinare il contenuto di sodio nel siero prima dell’inizio della terapia con osscarbazepina. Successivamente, il sodio nel siero deve essere determinato circa dopo 2 settimane e poi una volta al mese per i primi tre mesi di terapia o in base alle necessità cliniche. I fattori di rischio per l’iponatriemia riguardano in particolare i pazienti anziani. Per i pazienti in trattamento con osscarbazepina che devono assumere farmaci che riducono il livello di sodio, è necessario adottare un analogo approccio di monitoraggio del sodio nel siero. In generale, è necessario monitorare il sodio nel siero nei pazienti che presentano manifestazioni cliniche di iponatriemia durante la terapia con osscarbazepina. In altri pazienti, tale parametro può essere valutato nell’ambito degli esami di laboratorio di routine.

Molto raramente, durante la terapia con osscarbazepina, può svilupparsi un’iponatriemia clinicamente significativa (Na <125 mmol/l). Ciò si verifica generalmente nei primi tre mesi di trattamento, anche se ci sono stati pazienti nei quali il sodio nel siero è sceso al di sotto di 125 mmol/l anche dopo un anno dall’inizio della terapia. Sono stati osservati anche casi di crisi epilettiche, disorientamento, depressione del livello di coscienza, encefalopatia, disturbi visivi (ad esempio visione offuscata), vomito, nausea e carenza di acido folico.

In singoli casi, durante la terapia con osscarbazepina, può svilupparsi la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Insufficienza cardiaca preesistente

In tutti i pazienti con insufficienza cardiaca è necessario monitorare il peso corporeo per rilevare eventuali ritenzioni idriche. In caso di ritenzione idrica o peggioramento della funzione cardiaca, è necessario verificare il livello di sodio nel siero. Se si osserva iponatriemia, la limitazione dell’assunzione di acqua è una misura terapeutica importante. Poiché in rari casi osscarbazepina può causare disturbi della conduzione cardiaca, è necessario osservare con particolare attenzione i pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione (ad esempio blocco atrioventricolare, aritmia).

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è un effetto collaterale molto raro dell’uso di osscarbazepina. Considerata l’importanza degli ormoni tiroidei per lo sviluppo pediatrico dopo la nascita, è opportuno effettuare un test della funzione tiroidea prima di iniziare la terapia con osscarbazepina nella popolazione pediatrica, specialmente nei bambini di età superiore ai 2 anni. Nei bambini è anche raccomandato il monitoraggio della funzione tiroidea durante la terapia con osscarbazepina. Nei pazienti con ipotiroidismo è raccomandato il monitoraggio della funzione tiroidea per determinare la dose appropriata di terapia sostitutiva ormonale.

Funzionalità epatica.

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si è risolta con esito favorevole. In caso di sospetto di malattia epatica, è necessario valutare la funzionalità epatica e considerare la possibilità di interrompere la terapia con osscarbazepina. È necessario prestare cautela nel trattare pazienti con grave insufficienza epatica.

Funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la terapia con osscarbazepina deve essere condotta con cautela, specialmente all’inizio del trattamento e durante la titolazione della dose. Potrebbe essere necessario effettuare il monitoraggio del livello del metabolita attivo (MHP) nel plasma.

Metabolismo osseo.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea fino all’osteoporosi conclamata con fratture in seguito a un uso prolungato di osscarbazepina. Il meccanismo esatto con cui osscarbazepina influenza il metabolismo osseo non è attualmente noto.

Effetti ematologici.

In casi molto rari sono stati riportati agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia osservate in pazienti trattati con osscarbazepina. In caso di comparsa di segni di marcata soppressione del midollo osseo, si deve considerare la possibilità di interrompere il farmaco.

Comportamento suicidario.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’assunzione di osscarbazepina. Durante la terapia con osscarbazepina è necessario monitorare la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di cercare assistenza medica in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Contraccettivi ormonali.

Alle donne in età fertile deve essere ricordato che l’assunzione concomitante di osscarbazepina con contraccettivi ormonali può portare a un’inefficacia di questo tipo di contraccezione. Durante l’uso di osscarbazepina sono raccomandati altri metodi contraccettivi.

Carenza di vitamina B12.

È necessario escludere o trattare la carenza di vitamina B12.

Alcol.

Il consumo di bevande alcoliche durante la terapia con osscarbazepina può causare un effetto sedativo cumulativo.

Sospensione della terapia.

Come per tutti i farmaci antiepilettici, Oxapin® deve essere sospeso gradualmente per minimizzare il rischio di aumento della frequenza delle crisi o di stato epilettico. Se la sospensione improvvisa di osscarbazepina è inevitabile, specialmente a causa di effetti avversi gravi, è necessario introdurre un farmaco appropriato (ad esempio diazepam per via endovenosa o rettale, fenitoina) durante il periodo di transizione a un altro farmaco antiepilettico; lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Osscarbazepina ha un effetto induttore enzimatico più debole rispetto alla carbamazepina. La dose di altri farmaci antiepilettici concomitanti può essere ridotta.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alterazioni della fertilità, ma hanno evidenziato un effetto negativo sui parametri della funzione riproduttiva femminile; pertanto non si può escludere il rischio di riduzione della fertilità femminile.

Monitoraggio del livello plasmatico.

Sebbene la correlazione tra dose e concentrazione di osscarbazepina nel plasma, nonché tra questo parametro ed efficacia clinica o tollerabilità della terapia, sia piuttosto scarsa, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nelle seguenti situazioni (per escludere la mancata aderenza alla terapia o nei casi in cui ci si aspetta un cambiamento nel clearance del MHP):

• alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• periodo di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• assunzione concomitante con farmaci che inducono enzimi epatici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici.

Un aumento del rischio di malformazioni congenite è stato osservato in donne trattate con terapia politerapica antiepilettica, specialmente quando tale terapia includeva valproati. Tuttavia, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza poiché il peggioramento della malattia danneggia sia la madre che il feto.

Rischio associato all’osscarbazepina.

Esistono dati sufficienti sull’uso di osscarbazepina in donne in gravidanza (300–1000 risultati di gravidanza). Tuttavia, i dati sull’associazione tra osscarbazepina e malformazioni congenite sono limitati. Non è stato osservato un aumento della frequenza generale di malformazioni con osscarbazepina rispetto alla popolazione generale (2–3%). Tuttavia, non si può escludere completamente un rischio teratogeno moderato. I risultati degli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti a osscarbazepina durante lo sviluppo intrauterino sono contrastanti e tale rischio non può essere escluso.

Alla luce di quanto sopra, è necessario considerare:

• se una donna in trattamento con osscarbazepina rimane incinta o pianifica una gravidanza, è necessario rivalutare attentamente la necessità di continuare questo farmaco. Si dovrebbe prescrivere la dose efficace più bassa possibile e, se possibile, si dovrebbe preferire la monoterapia almeno nei primi tre mesi di gravidanza;
• durante la gravidanza non si deve interrompere un trattamento antiepilettico efficace con osscarbazepina, poiché il peggioramento della malattia è molto dannoso sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione.

Alcuni farmaci antiepilettici possono causare carenza di acido folico, che potrebbe influenzare l’insorgenza di anomalie fetali. È raccomandato l’uso di integratori di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l’efficacia di tali integratori non è dimostrata, si può proporre una diagnosi prenatale specifica anche alle donne che assumono acido folico.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano che i livelli plasmatici del metabolita attivo di osscarbazepina, il 10-monoidrossiderivato (MHP), possono diminuire progressivamente durante la gravidanza. È raccomandato un attento monitoraggio della risposta clinica nelle donne trattate con osscarbazepina durante la gravidanza per garantire un adeguato controllo delle crisi. Si dovrebbe considerare la necessità di determinare le variazioni della concentrazione di MHP nel plasma. Se durante la gravidanza la dose del farmaco è stata aumentata, si dovrebbe considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di MHP anche nel periodo post-partum.

Neonati.

Sono stati riportati disturbi della coagulazione nei neonati associati all’induzione epatica da parte di farmaci antiepilettici. Come misura precauzionale, si raccomanda l’uso di vitamina K1 nelle ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Raramente sono stati osservati casi di ipocalcemia nei neonati di madri trattate con farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Tali casi erano dovuti a disturbi del metabolismo del fosfato di calcio e della mineralizzazione ossea.

Donne in età fertile e misure contraccettive

Osscarbazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante il trattamento con osscarbazepina, alle donne con potenziale riproduttivo conservato si dovrebbe raccomandare l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci (si dovrebbe dare la preferenza a metodi non ormonali, ad esempio impianti intrauterini).

Periodo di allattamento.

Osscarbazepina e il suo metabolita attivo (MHP) passano nel latte materno. Secondo alcuni dati, la concentrazione di MHP nel plasma dei neonati allattati al seno è compresa tra 0,2–0,8 mcg/ml, pari fino al 5% della concentrazione di MHP nel plasma materno. Sebbene l’effetto sia probabilmente trascurabile, non si può escludere un rischio per il neonato. Pertanto, nella decisione riguardo all’allattamento al seno durante l’uso del medicinale Oxapin**®**, è necessario considerare sia i benefici dell’allattamento al seno sia il potenziale rischio di reazioni avverse nel neonato. Se il bambino è allattato al seno, è necessario monitorare effetti avversi come sonnolenza e scarso aumento di peso.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

L’uso di osscarbazepina è stato associato a reazioni avverse come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, annebbiamento della vista, disturbi visivi, iponatriemia e depressione del livello di coscienza, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aggiustamento della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). Pertanto, i pazienti devono prestare la dovuta cautela nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Nel caso di monoterapia e terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose clinicamente efficace, suddivisa in due somministrazioni. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica del paziente. Quando si sostituiscono altri farmaci antiepilettici con osscarbazepina, la dose del farmaco antiepilettico concomitante deve essere ridotta gradualmente all'inizio del trattamento con osscarbazepina. Poiché il carico totale di farmaci antiepilettici aumenta, potrebbe essere necessario ridurre la dose dei farmaci antiepilettici concomitanti e/o aumentare la dose di osscarbazepina più lentamente.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le raccomandazioni di seguito riportate relative al dosaggio si applicano a tutti i pazienti in assenza di alterazioni della funzionalità renale. Non è necessario monitorare il livello del farmaco nel plasma sanguigno al fine di ottimizzare la terapia con osscarbazepina.

Tuttavia, il monitoraggio della concentrazione del metabolita attivo (MHP) nel plasma sanguigno deve essere effettuato durante il trattamento con osscarbazepina per escludere un'inadeguata aderenza alla terapia o in situazioni in cui ci si aspetta un cambiamento nel clearance del MHP, come:

• alterazioni della funzionalità renale (vedi «Pazienti con alterazione della funzionalità renale» più avanti);
• gravidanza (vedi «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Proprietà farmacologiche»);
• assunzione concomitante di farmaci che inducono gli enzimi epatici (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La dose di osscarbazepina può essere aggiustata nelle situazioni sopra indicate (in base alla concentrazione misurata nel plasma sanguigno 2-4 ore dopo la somministrazione) per mantenere la concentrazione massima di MHP nel plasma sanguigno <35 mg/l. Il clearance del MHP, corretto per il peso corporeo (l/ora/kg), è significativamente più elevato nei bambini rispetto agli adulti.

Le compresse presentano una linea di divisione e possono essere divise in due metà per facilitare la deglutizione. Tuttavia, la compressa non deve essere divisa per ottenere due dosi uguali.

Adulti.

Monoterapia.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8–10 mg/kg/die), suddivisa in due somministrazioni.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 600 mg/die rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano in un intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/die.

Esistono dati che indicano come dose efficace di osscarbazepina in monoterapia nei pazienti che attualmente non assumono farmaci antiepilettici una dose di 1200 mg/die. Tuttavia, è noto che la dose di 2400 mg/die è efficace in pazienti più resistenti al trattamento, che vengono passati alla monoterapia con osscarbazepina da altri farmaci antiepilettici.

In condizioni controllate di ricovero ospedaliero, l’aumento della dose fino a 2400 mg/die è stato raggiunto entro 48 ore.

Terapia aggiuntiva.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8–10 mg/kg/die), suddivisa in due somministrazioni.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 600 mg/die rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano in un intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/die.

Esistono dati che indicano come dosi giornaliere efficaci di osscarbazepina in terapia aggiuntiva un intervallo compreso tra 600 e 2400 mg/die, anche se la maggior parte dei pazienti non è stata in grado di tollerare la dose di 2400 mg/die senza riduzione della dose dei farmaci antiepilettici concomitanti, principalmente a causa di effetti indesiderati a carico del SNC.

L’uso di osscarbazepina a dosi giornaliere superiori a 2400 mg non è stato studiato.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono necessarie raccomandazioni specifiche sul regime posologico poiché le dosi terapeutiche vengono adattate individualmente. È raccomandata una correzione della dose nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con iponatriemia o a rischio di iponatriemia.

È necessario un attento monitoraggio dei livelli di sodio (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione del regime posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L’uso di osscarbazepina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la terapia con osscarbazepina deve iniziare con metà della dose iniziale abituale (300 mg/die), aumentata con intervalli di almeno una settimana per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato.

Durante l’aumento della dose nei pazienti con insufficienza renale, potrebbe essere necessario un monitoraggio più attento.

Bambini.

Si raccomanda l’uso del medicinale Oxapin® nei bambini a partire dai 6 anni di età, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state adeguatamente dimostrate prima di questa età.

Nel caso di monoterapia e terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 8–10 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni.

Nella terapia aggiuntiva, gli effetti terapeutici si osservano con una dose di mantenimento compresa tra 30 e 46 mg/kg/die, raggiunta entro due settimane. È stato dimostrato che questo intervallo di dosi di osscarbazepina è efficace e ben tollerato nei bambini. Gli effetti terapeutici sono stati osservati con una dose media di mantenimento di osscarbazepina di circa 30 mg/kg/die.

Se clinicamente necessario, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 10 mg/kg/die rispetto alla dose iniziale, fino a una dose massima di 46 mg/kg/die per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato, da raggiungere entro due settimane.

In tutte le categorie di pazienti (adulti, pazienti anziani e bambini), se necessario, possono essere utilizzate dosi più basse del farmaco.

Bambini.

L’ossarbazepina non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 48000 mg. Tutti i pazienti sono guariti dopo un trattamento sintomatico.

Sintomi

I sintomi del sovradosaggio possono includere sonnolenza, vertigini, nausea, vomito, ipercinesia, affaticamento, iponatriemia, depressione respiratoria, prolungamento dell’intervallo QT, diplopia, miosi, offuscamento della vista, atassia, nistagmo, tremore, alterazioni della coordinazione, convulsioni, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia, aggressività, agitazione, confusione mentale, ipotensione e dispnea.

Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. Deve essere istituito un trattamento sintomatico e di supporto se necessario. Si deve considerare l’eliminazione del farmaco mediante lavanda gastrica e/o la sua inattivazione mediante somministrazione di carbone attivo.

Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali, prestando particolare attenzione agli squilibri elettrolitici, alla conduzione cardiaca e alla funzione respiratoria.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono sonnolenza, cefalea, vertigini, visione doppia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificate in più del 10% dei pazienti.

La categoria di frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 — < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 — < 1/100); raro (≥ 1/10000 — < 1/1000); molto raro: (< 1/10000); non nota — non può essere stabilita dai dati disponibili.

Dal sistema emolinfopoietico: non frequente — leucopenia; raro — depressione della emopoiesi midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia; molto raro — trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro — reazioni anafilattiche; molto raro — reazioni di ipersensibilità*.

Dal sistema endocrino: frequente — aumento di peso; non frequente — ipotiroidismo.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: frequente — iponatriemia**; raro — sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (apatia, nausea, vertigini, riduzione dell’osmolarità del siero (sangue), vomito, cefalea, confusione mentale o altri segni e sintomi neurologici); non nota — carenza di acido folico.

Dal sistema psichico: frequente — eccitazione (ad esempio irrequietezza), labilità affettiva, labilità emotiva, confusione mentale, depressione, apatia.

Dal sistema nervoso: molto frequente — sonnolenza, cefalea, vertigini; frequente — atassia, tremore, nistagmo, disturbi dell’attenzione, amnesia, disturbi del linguaggio (inclusa disartria), più spesso durante la titolazione della dose di osscarbazepina.

Dagli organi della vista: molto frequente — diplopia; frequente — visione offuscata, disturbi visivi; non nota — annebbiamento della vista.

Dagli organi dell’udito e dell’equilibrio: frequente — vertigini.

Dal sistema cardiocircolatorio: non frequente — ipertensione arteriosa; molto raro — aritmia, blocco atrioventricolare.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente — nausea, vomito; frequente — diarrea, stitichezza, dolore addominale; molto raro — pancreatite e aumento dei livelli di lipasi e/o amilasi.

Dalle vie biliari e dal fegato: molto raro — epatite.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: frequente — eruzioni cutanee, alopecia, acne; non frequente — orticaria; raro — reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (sindrome AGEP); molto raro — angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo: raro — alterazioni del metabolismo osseo (riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture)***; molto raro — lupus eritematoso sistemico.

Disturbi sistemici e condizioni nel sito di somministrazione: molto frequente — sensazione di affaticamento; frequente — astenia.

Esami di laboratorio: non frequente — aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue; raro — riduzione del livello di T4 (significato clinico non chiaro).

Traumi, intossicazioni e complicazioni da procedure: non frequente — cadute.

*Reazioni di ipersensibilità (inclusa ipersensibilità multiosciale), caratterizzate da manifestazioni come eruzioni cutanee e febbre. In caso di sviluppo di tali reazioni, possono verificarsi alterazioni di altri organi o sistemi, come il sistema emolinfopoietico (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatia, splenomegalia), fegato (ad esempio alterazioni nei test di funzionalità epatica, epatite), muscoli e articolazioni (ad esempio gonfiore articolare, mialgia, artralgia), sistema nervoso (ad esempio encefalopatia epatica), reni (ad esempio proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), polmoni (ad esempio dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema.

** Un livello di sodio nel siero inferiore a 125 mmol/l si osserva nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina. Nella maggior parte dei casi, l’iponatriemia è asintomatica e non richiede trattamento. Molto raramente, l’iponatriemia è associata a segni e sintomi come crisi epilettiche, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, confusione mentale (ulteriori effetti indesiderati sono indicati anche nella sezione «Disturbi del sistema nervoso»), disturbi visivi (ad esempio visione sfocata), ipotiroidismo, vomito e nausea. La riduzione del sodio nel siero si verifica principalmente nei primi tre mesi di terapia con osscarbazepina, anche se ci sono stati alcuni casi in cui questa complicazione si è verificata dopo un anno di trattamento.

*** Alterazioni del metabolismo osseo sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia prolungata con osscarbazepina. Il meccanismo con cui l’osscarbazepina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Bambini

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Oxapin®

(OxapinÒ)

Composizione:

Principio attivo: osscarbazepina (oxcarbazepine);

1 compressa contiene 300 mg di osscarbazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, rivestimento Opartry 04F82783 giallo: ipromellosa, polietilenglicoli, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film di colore giallo, con una linea di rottura su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'attività farmacologica dell'ossicarbazepina è dovuta principalmente all'azione del suo metabolita – il 10-monoidrossiderivato (MHD). Il meccanismo d'azione dell'ossicarbazepina e del MHD è principalmente legato al blocco dei canali del sodio dipendenti dal potenziale, che porta alla stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitate, all'inibizione dei ripetuti scarichi neuronali e alla riduzione della diffusione degli impulsi sinaptici. Inoltre, l'aumentata conduttività degli ioni potassio e la modulazione dei canali del calcio ad alto potenziale attivati possono contribuire anch'essi all'effetto anticonvulsivante. Non sono state osservate interazioni significative con i neurotrasmettitori nel cervello o con i siti del recettore modulatore.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'ossicarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono farmaci anticonvulsivanti potenti ed efficaci.

Hanno protetto gli animali dalle crisi tonico-cloniche generalizzate e, in misura minore, dalle crisi cloniche epilettiche, e hanno interrotto o ridotto la frequenza delle crisi parziali croniche ricorrenti negli animali con impianti di alluminio. Non è stata osservata tolleranza (cioè riduzione dell'attività anticonvulsivante) nei confronti delle crisi tonico-cloniche dopo somministrazione giornaliera di ossicarbazepina o MHD negli animali per 5 giorni o 4 settimane.

Efficacia clinica.

L'ossicarbazepina viene utilizzata come farmaco antiepilettico sia in monoterapia che in terapia combinata e può sostituire altri farmaci antiepilettici che non garantiscono un controllo adeguato delle crisi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'ossicarbazepina viene completamente assorbita e ampiamente metabolizzata nel suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD).

Dopo una singola dose di 600 mg di ossicarbazepina somministrata a volontari sani di sesso maschile a digiuno, il valore medio di Cmax del MHD è stato di 34 µmol/l con una tmax mediana corrispondente di 4,5 ore.

Uno studio di bilancio di massa condotto su soggetti sani di sesso maschile ha dimostrato che solo il 2% della radioattività totale nel plasma era attribuibile all'ossicarbazepina inalterata, circa il 70% al MHD e il resto a metaboliti secondari trascurabili che vengono rapidamente eliminati.

L'alimentazione non influenza la velocità né il grado di assorbimento dell'ossicarbazepina. Pertanto, Oxapin® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione previsto del MHD è di 49 litri.

Circa il 40% del MHD è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nell'intervallo terapeutico, il grado di legame non dipende dalla concentrazione di ossicarbazepina nel plasma. L'ossicarbazepina e il MHD non si legano all'alfa-1-glicoproteina acida.

L'ossicarbazepina e il MHD attraversano la placenta. In un caso è stata registrata una concentrazione simile di MHD nel plasma del neonato e della madre.

Biotrasformazione.

Nel fegato, l'ossicarbazepina viene rapidamente convertita, tramite enzimi citosolici, nel metabolita farmacologicamente attivo (MHD), responsabile dell'effetto farmacologico del farmaco. Successivamente, il MHD viene metabolizzato attraverso coniugazione con acido glucuronico. Piccole quantità (4% della dose) vengono ossidate al metabolita farmacologicamente inattivo (10,11-diidrossiderivato, DHD).

Eliminazione.

L'ossicarbazepina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, prevalentemente attraverso i reni. Oltre il 95% della dose viene eliminata con le urine, di cui meno dell'1% come ossicarbazepina inalterata. L'eliminazione fecale rappresenta meno del 4% della dose assunta. Circa l'80% della dose viene eliminata con le urine come glucuronidi del MHD (49%) o come MHD inalterato (27%), mentre la quantità di DHD inattivo è di circa il 3% e i coniugati dell'ossicarbazepina rappresentano il 13% della dose.

L'ossicarbazepina viene rapidamente eliminata dal plasma con emivite apparenti comprese tra 1,3 e 2,3 ore. A differenza dell'ossicarbazepina, l'emivita apparente del MHD nel plasma è mediamente di 9,3±1,8 ore.

Proporzionalità della dose.

Le concentrazioni plasmatiche stazionarie del MHD nei pazienti vengono raggiunte entro 2-3 giorni con l'assunzione di ossicarbazepina due volte al giorno. A regime stazionario, la farmacocinetica del MHD è lineare e mostra proporzionalità della dose nell'intervallo di dosi da 300 a 2400 mg/giorno.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

La farmacocinetica e il metabolismo dell'ossicarbazepina e del MHD sono stati valutati in volontari sani e in pazienti con compromissione della funzione epatica dopo una singola dose orale di 900 mg. Alterazioni lievi e moderate della funzione epatica non influenzano la farmacocinetica dell'ossicarbazepina e del MHD. La farmacocinetica dell'ossicarbazepina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Esiste una relazione lineare tra il clearance della creatinina e il clearance renale del MHD. Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dopo una singola dose di 300 mg di ossicarbazepina, l'emivita di eliminazione del MHD aumentava del 60-90% (16-19 ore) e l'AUC raddoppiava rispetto agli adulti con funzione renale normale (10 ore).

Bambini.

La farmacocinetica dell'ossicarbazepina è stata valutata in pazienti pediatrici che la assumevano in un intervallo di dosi da 10 a 60 mg/kg/giorno. Il clearance del MHD corretto per peso corporeo diminuisce all'aumentare dell'età e del peso, avvicinandosi ai valori osservati nei pazienti adulti. Il clearance medio nei bambini da 1 mese a 4 anni è del 93% maggiore rispetto agli adulti. Di conseguenza, l'esposizione al MHD in questi bambini è prevista circa il doppio rispetto agli adulti che ricevono una dose simile corretta per peso corporeo.

Il clearance corretto per peso corporeo medio nei bambini da 4 a 12 anni è circa il 40% superiore rispetto ai pazienti adulti. Pertanto, ci si aspetta che l'esposizione al MHD in questi bambini sia circa 2/3 superiore rispetto agli adulti trattati con una dose simile corretta per peso corporeo. Con l'aumentare del peso corporeo nei pazienti di età pari o superiore a 13 anni, ci si aspetta che il clearance del MHD corretto per peso corporeo raggiunga i valori degli adulti.

Gravidanza.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano una graduale riduzione dei livelli plasmatici di MHD durante la gravidanza.

Pazienti anziani.

Dopo somministrazione singola (300 mg) e ripetuta (600 mg/giorno) di ossicarbazepina a volontari anziani (60-82 anni), le concentrazioni plasmatiche massime e i valori di AUC per il MHD sono risultati dal 30 al 60% più elevati rispetto ai volontari più giovani (18-32 anni). Il confronto tra i valori di clearance della creatinina nei volontari più giovani e quelli anziani indica che tale differenza è legata alla riduzione dell'età del clearance della creatinina. Non sono necessarie raccomandazioni particolari per il dosaggio, poiché il medico sceglie la dose terapeutica in modo individuale.

Sesso.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche in base al sesso nei bambini, negli adulti o negli anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria in crisi tonico-cloniche, come monoterapia o terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’oxcarbazepina, all’eslicarbazepina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Induzione degli enzimi.

L’oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossi in posizione 10, MHP) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450, responsabili del metabolismo di un gran numero di farmaci, tra cui antagonisti del calcio diidropiridinici (ad esempio felodipina), immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus), contraccettivi orali (vedi sotto) e alcuni altri farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina), con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci antiepilettici).

Poiché in vitro l’oxcarbazepina e il MHP sono deboli induttori delle UDP-glucuroniltransferasi (l’effetto su specifici enzimi di questa classe non è noto), in vivo potrebbero esercitare un lieve effetto induttivo sul metabolismo di farmaci eliminati principalmente tramite coniugazione mediata da UDP-glucuroniltransferasi. All’inizio del trattamento con oxcarbazepina o in seguito a variazioni della sua dose, possono essere necessarie 2–3 settimane per raggiungere un nuovo livello di induzione.

In caso di sospensione del trattamento con oxcarbazepina, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di farmaci concomitanti, decisione da prendere sulla base dell’osservazione clinica e/o di analisi del livello plasmatico del farmaco. L’induzione probabilmente diminuisce gradualmente entro 2–3 settimane dalla sospensione del trattamento.

Contraccettivi ormonali.

È stato dimostrato che l’oxcarbazepina influisce sui due componenti dei contraccettivi orali: etinilestradiolo e levonorgestrel. I valori medi dell’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono diminuiti rispettivamente del 48–52% e del 32–52%. Non sono stati studiati altri contraccettivi ormonali. Pertanto, l’assunzione concomitante di oxcarbazepina con contraccettivi ormonali può portare all’inefficacia di questi ultimi. È necessario utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Inibizione degli enzimi.

L’oxcarbazepina e il MHP inibiscono il CYP2C19. Di conseguenza, l’associazione di alte dosi di oxcarbazepina con farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (ad esempio fenitoina) può determinare un’interazione tra i due. I livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati del 40% con l’assunzione di oxcarbazepina a dosi superiori a 1200 mg/die (nella Tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci anticonvulsivanti). In tal caso potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina assunta in concomitanza.

farmaci antiepilettici.

Le potenziali interazioni tra oxcarbazepina e altri farmaci antiepilettici sono state valutate durante studi clinici. Le informazioni sull’effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1.

Informazioni sulle interazioni tra farmaci antiepilettici e oxcarbazepina.

*Non influisce su Cmin, AUC o Cmax)

**MHD: monoidrossi derivato (metabolita farmacologicamente attivo dell'ossacarbazepina)

È stato dimostrato che forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e fenobarbital) riducono i livelli plasmatici di MHD negli adulti (del 29-40%).

Pertanto, è necessario monitorare i livelli plasmatici e/o aggiustare la dose quando uno o più di questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente all'ossacarbazepina.

Nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, il clearance della MHD aumentava di circa il 35% quando uno di questi tre farmaci antiepilettici induttori enzimatici veniva assunto in associazione, rispetto alla monoterapia. La terapia combinata di ossacarbazepina e lamotrigina ha determinato un aumento del rischio di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, capogiri e mal di testa).

Quando ossacarbazepina viene assunta contemporaneamente a uno o più farmaci antiepilettici, si deve considerare, caso per caso, la possibilità di aggiustare la dose dei farmaci antiepilettici e/o di ossacarbazepina. Ciò vale in particolare per i pazienti pediatrici che assumono contemporaneamente lamotrigina.

Non è stata osservata autoinduzione enzimatica con l'assunzione di ossacarbazepina.

Interazioni con altri farmaci.

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropoxifene non hanno influenzato la farmacocinetica della MHD.

Un'interazione teoricamente possibile esiste tra ossacarbazepina e inibitori della monoamminoossidasi (IMAO), a causa della relazione strutturale dell'ossacarbazepina con gli antidepressivi triciclici.

Antidepressivi triciclici

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di sali di litio con ossacarbazepina può aumentare la neurotossicità.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sensibilità aumentata.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di tipo I e altre reazioni di ipersensibilità, durante il trattamento con osscarbazepina. Se si manifestano tali sintomi, l'assunzione di Oxapin® deve essere interrotta e si deve passare al trattamento con un altro farmaco antiepilettico.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (classe I), compresi eruzioni cutanee, edema, prurito, orticaria, dispnea, broncospasmo, angioedema e anafilassi con l'uso di osscarbazepina. Casi di anafilassi e angioedema con interessamento della laringe, della fessura glottidea, delle labbra e delle palpebre si sono verificati sia dopo la prima dose che dopo dosi successive di osscarbazepina. Se un paziente sviluppa tali reazioni dopo l'assunzione di osscarbazepina, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

I pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di queste persone potrebbe sviluppare reazioni di ipersensibilità (ad esempio, gravi reazioni cutanee) con l'assunzione di osscarbazepina. Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con Oxapin®, i pazienti devono essere interrogati circa un precedente trattamento con carbamazepina. I pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina possono generalmente assumere Oxapin® solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale. Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di ipersensibilità multiorgano, sono state osservate sia negli adulti che nei bambini in stretta associazione temporale (principalmente entro le prime 3 settimane, ma anche successivamente) con l'inizio del trattamento. Possono verificarsi anche in pazienti senza anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina. I sintomi sono molto variabili. Tali reazioni possono manifestarsi non solo con febbre ed eruzioni cutanee, ma anche coinvolgere la pelle, il fegato, il sistema ematico e linfatico e altri organi, singolarmente o in combinazione, come reazione sistemica. In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni di ipersensibilità, Oxapin® deve essere immediatamente sospeso.

Sono stati riportati casi di astenia, prurito, artralgia, gonfiore articolare, linfoadenopatia, splenomegalia, alterazioni ematologiche (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema polmonare, alterazioni interstiziali polmonari, alterazioni degli esami epatici, epatiti, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, insufficienza renale e sindrome epato-renale. I sintomi possono manifestarsi anche in altri organi. Alcuni casi hanno richiesto ricovero ospedaliero, alcuni dei quali considerati potenzialmente letali.

Effetti dermatologici.

Durante l'uso di osscarbazepina sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni cutanee potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali e, molto raramente, possono essere fatali. Casi di gravi reazioni cutanee associati all'assunzione di osscarbazepina si sono verificati sia nei bambini che negli adulti. La mediana del tempo di comparsa è stata di 19 giorni. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di gravi reazioni cutanee alla ripetuta somministrazione di osscarbazepina. I pazienti che sviluppano reazioni avverse cutanee durante il trattamento con osscarbazepina devono essere immediatamente valutati e Oxapin® deve essere immediatamente sospeso, salvo nei casi in cui non vi sia un chiaro legame tra l'eruzione cutanea e l'assunzione del farmaco. In caso di sospensione di osscarbazepina, si deve prestare attenzione alla sua sostituzione con altri farmaci antiepilettici per evitare crisi. Osscarbazepina non deve essere riassunta nei pazienti nei quali era stata sospesa a causa di reazioni di ipersensibilità. Ci sono crescenti evidenze che diversi alleli HLA svolgano un ruolo nel determinare reazioni immunitarie e cutanee avverse in pazienti predisposti.

Associazione con l'allele HLA-B*1502

È stato dimostrato che la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502 in individui di origine cinese e tailandese è fortemente associata al rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET) durante il trattamento con carbamazepina. Poiché la struttura chimica dell'ossarbazepina è simile a quella della carbamazepina, non si può escludere che i pazienti portatori dell'allele HLA-B*1502 abbiano un rischio aumentato di sviluppare SSJ/NET con il trattamento con osscarbazepina. Alcuni dati suggeriscono un'associazione di questo tipo per osscarbazepina. La prevalenza del portatore dell'allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nella popolazione cinese e tailandese. Ove possibile, tali individui dovrebbero essere sottoposti a screening per la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate. Se i risultati del test indicano la presenza dell'allele HLA-B*1502 in pazienti di origine cinese o tailandese, l'uso di osscarbazepina è possibile solo se il beneficio supera il rischio.

A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), potrebbe essere opportuno effettuare il test genetico in pazienti a rischio. La prevalenza del portatore dell'allele HLA-B*1502 è bassa (<1%), ad esempio in individui di origine europea, africana, latinoamericana, nonché in giapponesi e coreani.

La frequenza dell'allele indica la percentuale di cromosomi nella popolazione che portano questo allele. Poiché ogni individuo possiede due copie di ogni cromosoma, anche la presenza di una singola copia dell'allele HLA-B*1502 può essere sufficiente ad aumentare il rischio di SSJ. Pertanto, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della frequenza dell'allele.

Associazione con l'allele HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ/NET, eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. In particolare, esistono dati che indicano che queste reazioni si verificano dopo l'assunzione di carbamazepina. I pazienti a rischio di reazioni avverse a causa della loro origine dovrebbero essere sottoposti a screening prima di iniziare il trattamento con osscarbazepina per determinare se sono portatori dell'allele HLA-A*3101. Lo screening per HLA-A*3101 non è raccomandato nei gruppi di popolazione con bassa prevalenza. Analogamente, lo screening non è appropriato per pazienti che assumono osscarbazepina da tempo prolungato poiché SSJ/NET, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare si manifestano generalmente solo nei primi mesi di terapia. I portatori dell'allele HLA-A*3101 possono essere trattati con osscarbazepina purché il beneficio superi i rischi.

I risultati dello screening genetico non sostituiscono un adeguato monitoraggio del paziente, specialmente se il rischio di gravi reazioni cutanee può aumentare a causa di altri fattori (come malattie concomitanti).

Rischio di peggioramento delle crisi.

Durante l'uso di osscarbazepina è stato riportato il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche. Tale rischio è più comune nei bambini, ma può verificarsi anche negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, l'assunzione di osscarbazepina deve essere interrotta.

Iponatriemia.

Nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina si è osservata una riduzione della concentrazione sierica di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatica e senza necessità di correzione del trattamento. I dati clinici indicano che i livelli di sodio sierico tornano alla normalità dopo la riduzione della dose di osscarbazepina o la sua sospensione, oppure con un appropriato trattamento conservativo (ad esempio limitazione dell'assunzione di liquidi). Nei pazienti con anamnesi di malattie renali associate a bassi livelli di sodio (ad esempio, sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il sodio sierico (ad esempio diuretici, desmopressina) o FANS (ad esempio indometacina), si raccomanda di determinare il sodio sierico prima di iniziare il trattamento con osscarbazepina. Successivamente, il sodio sierico dovrebbe essere determinato circa due settimane dopo l'inizio e poi mensilmente per i primi tre mesi di terapia o in base alle necessità cliniche. I fattori di rischio per l'iponatriemia sono particolarmente rilevanti nei pazienti anziani. Per i pazienti in trattamento con osscarbazepina che devono assumere farmaci che riducono il sodio sierico, si raccomanda un approccio analogo al monitoraggio del sodio sierico. In generale, il sodio sierico deve essere controllato nei pazienti che presentano manifestazioni cliniche di iponatriemia durante il trattamento con osscarbazepina. In altri pazienti, questo parametro può essere valutato nell'ambito degli esami di laboratorio standard.

Molto raramente, durante il trattamento con osscarbazepina, può svilupparsi un'iponatriemia clinicamente significativa (Na <125 mmol/l). Ciò si verifica generalmente entro i primi tre mesi di trattamento, sebbene ci siano stati pazienti in cui il sodio sierico è sceso al di sotto di 125 mmol/l un anno dopo l'inizio della terapia. Sono stati osservati anche casi di crisi epilettiche, disorientamento, depressione del livello di coscienza, encefalopatia, disturbi visivi (ad esempio visione offuscata), vomito, nausea e carenza di acido folico.

In singoli casi, durante il trattamento con osscarbazepina, può svilupparsi la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Insufficienza cardiaca preesistente

In tutti i pazienti con insufficienza cardiaca è necessario monitorare il peso corporeo per rilevare eventuali ritenzioni idriche. In caso di ritenzione idrica o peggioramento della funzione cardiaca, si deve verificare il livello di sodio sierico. Se si osserva iponatriemia, la limitazione dell'assunzione di acqua è una misura terapeutica importante. Poiché in rari casi l'ossarbazepina può causare disturbi della conduzione cardiaca, è necessario osservare con particolare attenzione i pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione (ad esempio blocco atrioventricolare, aritmia).

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo è un effetto indesiderato molto raro dell'ossarbazepina. Considerando l'importanza degli ormoni tiroidei per lo sviluppo pediatrico dopo la nascita, è opportuno effettuare un test della funzione tiroidea prima di iniziare il trattamento con osscarbazepina nella popolazione pediatrica, specialmente nei bambini di età superiore ai 2 anni. Nei bambini si raccomanda anche il monitoraggio della funzione tiroidea durante il trattamento con osscarbazepina. Nei pazienti con ipotiroidismo si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea per determinare la dose di terapia sostitutiva.

Funzione epatica.

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti con prognosi favorevole. In caso di sospetto di malattia epatica, si deve valutare la funzione epatica e considerare la possibilità di sospensione del trattamento con osscarbazepina. Si deve prestare cautela nel trattare pazienti con grave insufficienza epatica.

Funzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) si raccomanda di trattare con osscarbazepina con cautela, specialmente all'inizio della terapia e durante la titolazione della dose. Potrebbe essere necessario effettuare il monitoraggio del livello plasmatico del metabolita attivo (MGP).

Metabolismo osseo.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea fino all'osteoporosi conclamata con fratture in seguito a un uso prolungato di osscarbazepina. Il meccanismo esatto con cui osscarbazepina influenza il metabolismo osseo non è attualmente noto.

Effetti ematologici.

In casi molto rari sono stati riportati agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia in pazienti trattati con osscarbazepina. In caso di comparsa di segni di marcata soppressione del midollo osseo, si deve considerare la sospensione del farmaco.

Comportamento suicidario.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di osscarbazepina. Durante il trattamento con osscarbazepina, si deve monitorare la comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di cercare assistenza medica in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Contraccettivi ormonali.

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l'assunzione concomitante di osscarbazepina con contraccettivi ormonali può portare all'inefficacia di questo tipo di contraccezione. Durante l'assunzione di osscarbazepina si raccomandano altri metodi contraccettivi.

Carenza di vitamina B12.

È necessario escludere o trattare la carenza di vitamina B12.

Alcol.

L'assunzione di alcol durante il trattamento con osscarbazepina può causare un effetto sedativo cumulativo.

Sospensione del trattamento.

Come per tutti i farmaci antiepilettici, Oxapin® deve essere sospeso gradualmente per minimizzare il rischio di aumento della frequenza delle crisi o di stato epilettico. Se la sospensione improvvisa di osscarbazepina è inevitabile, specialmente a causa di effetti avversi gravi, un farmaco appropriato deve essere somministrato (ad esempio diazepam per via endovenosa o rettale, fenitoina) durante il periodo di transizione a un altro farmaco antiepilettico; lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Osscarbazepina ha un effetto induttivo enzimatico più debole rispetto alla carbamazepina. La dose di altri farmaci antiepilettici concomitanti potrebbe dover essere ridotta.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alterazioni della fertilità, ma hanno evidenziato un effetto negativo sui parametri della funzione riproduttiva femminile; pertanto, non si può escludere il rischio di compromissione della fertilità femminile.

Monitoraggio del livello plasmatico.

Sebbene la correlazione tra dose e concentrazione plasmatica di osscarbazepina, nonché tra questo parametro e l'efficacia clinica o la tollerabilità del trattamento, sia piuttosto scarsa, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nelle seguenti situazioni (per escludere la mancata aderenza alla terapia o nei casi in cui si prevede un cambiamento nel clearance del MGP):

• alterazioni della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• periodo di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• assunzione concomitante con farmaci che inducono enzimi epatici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all'epilessia e ai farmaci antiepilettici.

È stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite in donne trattate con terapia politerapica antiepilettica, specialmente quando includeva valproati. Tuttavia, un trattamento antiepilettico efficace non deve essere interrotto durante la gravidanza poiché l'aggravamento della malattia danneggia sia la madre che il feto.

Rischio associato all'ossarbazepina.

Esistono dati sufficienti sull'uso di osscarbazepina in donne in gravidanza (300-1000 risultati di gravidanza). Tuttavia, i dati sull'associazione tra l'uso di osscarbazepina e malformazioni congenite sono limitati. Non è stato osservato un aumento della frequenza generale di malformazioni con l'uso di osscarbazepina rispetto a quella della popolazione generale (2-3%). Tuttavia, non si può escludere completamente un rischio teratogeno moderato. I risultati degli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti a osscarbazepina durante lo sviluppo intrauterino sono contrastanti, e tale rischio non può essere escluso.

Alla luce di quanto sopra, si deve considerare:

• se una donna in trattamento con osscarbazepina rimane incinta o pianifica una gravidanza, si deve rivalutare attentamente la necessità di questo farmaco. Si dovrebbe somministrare la dose minima efficace di osscarbazepina e, se possibile, preferire la monoterapia almeno nei primi tre mesi di gravidanza;
• durante la gravidanza non si deve interrompere un trattamento antiepilettico efficace con osscarbazepina, poiché l'aggravamento della malattia è molto dannoso sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione.

Alcuni farmaci antiepilettici possono causare carenza di acido folico, che potrebbe influenzare l'insorgenza di anomalie fetali. Si raccomanda l'assunzione di integratori di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l'efficacia di tali integratori non è dimostrata, si può proporre una diagnostica prenatale specifica anche alle donne che assumono acido folico.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano che i livelli plasmatici del metabolita attivo di osscarbazepina, il 10-monoidrossiderivato (MGP), possono diminuire gradualmente durante la gravidanza. Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta clinica nelle donne in trattamento con osscarbazepina durante la gravidanza per garantire un adeguato controllo delle crisi. Si dovrebbe considerare la necessità di determinare i cambiamenti nelle concentrazioni di MGP nel plasma. Se durante la gravidanza la dose del farmaco è stata aumentata, si dovrebbe considerare anche la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di MGP nel periodo post-partum.

Neonati.

Sono stati riportati disturbi della coagulazione nei neonati legati all'induzione epatica da parte di farmaci antiepilettici. Come misura precauzionale, si raccomanda l'uso di vitamina K1 nelle ultime settimane di gravidanza e nei neonati.

Casi rari di ipocalcemia sono stati osservati nei neonati di madri trattate con farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Tali casi sono stati determinati da alterazioni del metabolismo del fosfato di calcio e della mineralizzazione ossea.

Donne in età fertile e misure contraccettive

Osscarbazepina può compromettere l'effetto terapeutico di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante il trattamento con osscarbazepina, si dovrebbe raccomandare alle donne con potenziale riproduttivo di usare metodi contraccettivi ad alta efficacia (si dovrebbe dare la preferenza a metodi contraccettivi non ormonali, ad esempio impianti intrauterini).

Periodo di allattamento.

Osscarbazepina e il suo metabolita attivo (MGP) passano nel latte materno. Secondo alcuni dati, la concentrazione di MGP nel plasma dei neonati allattati al seno è compresa tra 0,2–0,8 mcg/ml, pari fino al 5% della concentrazione di MGP nel plasma materno. Sebbene l'effetto sia probabilmente trascurabile, non si può escludere un rischio per il neonato. Pertanto, nella decisione riguardo all'allattamento durante l'assunzione del medicinale Oxapin®, si devono considerare sia i benefici dell'allattamento al seno sia il potenziale rischio di reazioni avverse nel neonato. Se il bambino è allattato al seno, è necessario monitorare effetti indesiderati come sonnolenza e scarso aumento di peso.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

L'uso di osscarbazepina è stato associato a reazioni avverse come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, annebbiamento della vista, disturbi visivi, iponatriemia e depressione del livello di coscienza, specialmente all'inizio del trattamento o in relazione all'aggiustamento della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). I pazienti devono quindi prestare la dovuta cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Nella monoterapia e nella terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina inizia con una dose clinicamente efficace, suddivisa in due somministrazioni giornaliere. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica del paziente. Quando si sostituisce un altro farmaco antiepilettico con osscarbazepina, la dose del farmaco antiepilettico concomitante deve essere ridotta gradualmente all'inizio della terapia con osscarbazepina. Poiché il carico totale di farmaci antiepilettici aumenta, potrebbe essere necessario ridurre le dosi dei farmaci antiepilettici concomitanti e/o aumentare più lentamente la dose di osscarbazepina.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le raccomandazioni posologiche riportate di seguito si applicano a tutti i pazienti in assenza di compromissione della funzionalità renale. Non è necessario monitorare i livelli plasmatici del farmaco al fine di ottimizzare la terapia con osscarbazepina.

Tuttavia, il monitoraggio della concentrazione del metabolita attivo (MHP) nel plasma è indicato durante il trattamento con osscarbazepina per escludere un’aderenza inadeguata alla terapia o in situazioni in cui ci si aspetta una variazione del suo clearancio, come:

• alterazioni della funzionalità renale (vedi «Pazienti con compromissione della funzionalità renale» più avanti);
• gravidanza (vedi «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Proprietà farmacologiche»);
• terapia concomitante con farmaci che inducono gli enzimi epatici (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La dose di osscarbazepina può essere aggiustata nelle situazioni sopra indicate (in base alla concentrazione plasmatica misurata 2–4 ore dopo la somministrazione) per mantenere la concentrazione plasmatica massima di MHP <35 mg/l. Il clearancio del MHP, corretto per il peso corporeo (l/ora/kg), è significativamente più elevato nei bambini rispetto agli adulti.

Le compresse sono dotate di una linea di frattura e possono essere divise in due metà per facilitare la deglutizione. Tuttavia, la compressa non deve essere divisa per ottenere due dosi uguali.

Adulti.

Monoterapia.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8–10 mg/kg/die), suddivisa in due somministrazioni.

In caso di necessità clinica, la dose può essere aumentata con intervalli di circa una settimana di non più di 600 mg/die rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano nell’intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/die.

Esistono dati che indicano come dose efficace di osscarbazepina in monoterapia nei pazienti attualmente non trattati con farmaci antiepilettici una dose di 1200 mg/die. Tuttavia, si è dimostrato che la dose di 2400 mg/die è efficace in pazienti più resistenti al trattamento, passati alla monoterapia con osscarbazepina da altri farmaci antiepilettici.

In condizioni controllate di ricovero, l’aumento della dose fino a 2400 mg/die è stato raggiunto entro 48 ore.

Terapia aggiuntiva.

Il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8–10 mg/kg/die), suddivisa in due somministrazioni.

In caso di necessità clinica, la dose può essere aumentata con intervalli di circa una settimana di non più di 600 mg/die rispetto alla dose iniziale, per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato. Gli effetti terapeutici si osservano nell’intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/die.

Esistono dati che indicano come dosi giornaliere efficaci di osscarbazepina in terapia aggiuntiva un intervallo compreso tra 600 e 2400 mg/die, anche se la maggior parte dei pazienti non ha tollerato la dose di 2400 mg/die senza una riduzione delle dosi dei farmaci antiepilettici concomitanti, principalmente a causa di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.

L’uso di osscarbazepina a dosi superiori a 2400 mg/die non è stato studiato.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono necessarie raccomandazioni posologiche specifiche poiché le dosi terapeutiche vengono adattate individualmente. È raccomandata una correzione della dose nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (clearancio della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con iponatriemia o a rischio di iponatriemia.

È necessario un monitoraggio accurato dei livelli di sodio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L’uso di osscarbazepina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearancio della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con metà della dose iniziale abituale (300 mg/die), aumentata con intervalli di almeno una settimana per raggiungere l’effetto terapeutico desiderato.

Durante l’aumento della dose nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessario un monitoraggio più attento.

Bambini.

Si raccomanda di utilizzare il medicinale Oxapin® nei bambini a partire dai 6 anni di età, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state adeguatamente dimostrate in età inferiore.

Nella monoterapia e nella terapia aggiuntiva, il trattamento con osscarbazepina deve iniziare con una dose di 8–10 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni.

Nella terapia aggiuntiva, gli effetti terapeutici si osservano con una dose di mantenimento compresa tra 30 e 46 mg/kg/die, raggiunta entro due settimane. Tale intervallo di dosi di osscarbazepina si è dimostrato efficace e ben tollerato nei bambini. Gli effetti terapeutici sono stati osservati con una dose media di mantenimento di circa 30 mg/kg/die.

In caso di necessità clinica, la dose può essere aumentata con intervalli di circa una settimana di non più di 10 mg/kg/die rispetto alla dose iniziale, fino alla dose massima di 46 mg/kg/die, da raggiungere entro due settimane.

In tutte le categorie di pazienti (adulti, anziani e bambini), se necessario, possono essere utilizzate dosi più basse del farmaco.

Bambini.

L’ossarbazepina non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 48000 mg. Tutti i pazienti sono guariti dopo un trattamento sintomatico.

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio possono includere sonnolenza, capogiri, nausea, vomito, ipercinesi, affaticamento, iponatriemia, depressione respiratoria, allungamento dell’intervallo QT, diplopia, miosi, visione offuscata, atassia, nistagmo, tremore, alterazioni della coordinazione, convulsioni, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia, aggressività, agitazione, confusione mentale, ipotensione e dispnea.

Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto, se necessario. Si deve considerare l’eliminazione del farmaco mediante lavanda gastrica e/o la sua inattivazione mediante somministrazione di carbone attivo.

Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali, prestando particolare attenzione agli squilibri elettrolitici, alla conduzione cardiaca e alla funzione respiratoria.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono sonnolenza, cefalea, vertigini, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificate in più del 10% dei pazienti.

La categoria di frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro: (< 1/10000); non noto – non può essere determinato dai dati disponibili.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: non comune – leucopenia; raro – depressione dell'emopoiesi midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia; molto raro – trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche; molto raro – reazioni di ipersensibilità*.

Dal punto di vista del sistema endocrino: comune – aumento di peso; non comune – ipotiroidismo.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: comune – iponatriemia**; raro – sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (apatia, nausea, vertigini, riduzione dell'osmolarità del siero (sangue), vomito, cefalea, confusione mentale o altri segni e sintomi neurologici); non noto – carenza di acido folico.

Dal punto di vista psichico: comune – eccitabilità (ad esempio ansia), labilità affettiva, labilità emotiva, confusione mentale, depressione, apatia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto comune – sonnolenza, cefalea, vertigini; comune – atassia, tremore, nistagmo, disturbi dell'attenzione, amnesia, disturbi del linguaggio (inclusa la disartria), più spesso durante la titolazione della dose di osscarbazepina.

Dal punto di vista degli organi della vista: molto comune – diplopia; comune – visione sfocata, disturbi visivi; non noto – annebbiamento della vista.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio: comune – vertigini.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: non comune – ipertensione arteriosa; molto raro – aritmia, blocco atrioventricolare.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito; comune – diarrea, stitichezza, dolore addominale; molto raro – pancreatite e aumento dei livelli di lipasi e/o amilasi.

Dal punto di vista delle vie biliari e del fegato: molto raro – epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, alopecia, acne; non comune – orticaria; raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (sindrome AGEP); molto raro – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: raro – alterazioni del metabolismo osseo (riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture)***; molto raro – lupus eritematoso sistemico.

Disturbi sistemici e complicanze nel sito di somministrazione: molto comune – sensazione di affaticamento aumentato; comune – astenia.

Esami di laboratorio: non comune – aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue; raro – riduzione del livello di T4 (significato clinico non chiaro).

Traumi, intossicazioni e complicanze da procedure: non comune – cadute.

*Reazioni di ipersensibilità (inclusa l'ipersensibilità multiorganica), caratterizzate da manifestazioni come eruzioni cutanee e febbre. In caso di sviluppo di queste reazioni, possono verificarsi alterazioni in altri organi o sistemi, come il sistema emolinfopoietico (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatia, splenomegalia), fegato (ad esempio alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite), muscoli e articolazioni (ad esempio gonfiore delle articolazioni, mialgia, artralgia), sistema nervoso (ad esempio encefalopatia epatica), reni (ad esempio proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), polmoni (ad esempio dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema.

** Un livello di sodio nel siero inferiore a 125 mmol/l si osserva nel 2,7% dei pazienti trattati con osscarbazepina. Nella maggior parte dei casi l'iponatriemia è asintomatica e non richiede trattamento. Molto raramente, l'iponatriemia è associata a segni e sintomi come convulsioni, encefalopatia, depressione del livello di coscienza, confusione mentale (ulteriori effetti indesiderati sono indicati anche nella sezione «Disturbi del sistema nervoso»), disturbi visivi (ad esempio visione sfocata), ipotiroidismo, vomito e nausea. L'abbassamento del livello di sodio nel siero si verifica principalmente nei primi tre mesi di terapia con osscarbazepina, anche se ci sono stati alcuni casi in cui questa complicanza si è manifestata dopo un anno dall'inizio del trattamento.

*** Alterazioni del metabolismo osseo sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia prolungata con osscarbazepina. Il meccanismo attraverso cui l'ossarbazepina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Bambini

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.