Oxapin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO oxapin® (Oxapin®)

Composición:

Principio activo: oxcarbazepina (oxcarbazepine);

1 tableta contiene 300 mg de oxcarbazepina;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento de película Opartry 04F82783 de color amarillo: hipromelosa, polietilenglicoles, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma ovalada, recubiertas con una película de color amarillo, con una línea de división en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La actividad farmacológica de la oxcarbazepina se debe principalmente a la acción de su metabolito, el 10-monohidroxiderivado (MHD). El mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHD está principalmente relacionado con la bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial, lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales excesivamente excitadas, a la supresión de descargas neuronales repetidas y a la reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, el aumento de la conductancia de iones potasio y la modulación de los canales de calcio de alto voltaje activados también podrían contribuir al efecto anticonvulsivante. No se han detectado interacciones significativas con neurotransmisores en el cerebro ni con sitios moduladores de receptores.

Estudios en animales han demostrado que la oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) son potentes y eficaces agentes anticonvulsivos.

Protegieron a los animales frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, frente a convulsiones clónicas epilépticas, así como también interrumpieron o redujeron la frecuencia de crisis parciales crónicas recurrentes en animales con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, disminución de la actividad anticonvulsivante) frente a crisis tónico-clónicas tras la administración diaria de oxcarbazepina o MHD en animales durante 5 días o 4 semanas.

Eficacia clínica.

La oxcarbazepina se utiliza como medicamento antiepiléptico tanto en monoterapia como en terapia combinada, y puede reemplazar a otros medicamentos antiepilépticos que no proporcionan un control adecuado de las crisis.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, la oxcarbazepina se absorbe completamente y se metaboliza en gran medida hasta su metabolito farmacológicamente activo (MHD).

Tras la administración única de una dosis de 600 mg de oxcarbazepina en voluntarios sanos del sexo masculino en ayunas, el valor medio de Cmax del MHD fue de 34 µmol/l, con una mediana tmax de 4,5 horas.

En hombres sanos se realizó un estudio de balance de masa que demostró que solo el 2 % de la radiactividad total en plasma se debía a la oxcarbazepina sin cambios, aproximadamente el 70 % al MHD y el resto a metabolitos secundarios menores que se eliminan rápidamente.

La comida no afecta la velocidad ni el grado de absorción de la oxcarbazepina. Por lo tanto, Oxpain® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

El volumen de distribución esperado del MHD es de 49 litros.

Aproximadamente el 40 % del MHD se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En el rango terapéutico, el grado de unión no depende de la concentración de oxcarbazepina en suero. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la glicoproteína ácida alfa-1.

La oxcarbazepina y el MHD atraviesan la placenta. En un caso se registraron concentraciones similares de MHD en el plasma del recién nacido y de la madre.

Biotransformación.

En el hígado, la oxcarbazepina se convierte rápidamente mediante enzimas citosólicas en su metabolito farmacológicamente activo (MHD), que es responsable del efecto farmacológico del medicamento. Posteriormente, el MHD se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico. Pequeñas cantidades (4 % de la dosis) se oxidan a un metabolito farmacológicamente inactivo (el 10,11-dihidroxiderivado, DHD).

Eliminación.

La oxcarbazepina se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos, principalmente por vía renal. Más del 95 % de la dosis se excreta en la orina, de los cuales menos del 1 % corresponde a oxcarbazepina sin cambios. La excreción fecal representa menos del 4 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la orina como glucurónidos del MHD (49 %) o como MHD sin cambios (27 %), mientras que la cantidad de DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % y los conjugados de oxcarbazepina el 13 % de la dosis.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con valores aparentes del período de semidesintegración entre 1,3 y 2,3 horas. A diferencia de la oxcarbazepina, el período de semidesintegración aparente del MHD en plasma es en promedio de 9,3 ± 1,8 horas.

Proporcionalidad de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del MHD en pacientes se alcanzan en 2–3 días con la administración de oxcarbazepina dos veces al día. En estado estacionario, la farmacocinética del MHD es lineal y muestra proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 300–2400 mg/día.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHD se evaluaron en voluntarios sanos y en pacientes con alteración de la función hepática tras la administración oral única de una dosis de 900 mg. Las alteraciones hepáticas de grado leve y moderado no afectan la farmacocinética de la oxcarbazepina ni del MHD. No se ha estudiado la farmacocinética de la oxcarbazepina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteración de la función renal.

Existe una relación lineal entre la depuración de creatinina y la depuración renal del MHD. En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), tras la administración única de 300 mg de oxcarbazepina, el período de semieliminación del MHD aumentó en un 60–90 % (16–19 horas) y el AUC se duplicó en comparación con adultos con función renal normal (10 horas).

Niños.

La farmacocinética de la oxcarbazepina se evaluó en pacientes pediátricos que la recibieron en un rango de dosis de 10–60 mg/kg/día. El aclaramiento del MHD corregido por peso corporal disminuye a medida que aumenta la edad y el peso, acercándose a los valores de los pacientes adultos. El aclaramiento medio en niños de 1 mes a 4 años es un 93 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que la exposición al MHD en estos niños sea aproximadamente el doble que en adultos que reciben una dosis similar ajustada por peso corporal.

El aclaramiento corregido por peso corporal medio en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 40 % mayor que en pacientes adultos. Por lo tanto, se espera que el efecto del MHD en estos niños sea aproximadamente dos tercios mayor que en adultos tratados con una dosis similar ajustada por peso corporal. A medida que aumenta el peso corporal en pacientes a partir de los 13 años, se espera que el aclaramiento del MHD corregido por peso corporal alcance los valores de adultos.

Embarazo.

Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres indican una disminución progresiva de los niveles plasmáticos de MHD durante el embarazo.

Pacientes de edad avanzada.

Tras la administración única (300 mg) y repetida (600 mg/día) de oxcarbazepina en voluntarios de edad avanzada (60–82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC del MHD fueron un 30–60 % más altos que en voluntarios más jóvenes (18–32 años). La comparación de los valores de aclaramiento de creatinina entre voluntarios jóvenes y de edad avanzada indica que esta diferencia está relacionada con la disminución de la depuración de creatinina asociada a la edad. No se requieren recomendaciones especiales sobre la dosificación, ya que el médico ajusta las dosis terapéuticas individualmente.

Sexo.

No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos ni personas de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de crisis parciales, con o sin generalización secundaria a crisis tónico-clónicas, como terapia única o terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al oxcarbazepina, eslicarbazepina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inducción enzimática.

La oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el derivado monohidroxilado, MHD) son débiles inductores in vitro e in vivo de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, incluyendo antagonistas del calcio dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipino), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina), lo que conduce a una reducción de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (en la Tabla 1 se detallan los resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos).

Dado que in vitro la oxcarbazepina y el MHD son débiles inductores de las UDP-glucuroniltransferasas (aunque el efecto sobre enzimas específicas de esta clase es desconocido), in vivo podrían tener un efecto inductor leve sobre el metabolismo de medicamentos que se eliminan principalmente mediante conjugación mediada por UDP-glucuroniltransferasa. Tras el inicio del tratamiento con oxcarbazepina o un cambio en su dosificación, pueden requerirse de 2 a 3 semanas para alcanzar un nuevo estado de inducción.

En caso de suspensión del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos concomitantes, decisión que deberá tomarse basándose en la observación clínica y/o de laboratorio de los niveles plasmáticos del fármaco. Es probable que la inducción disminuya progresivamente durante las 2-3 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales.

Se ha demostrado que la oxcarbazepina afecta a dos componentes de los anticonceptivos orales: etinilestradiol y levonorgestrel. Los valores medios del AUC del etinilestradiol y del levonorgestrel disminuyeron en un 48-52 % y 32-52 %, respectivamente. No se han estudiado otros anticonceptivos hormonales. Por tanto, la administración concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar una pérdida de eficacia de estos. Debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo fiable.

Inhibición enzimática.

La oxcarbazepina y el MHD inhiben la CYP2C19. Por consiguiente, cuando se administra simultáneamente dosis altas de oxcarbazepina con medicamentos que se metabolizan principalmente por medio de CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína), puede producirse una interacción entre ellos. Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron un 40 % al administrar oxcarbazepina en dosis superiores a 1200 mg/día (en la Tabla 1 se detallan los resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos). En tal caso, podría ser necesario reducir la dosis de fenitoína administrada concomitantemente.

Medicamentos antiepilépticos.

Las posibles interacciones entre la oxcarbazepina y otros medicamentos antiepilépticos se evaluaron en estudios clínicos. La información sobre el efecto de estas interacciones sobre los valores medios del AUC y Cmin se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1.

Información sobre la interacción entre medicamentos antiepilépticos y oxcarbazepina.

Medicamento antiepiléptico	Efecto de oxcarbazepina sobre el medicamento antiepiléptico, Cmin	Efecto del medicamento antiepiléptico sobre oxcarbazepina** AUC
Administración concomitante	Concentración	Concentración
Carbamazepina	Disminución del 0-22 % (aumento del nivel de carbamazepina-epóxido en un 30 %)	Disminución del 40 %
Clonazepam	No estudiado	Sin efecto
Felbamato	No estudiado	Sin efecto
Lamotrigina	Sin efecto(*)	Sin efecto
Fenobarbital	Aumento del 14-15 %	Disminución del 30-31 %
Fenitoína	Aumento del 0-40 %	Disminución del 29-35 %
Ácido valproico	Sin efecto	Disminución del 0-18 %

*No afecta la Cmin, AUC ni la Cmax)

**MHD: monohidroxiderivado (metabolito farmacológicamente activo de la oxcarbazepina)

Se ha demostrado que los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD en un 29-40 % en adultos.

Por lo tanto, se requiere monitorización de los niveles plasmáticos y/o ajuste de la dosis cuando uno o varios de estos medicamentos se administren conjuntamente con oxcarbazepina.

En niños de 4 a 12 años de edad, el aclaramiento del MHD aumentó aproximadamente un 35 % al administrar uno de tres fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, en comparación con la monoterapia. La terapia combinada de oxcarbazepina con lamotrigina provocó un aumento del riesgo de efectos adversos (náuseas, somnolencia, mareo y cefalea).

Cuando se administra simultáneamente oxcarbazepina con uno o varios fármacos antiepilépticos, se debe considerar individualmente la posibilidad de ajustar la dosis de los antiepilépticos y/o la dosis de oxcarbazepina. Esto es especialmente relevante en pacientes pediátricos que reciben lamotrigina simultáneamente.

No se ha observado autoinducción enzimática con el uso de oxcarbazepina.

Interacciones con otros medicamentos.

La cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no afectaron la farmacocinética del MHD.

Teóricamente es posible una interacción entre la oxcarbazepina y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), debido a la relación estructural de la oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.

Antidepresivos tricíclicos

No se observaron interacciones clínicamente relevantes en estudios clínicos.

Interacciones farmacodinámicas

La administración conjunta de fármacos de litio con oxcarbazepina puede aumentar la neurotoxicidad.

Características de aplicación.

Sensibilidad aumentada.

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de tipo I y otras reacciones de hipersensibilidad, durante el tratamiento con oxcarbazepina. Si aparecen tales síntomas, se debe interrumpir la administración de Oxapin® y pasar al tratamiento con otro medicamento antiepiléptico.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (tipo I), incluyendo erupciones cutáneas, edema, prurito, urticaria, disnea, broncoespasmo, angioedema y anafilaxia con el uso de oxcarbazepina. Casos de anafilaxia y angioedema que afectan la laringe, la glotis, los labios y los párpados han ocurrido tanto tras la primera dosis como tras dosis posteriores de oxcarbazepina. Si un paciente desarrolla tales reacciones tras la administración de oxcarbazepina, debe suspenderse inmediatamente y comenzar un tratamiento alternativo.

A los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se debe informar que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de tales personas pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones cutáneas graves) al tomar oxcarbazepina. Por esta razón, antes de iniciar la terapia con Oxapin® se debe preguntar a los pacientes sobre tratamientos previos con carbamazepina. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina generalmente solo pueden usar Oxapin® si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, tanto en adultos como en niños, en estrecha asociación temporal (principalmente durante las primeras 3 semanas, aunque también puede ocurrir más tarde) con el inicio del tratamiento. También pueden ocurrir en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina. Los síntomas varían considerablemente. Tales reacciones pueden manifestarse no solo con fiebre y erupciones cutáneas, sino también afectar la piel, el hígado, el sistema sanguíneo y linfático, y otros órganos, ya sea de forma aislada o combinada como reacción sistémica. En general, ante la aparición de signos y síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente Oxapin®.

Se han notificado casos de astenia, prurito, artralgia, hinchazón articular, linfadenopatía, esplenomegalia, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema pulmonar, cambios intersticiales pulmonares, pruebas hepáticas anormales, hepatitis, proteinuria, oliguria, nefritis intersticial, insuficiencia renal y síndrome hepatorrenal. Los síntomas también pueden presentarse en otros órganos. Algunos casos han requerido hospitalización, y algunos se consideran potencialmente mortales.

Efectos dermatológicos.

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves con el uso de oxcarbazepina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y, en casos muy raros, pueden ser fatales. Se han registrado casos de reacciones cutáneas graves relacionadas con el uso de oxcarbazepina tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta su aparición fue de 19 días. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas graves tras la readministración de oxcarbazepina. Los pacientes que presenten reacciones adversas cutáneas durante el tratamiento con oxcarbazepina deben ser examinados inmediatamente y se debe suspender Oxapin® de forma inmediata, salvo que no exista una relación clara entre la erupción y la administración del medicamento. En caso de suspensión de oxcarbazepina, se debe prestar atención a su sustitución por otros medicamentos antiepilépticos para evitar crisis. No se debe reutilizar oxcarbazepina en pacientes en los que se haya suspendido previamente por reacciones de hipersensibilidad. Existe una creciente evidencia de que diferentes alelos HLA desempeñan un papel en la relación con reacciones inmunitarias y cutáneas adversas en pacientes predispuestos.

Asociación con el alelo HLA-B*1502

Se ha demostrado que la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA)-B*1502 en personas de origen chino y tailandés está estrechamente relacionada con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) durante el tratamiento con carbamazepina. Debido a que la estructura química de la oxcarbazepina es similar a la de la carbamazepina, no se puede descartar que los pacientes portadores del alelo HLA-B*1502 también tengan riesgo de desarrollar SSJ/NET con el tratamiento con oxcarbazepina. Algunos datos sugieren que existe tal asociación con la oxcarbazepina. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es de aproximadamente el 10 % en la población china y tailandesa. Siempre que sea posible, se debe evaluar la presencia de este alelo antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina o con sustancias químicamente relacionadas. Si las pruebas en pacientes de origen chino o tailandés indican la presencia del alelo HLA-B*1502, el uso de oxcarbazepina solo debe considerarse si el beneficio supera el riesgo.

Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede ser conveniente realizar pruebas genéticas en pacientes de grupos de riesgo. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es baja (< 1 %), por ejemplo, en personas de origen europeo, africanos, latinoamericanos, así como en japoneses y coreanos.

La frecuencia del alelo indica el porcentaje de cromosomas en la población que portan este alelo. Dado que una persona posee dos copias de cada cromosoma, incluso la presencia de una sola copia del alelo HLA-B*1502 puede ser suficiente para aumentar el riesgo de SSJ. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que podrían estar en riesgo es casi el doble de la frecuencia del alelo.

Asociación con el alelo HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas como SSJ/NET, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. En particular, hay datos que indican que estas reacciones han ocurrido tras el uso de carbamazepina. A los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas debido a su origen se les debe evaluar antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina para determinar si son portadores del alelo HLA-A*3101. El cribado para HLA-A*3101 no se recomienda en grupos de población con baja prevalencia. De forma similar, el cribado no es adecuado para pacientes que ya han usado oxcarbazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento. Los portadores del alelo HLA-A*3101 pueden tratarse con oxcarbazepina siempre que el beneficio supere los riesgos.

Los resultados del cribado genético no sustituyen el monitoreo adecuado del paciente, especialmente si el riesgo de reacciones cutáneas graves puede aumentar debido a otros factores (como enfermedades concomitantes).

Riesgo de empeoramiento de las crisis.

Se ha notificado riesgo de empeoramiento de las crisis epilépticas con el uso de oxcarbazepina. Este riesgo es característico en niños, pero también puede ocurrir en adultos. En caso de empeoramiento de las crisis epilépticas, se debe interrumpir la administración de oxcarbazepina.

Hiponatremia.

En el 2,7 % de los pacientes que recibieron oxcarbazepina se observó una disminución del nivel de sodio en suero por debajo de 125 mmol/l, generalmente asintomática y sin necesidad de ajuste del tratamiento. Los datos clínicos indican que los niveles de sodio en suero del paciente normalizan tras la reducción de la dosis de oxcarbazepina, su suspensión o con el tratamiento conservador adecuado (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos). En pacientes con antecedentes de enfermedad renal asociada con niveles bajos de sodio (por ejemplo, síndrome de secreción inadecuada de ADH) o en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que reducen el nivel de sodio en suero (por ejemplo, diuréticos, desmopresina) o AINEs (por ejemplo, indometacina), se debe determinar el contenido de sodio en suero antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina. Posteriormente, el sodio en suero debe determinarse aproximadamente a las 2 semanas y luego mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento o según necesidad clínica. Los factores de riesgo de hiponatremia son especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada. En pacientes que reciben tratamiento con oxcarbazepina y que deben tomar medicamentos que reducen el nivel de sodio, se debe seguir un enfoque similar de monitoreo del sodio en suero. En general, se debe controlar el contenido de sodio en suero en pacientes que presenten signos clínicos de hiponatremia durante el tratamiento con oxcarbazepina. En otros pacientes, este parámetro puede evaluarse como parte de sus análisis de laboratorio habituales.

Muy raramente, durante el tratamiento con oxcarbazepina puede desarrollarse una hiponatremia clínicamente significativa (Na < 125 mmol/l). Esto generalmente ocurre durante los primeros 3 meses de tratamiento, aunque hay pacientes en los que el sodio en suero alcanzó por primera vez niveles < 125 mmol/l un año después del inicio del tratamiento. También se han observado casos de convulsiones, desorientación, depresión del nivel de conciencia, encefalopatía, alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), vómitos, náuseas y deficiencia de ácido fólico.

En casos aislados, el tratamiento con oxcarbazepina puede provocar el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).

Insuficiencia cardíaca preexistente

En todos los pacientes con insuficiencia cardíaca, se debe controlar el peso corporal para detectar retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento de la función cardíaca, se debe verificar el nivel de sodio en suero. Si se observa hiponatremia, la restricción de la ingesta de agua es una medida terapéutica importante. Dado que en casos muy raros la oxcarbazepina puede provocar alteraciones en la conducción cardíaca, se debe observar con mucha atención a los pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular, arritmia).

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es un efecto adverso muy raro del uso de oxcarbazepina. Debido a la importancia de las hormonas tiroideas para el desarrollo infantil tras el nacimiento, es conveniente realizar una prueba de función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina en la población pediátrica, especialmente en niños mayores de 2 años. También se recomienda monitorear la función tiroidea durante el tratamiento con oxcarbazepina en niños. En pacientes con hipotiroidismo, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis adecuada de terapia sustitutiva hormonal.

Función hepática.

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos regresó con pronóstico favorable. Ante sospecha de enfermedad hepática, se debe evaluar la función hepática y considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con oxcarbazepina. Se debe tener precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática grave.

Función renal.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), se recomienda tratar con oxcarbazepina con precaución, especialmente al inicio del tratamiento y durante la titulación de la dosis. Puede ser necesario realizar un monitoreo del nivel de MHP (metabolito hidroxido) en plasma.

Metabolismo óseo.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea hasta osteoporosis evidente con fracturas tras el uso prolongado de oxcarbazepina. El mecanismo exacto por el cual la oxcarbazepina afecta el metabolismo óseo aún no está completamente esclarecido.

Efectos hematológicos.

En casos muy raros, se han notificado agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes que recibieron tratamiento con oxcarbazepina. Ante el desarrollo de cualquier signo de supresión severa de la médula ósea, se debe considerar la posibilidad de suspender el medicamento.

Comportamiento suicida.

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo también mostró un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de oxcarbazepina. Durante el tratamiento con oxcarbazepina, se debe realizar monitoreo de signos de pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes cuidan de ellos) se les debe recomendar buscar ayuda médica ante la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas.

Anticonceptivos hormonales.

Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de que la administración concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar ineficacia de este tipo de anticoncepción. Se recomiendan otros métodos anticonceptivos durante el uso de oxcarbazepina.

Deficiencia de vitamina B12.

Se debe descartar o tratar la deficiencia de vitamina B12.

Alcohol.

El consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con oxcarbazepina puede provocar un efecto sedante acumulativo.

Suspensión del tratamiento.

Como con todos los medicamentos antiepilépticos, Oxapin® debe suspenderse gradualmente para minimizar el riesgo de aumento de la frecuencia de crisis o estado epiléptico. Si la suspensión abrupta de oxcarbazepina es inevitable, especialmente por efectos adversos graves, se debe introducir un medicamento adecuado (por ejemplo, diazepam intravenoso o rectal, fenitoína) durante el período de transición a otro medicamento antiepiléptico; el estado del paciente debe controlarse cuidadosamente.

La oxcarbazepina tiene un efecto inductor enzimático más débil que la carbamazepina. La dosis de otros medicamentos antiepilépticos combinados puede reducirse.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron alteración de la fertilidad, pero revelaron un efecto negativo sobre los parámetros de la función reproductiva femenina; por lo tanto, no puede descartarse el riesgo de deterioro de la fertilidad femenina.

Monitoreo del nivel en plasma.

Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de oxcarbazepina en plasma, así como entre este parámetro y la eficacia clínica o la tolerabilidad del tratamiento, es bastante baja, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en las siguientes situaciones (para descartar incumplimiento o cuando se espera un cambio en el aclaramiento del MHP):

• alteraciones en la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).
• período de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• administración concomitante con medicamentos que inducen enzimas hepáticas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos.

Se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en mujeres que recibieron politerapia con medicamentos antiepilépticos, especialmente cuando entre ellos se incluía el valproato. Sin embargo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, ya que el empeoramiento de la enfermedad perjudica tanto a la madre como al feto.

Riesgo asociado con oxcarbazepina.

Existe una cantidad suficiente de datos sobre el uso de oxcarbazepina en mujeres embarazadas (300–1000 resultados de embarazo). Sin embargo, los datos sobre la relación entre el uso de oxcarbazepina y malformaciones congénitas son limitados. No se ha observado un aumento en la frecuencia general de malformaciones con oxcarbazepina en comparación con la población general (2–3 %). Sin embargo, no puede descartarse completamente un riesgo teratogénico moderado. Los resultados de los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a oxcarbazepina durante el desarrollo intrauterino son contradictorios, y este riesgo no puede descartarse.

En vista de lo anterior, debe tenerse en cuenta:

• si una mujer que recibe oxcarbazepina queda embarazada o planea quedar embarazada, se debe reevaluar cuidadosamente la necesidad de usar este medicamento. Se debe administrar la dosis mínima eficaz de oxcarbazepina y, si es posible, preferir la monoterapia al menos durante los primeros tres meses de embarazo;
• durante el embarazo no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con oxcarbazepina, ya que el empeoramiento de la enfermedad es muy perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Monitoreo y prevención.

Algunos medicamentos antiepilépticos pueden provocar deficiencia de ácido fólico, que podría influir en la aparición de anomalías fetales. Se recomienda la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está demostrada, puede considerarse un diagnóstico prenatal especial incluso en mujeres que reciben ácido fólico adicional.

Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de oxcarbazepina, el 10-monohidroxiderivado (MHP), pueden disminuir progresivamente durante el embarazo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta clínica en mujeres que reciben tratamiento con oxcarbazepina durante el embarazo para asegurar un control adecuado de las crisis. Se debe considerar la necesidad de determinar cambios en las concentraciones de MHP en plasma. Si durante el embarazo se aumentó la dosis del medicamento, también se debe considerar la posibilidad de monitorear los niveles plasmáticos de MHP en el período posparto.

Recién nacidos.

Se han notificado alteraciones en la coagulación sanguínea en recién nacidos relacionadas con la inducción hepática por medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva, se debe administrar vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

Rara vez se han observado casos de hipocalcemia en recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Estos casos se debieron a alteraciones en el metabolismo del fosfato de calcio y la mineralización ósea.

Mujeres en edad fértil y medidas anticonceptivas.

La oxcarbazepina puede provocar alteración del efecto terapéutico de anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel (ver sección «Características de aplicación» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Durante el tratamiento con oxcarbazepina, se debe recomendar a las mujeres con potencial reproductivo el uso de métodos anticonceptivos de alta eficacia (debe darse preferencia a métodos no hormonales, por ejemplo, dispositivos intrauterinos).

Período de lactancia.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHP) atraviesan la leche materna. Según algunos datos, la concentración de MHP en plasma de lactantes alimentados al pecho es de 0,2–0,8 μg/ml, lo que representa hasta el 5 % de la concentración de MHP en plasma materno. Aunque el efecto probablemente sea insignificante, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Por lo tanto, al tomar decisiones sobre la necesidad de lactancia materna durante el uso del medicamento Oxapin®, se debe considerar tanto el beneficio de la lactancia como el riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si el niño está siendo amamantado, se debe vigilar la aparición de efectos adversos como somnolencia y mala ganancia de peso.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de oxcarbazepina se ha asociado con reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, alteraciones visuales, hiponatremia y depresión del nivel de conciencia, especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis (más frecuentemente durante la fase de titulación). Por lo tanto, los pacientes deben tener la debida precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

En caso de monoterapia y terapia adyuvante, el tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis clínicamente eficaz, dividida en dos tomas diarias. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica del paciente. Al sustituir otros medicamentos antiepilépticos por oxcarbazepina, se debe reducir gradualmente la dosis del antiepiléptico concomitante(s) al comenzar el tratamiento con oxcarbazepina. Dado que la carga total del paciente con medicamentos antiepilépticos aumenta, puede ser necesario reducir las dosis de los antiepilépticos concomitantes y/o aumentar la dosis de oxcarbazepina de forma más lenta.

El medicamento puede administrarse independientemente de las comidas.

Las recomendaciones de dosificación siguientes se aplican a todos los pacientes en ausencia de alteración de la función renal. No es necesario monitorizar la concentración del fármaco en plasma para optimizar la terapia con oxcarbazepina.

Sin embargo, se debe realizar un seguimiento de la concentración del metabolito activo (MHP) en plasma durante el tratamiento con oxcarbazepina para descartar una no conformidad con el régimen terapéutico o en situaciones en las que se espere un cambio en el aclaramiento del MHP, tales como:

• alteraciones de la función renal (ver «Pacientes con alteración de la función renal» más abajo);
• embarazo (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Propiedades farmacológicas»);
• tratamiento concomitante con fármacos que estimulan las enzimas hepáticas (ver «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

La dosis de oxcarbazepina puede ajustarse en las situaciones mencionadas anteriormente (según la concentración en plasma medida 2–4 horas después de la administración) para mantener la concentración máxima de MHP en plasma <35 mg/l. El aclaramiento del MHP dependiente del peso corporal (l/h/kg) es considerablemente más alto en niños que en adultos.

Las tabletas tienen una ranura de división y pueden partirse por la mitad para facilitar la deglución. Sin embargo, no se debe dividir la tableta para obtener dosis iguales.

Adultos.

Monoterapia.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos tomas.

Si clínicamente es necesario, la dosis puede aumentarse con intervalos aproximados de una semana, no más de 600 mg/día desde la dosis inicial, para alcanzar el efecto terapéutico esperado. Los efectos terapéuticos se observan en un rango de dosis de 600–2400 mg/día.

Existen datos que indican que en pacientes que actualmente no reciben medicamentos antiepilépticos, la dosis eficaz de oxcarbazepina como monoterapia es de 1200 mg/día. Sin embargo, se sabe que la dosis de 2400 mg/día es eficaz en pacientes más resistentes al tratamiento que se transfieren a monoterapia con oxcarbazepina desde otros antiepilépticos.

En condiciones hospitalarias controladas, el aumento de la dosis hasta 2400 mg/día se logró en 48 horas.

Terapia adyuvante.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos tomas.

Si clínicamente es necesario, la dos游戏副本

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron somnolencia, cefalea, mareo, visión doble, náuseas, vómitos y fatiga, que se presentaron en más del 10 % de los pacientes.

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 — < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100); rara (≥ 1/10000 — < 1/1000); muy rara: (< 1/10000); desconocido — no se puede determinar con los datos disponibles.

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente — leucopenia; rara — supresión de la hematopoyesis medular, anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia; muy rara — trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: rara — reacciones anafilácticas; muy rara — reacciones de hipersensibilidad*.

Del sistema endocrino: frecuente — aumento de peso; poco frecuente — hipotiroidismo.

Del metabolismo y nutrición: frecuente — hiponatremia**; rara — síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (letargo, náuseas, mareo, disminución de la osmolaridad sérica, vómitos, cefalea, confusión mental u otros signos y síntomas neurológicos); desconocido — deficiencia de ácido fólico.

Del sistema psíquico: frecuente — excitabilidad (por ejemplo, nerviosismo), labilidad afectiva, labilidad emocional, confusión mental, depresión, apatía.

Del sistema nervioso: muy frecuente — somnolencia, cefalea, mareo; frecuente — ataxia, temblor, nistagmo, trastorno de la atención, amnesia, trastornos del habla (incluyendo disartria), más frecuentes durante la titulación de la dosis de oxcarbazepina.

De los órganos de la visión: muy frecuente — diplopía; frecuente — visión borrosa, trastornos visuales; desconocido — visión nublada.

De los órganos auditivos y del equilibrio: frecuente — vértigo.

Del sistema cardiovascular: poco frecuente — hipertensión arterial; muy rara — arritmia, bloqueo auriculoventricular.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente — náuseas, vómitos; frecuente — diarrea, estreñimiento, dolor abdominal; muy rara — pancreatitis y aumento de los niveles de lipasa y/o amilasa.

De las vías biliares y el hígado: muy rara — hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuente — erupción cutánea, alopecia, acné; poco frecuente — urticaria; rara — reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción pustulosa exantemática aguda generalizada (síndrome AGEP); muy rara — angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: rara — alteraciones del metabolismo óseo (disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas)***; muy rara — lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones sistémicas y complicaciones en el lugar de administración: muy frecuente — sensación de fatiga; frecuente — astenia.

Análisis de laboratorio: poco frecuente — aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; rara — disminución del nivel de T4 (significación clínica desconocida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuente — caídas.

*Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipersensibilidad multiorgánica), caracterizadas por manifestaciones como erupción cutánea y fiebre. En su desarrollo, pueden presentarse alteraciones en otros órganos o sistemas, tales como el sanguíneo y linfático (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), hígado (por ejemplo, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis), músculos y articulaciones (por ejemplo, hinchazón en las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (por ejemplo, encefalopatía hepática), riñones (por ejemplo, proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), pulmones (por ejemplo, disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmo, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.

** El contenido de sodio en suero inferior a 125 mmol/l se observa en el 2,7 % de los pacientes tratados con oxcarbazepina. En la mayoría de los casos, la hiponatremia es asintomática y no requiere tratamiento. Muy raramente, la hiponatremia se asocia con signos y síntomas como convulsiones, encefalopatía, depresión del nivel de conciencia, confusión mental (otros efectos adversos adicionales se mencionan también en la sección «Alteraciones del sistema nervioso»), trastornos visuales (por ejemplo, visión borrosa), hipotiroidismo, vómitos y náuseas. La disminución del nivel de sodio en suero ocurre principalmente durante los primeros tres meses de tratamiento con oxcarbazepina, aunque se han notificado algunos casos tras un año de tratamiento.

*** Alteraciones del metabolismo óseo se han observado en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con oxcarbazepina. El mecanismo mediante el cual la oxcarbazepina afecta el metabolismo óseo no ha sido determinado.

Niños

En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «GLEDPHARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskoho Hryhoriya, 54

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

oxapin®

(OxapinÒ)

Composición:

Principio activo: oxcarbazepina (oxcarbazepine);

1 tableta contiene 300 mg de oxcarbazepina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento de película Opartry 04F82783 amarillo: hipromelosa, polietilenglicoles, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma ovalada, recubiertas con una película de color amarillo, con una ranura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La actividad farmacológica de la oxcarbazepina se debe principalmente a la acción de su metabolito: el derivado monohidroxilado (MHP). El mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHP está relacionado principalmente con el bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial, lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales excesivamente excitadas, a la supresión de los disparos neuronales repetitivos y a la reducción de la propagación de los impulsos sinápticos. Además, el aumento de la conductancia de los iones potasio y la modulación de los canales de calcio de alto voltaje activados también podrían contribuir al efecto anticonvulsivante. No se han detectado interacciones significativas con neurotransmisores en el cerebro ni con sitios moduladores de receptores.

Estudios en animales han demostrado que la oxcarbazepina y su metabolito activo (MHP) son fármacos anticonvulsivantes potentes y eficaces.

Protegieron a los animales frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, frente a convulsiones clónicas epilépticas, y también detuvieron o redujeron la frecuencia de crisis parciales crónicas recurrentes en animales con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, disminución de la actividad anticonvulsivante) frente a las crisis tónico-clónicas tras la administración diaria de oxcarbazepina o MHP en animales durante 5 días o 4 semanas.

Eficacia clínica.

La oxcarbazepina se utiliza como medicamento antiepiléptico tanto en monoterapia como en terapia combinada, y puede sustituir a otros medicamentos antiepilépticos que no proporcionan un control adecuado de las crisis.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral, la oxcarbazepina se absorbe completamente y se metaboliza en gran medida hasta su metabolito farmacológicamente activo (MHP).

Tras una dosis única de 600 mg de oxcarbazepina administrada en ayunas a voluntarios sanos de sexo masculino, el valor medio de Cmax del MHP fue de 34 µmol/l, con una tmax mediana correspondiente de 4,5 horas.

En hombres sanos se realizó un estudio de balance de masa que demostró que solo el 2 % de la radiactividad total en plasma se debía a la oxcarbazepina sin cambios, aproximadamente el 70 % al MHP y el resto a metabolitos secundarios menores que se eliminan rápidamente.

La comida no afecta a la velocidad ni al grado de absorción de la oxcarbazepina. Por lo tanto, Oxpain® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

El volumen de distribución esperado del MHP es de 49 litros.

Aproximadamente el 40 % del MHP se une a las proteínas del suero sanguíneo, principalmente a la albúmina. En el rango terapéutico, el grado de unión no depende de la concentración de oxcarbazepina en el suero sanguíneo. La oxcarbazepina y el MHP no se unen a la glicoproteína ácida alfa-1.

La oxcarbazepina y el MHP atraviesan la placenta. En un caso se registraron concentraciones similares de MHP en el plasma del recién nacido y de la madre.

Biotransformación.

En el hígado, la oxcarbazepina se convierte rápidamente mediante enzimas citosólicas en su metabolito farmacológicamente activo (MHP), responsable del efecto farmacológico del fármaco. Posteriormente, el MHP se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico. Pequeñas cantidades (4 % de la dosis) se oxidan a un metabolito farmacológicamente inactivo (el derivado dihidroxilado 10,11, DHP).

Eliminación.

La oxcarbazepina se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos, principalmente por vía renal. Más del 95 % de la dosis se excreta por la orina, de los cuales menos del 1 % corresponde a oxcarbazepina sin cambios. La excreción por heces representa menos del 4 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta por orina en forma de glucurónidos del MHP (49 %) o del MHP sin cambios (27 %), mientras que la cantidad de DHP inactivo es aproximadamente del 3 % y los conjugados de oxcarbazepina representan el 13 % de la dosis.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma sanguíneo con valores aparentes del período de semidesintegración entre 1,3 y 2,3 horas. A diferencia de la oxcarbazepina, el período de semidesintegración aparente del MHP en plasma es de media 9,3 ± 1,8 horas.

Proporcionalidad con la dosis.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del MHP en pacientes se alcanzan en 2–3 días con la administración de oxcarbazepina dos veces al día. En estado estacionario, la farmacocinética del MHP es lineal y muestra proporcionalidad con la dosis en el rango de 300–2400 mg/día.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHP se evaluaron en voluntarios sanos y en pacientes con alteración de la función hepática tras una dosis oral única de 900 mg. Las alteraciones hepáticas de grado leve y moderado no afectan a la farmacocinética de la oxcarbazepina ni del MHP. No se ha estudiado la farmacocinética de la oxcarbazepina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteración de la función renal.

Existe una relación lineal entre la depuración de creatinina y la depuración renal del MHP. En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), tras una dosis única de 300 mg de oxcarbazepina, el período de semieliminación del MHP aumentó entre un 60–90 % (16–19 horas) y el AUC se duplicó en comparación con adultos con función renal normal (10 horas).

Niños.

La farmacocinética de la oxcarbazepina se evaluó en pacientes pediátricos que la recibieron en un rango de dosis de 10–60 mg/kg/día. La depuración del MHP corregida por peso corporal disminuye a medida que aumentan la edad y el peso, acercándose a los valores de los pacientes adultos. La depuración media en niños de 1 mes a 4 años es un 93 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que la exposición al MHP en estos niños sea aproximadamente el doble que en adultos que reciben una dosis similar corregida por peso corporal.

La depuración corregida por peso corporal medio en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 40 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que el impacto del MHP en estos niños sea aproximadamente dos tercios mayor que en adultos tratados con una dosis similar ajustada por peso corporal. A medida que aumenta el peso corporal en pacientes a partir de los 13 años, se espera que la depuración del MHP corregida por peso corporal alcance los valores de los adultos.

Embarazo.

Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres indican una disminución progresiva de los niveles plasmáticos de MHP durante el embarazo.

Pacientes de edad avanzada.

Tras la administración única (300 mg) y repetida (600 mg/día) de oxcarbazepina a voluntarios de edad avanzada (60–82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC del MHP fueron un 30–60 % más altos que en voluntarios más jóvenes (18–32 años). La comparación de los valores de depuración de creatinina entre voluntarios jóvenes y de edad avanzada indica que esta diferencia está relacionada con la disminución de la depuración de creatinina asociada con la edad. No hay necesidad de recomendaciones especiales sobre la dosificación, ya que el médico ajusta las dosis terapéuticas individualmente.

Sexo.

No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos ni personas de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de crisis parciales, con o sin generalización secundaria a crisis tónico-clónicas, como terapia monovalente o terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al oxcarbazepina, eslicarbazepina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inducción enzimática.

La oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el derivado monohidroxilado, 10-MHP) son inductores débiles in vitro e in vivo de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, incluyendo antagonistas del calcio dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipino), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina), lo que puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (en la Tabla 1 se presentan los resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos).

Dado que in vitro la oxcarbazepina y el 10-MHP son inductores débiles de las UDP-glucuroniltransferasas (el efecto sobre enzimas específicas de esta clase es desconocido), in vivo podrían tener un efecto inductor leve sobre el metabolismo de medicamentos que se eliminan principalmente mediante conjugación mediada por UDP-glucuroniltransferasa. Al iniciar el tratamiento con oxcarbazepina o al modificar su dosis, pueden ser necesarias de 2 a 3 semanas para alcanzar un nuevo estado de inducción.

En caso de suspensión del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos concomitantes, decisión que deberá tomarse basándose en la observación clínica y/o de laboratorio de los niveles plasmáticos del fármaco. Es probable que la inducción disminuya progresivamente durante las 2-3 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales.

Se ha demostrado que la oxcarbazepina afecta a dos componentes de los anticonceptivos orales: etinilestradiol y levonorgestrel. Los valores medios del AUC del etinilestradiol y del levonorgestrel disminuyeron en un 48-52 % y 32-52 %, respectivamente. No se han estudiado otros anticonceptivos hormonales. Por tanto, la administración concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar una pérdida de eficacia de estos. Se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo fiable.

Inhibición enzimática.

La oxcarbazepina y el 10-MHP inhiben CYP2C19. Por lo tanto, cuando se administra conjuntamente altas dosis de oxcarbazepina con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína), puede producirse una interacción. Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron un 40 % al administrar oxcarbazepina en dosis superiores a 1200 mg/día (en la Tabla 1 se presentan los resultados respecto a otros medicamentos anticonvulsivos). En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis de la fenitoína administrada concomitantemente.

Medicamentos antiepilépticos.

Las posibles interacciones entre la oxcarbazepina y otros medicamentos antiepilépticos se evaluaron en estudios clínicos. La información sobre el efecto de estas interacciones en los valores medios del AUC y Cmin se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1.
Información sobre la interacción entre medicamentos antiepilépticos y oxcarbazepina.

Medicamento antiepiléptico	Efecto de oxcarbazepina sobre el medicamento antiepiléptico, Cmin	Efecto del medicamento antiepiléptico sobre oxcarbazepina** AUC
Administración concomitante	Concentración	Concentración
Carbamazepina	Disminución del 0-22 % (aumento del nivel de epóxido de carbamazepina en un 30 %)	Disminución del 40 %
Clobazam	No estudiado	Sin efecto
Felbamato	No estudiado	Sin efecto
Lamotrigina	Sin efecto(*)	Sin efecto
Fenobarbital	Aumento del 14-15 %	Disminución del 30-31 %
Fenitoína	Aumento del 0-40 %	Disminución del 29-35 %
Ácido valproico	Sin efecto	Disminución del 0-18 %

*No afecta la Cmin, AUC ni la Cmax)

**MHD: monohidroxiderivado (metabolito farmacológicamente activo de la oxcarbazepina)

Se ha demostrado que los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD en un 29-40 % en adultos.

Por tanto, es necesario realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos y/o ajustar la dosis cuando uno o varios de estos medicamentos se administren conjuntamente con oxcarbazepina.

En niños de 4 a 12 años, el aclaramiento del MHD aumentó aproximadamente un 35 % al administrar uno de tres fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos, en comparación con la monoterapia. La terapia combinada de oxcarbazepina con lamotrigina incrementó el riesgo de aparición de reacciones adversas (náuseas, somnolencia, mareo y dolor de cabeza).

Cuando se administren simultáneamente uno o varios fármacos antiepilépticos junto con oxcarbazepina, se debe considerar individualmente la posibilidad de ajustar la dosis de los antiepilépticos y/o la dosis de oxcarbazepina. Esto es especialmente relevante en pacientes pediátricos que reciben lamotrigina simultáneamente.

No se ha observado autoinducción enzimática con el uso de oxcarbazepina.

Interacciones con otros medicamentos.

La cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no afectaron la farmacocinética del MHD.

Teóricamente es posible una interacción entre la oxcarbazepina y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), debido a la relación estructural de la oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.

Antidepresivos tricíclicos

No se observaron interacciones clínicamente significativas en los estudios clínicos realizados.

Interacciones farmacodinámicas

La administración conjunta de fármacos de litio con oxcarbazepina puede aumentar la neurotoxicidad.

Características de uso.

Sensibilidad aumentada.

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de tipo I y otras reacciones de hipersensibilidad, durante el tratamiento con oxcarbazepina. Si aparecen tales síntomas, debe suspenderse la administración de Oxapin® y cambiarse al tratamiento con otro medicamento antiepiléptico.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (tipo I), incluyendo erupciones cutáneas, edema, prurito, urticaria, disnea, broncoespasmo, angioedema y anafilaxia con el uso de oxcarbazepina. Casos de anafilaxia y angioedema que afectan a la laringe, la glotis, los labios y los párpados han ocurrido tanto tras la primera dosis como tras dosis posteriores de oxcarbazepina. Si un paciente desarrolla tales reacciones tras la administración de oxcarbazepina, debe suspenderse inmediatamente y comenzarse un tratamiento alternativo.

A los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe advertir que aproximadamente entre el 25–30 % de tales individuos podrían experimentar reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones cutáneas graves) al tomar oxcarbazepina. Por esta razón, antes de iniciar el tratamiento con Oxapin®, se debe preguntar a los pacientes sobre el uso previo de carbamazepina. Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la carbamazepina generalmente solo deben usar Oxapin® si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de hipersensibilidad multisistémicas, tanto en adultos como en niños, en estrecha relación temporal (principalmente durante las primeras 3 semanas, aunque también puede ocurrir más tarde) con el inicio del tratamiento. También pueden presentarse en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina. Los síntomas varían considerablemente. Tales reacciones pueden manifestarse no solo con fiebre y erupciones cutáneas, sino también afectar a la piel, hígado, sistema sanguíneo y linfático y otros órganos, ya sea individualmente o combinados como reacción sistémica. En general, ante la aparición de signos y síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente Oxapin®.

Se han notificado casos de astenia, prurito, artralgia, hinchazón articular, linfadenopatía, esplenomegalia, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema pulmonar, cambios intersticiales en los pulmones, pruebas hepáticas anormales, hepatitis, proteinuria, oliguria, nefritis intersticial, insuficiencia renal y síndrome hepatorrenal. Los síntomas también pueden afectar a otros órganos. Algunos casos han requerido hospitalización, y algunos se consideran potencialmente mortales.

Efectos dermatológicos.

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves con el uso de oxcarbazepina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y, en casos muy raros, pueden ser fatales. Los casos de reacciones cutáneas graves asociadas con oxcarbazepina han ocurrido tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 19 días. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas graves tras la reintroducción de oxcarbazepina. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas cutáneas durante el tratamiento con oxcarbazepina deben ser evaluados inmediatamente y se debe suspender Oxapin® inmediatamente, salvo que no exista una relación clara entre la erupción y el medicamento. En caso de suspender oxcarbazepina, debe considerarse su sustitución por otro medicamento antiepiléptico para prevenir crisis. No se debe reintroducir oxcarbazepina en pacientes en quienes se suspendió previamente por reacciones de hipersensibilidad. Existe una creciente evidencia de que ciertos alelos HLA desempeñan un papel en la relación con reacciones inmunitarias y cutáneas adversas en pacientes predispuestos.

Asociación con el alelo HLA-B*1502

Se ha demostrado que la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA)-B*1502 en personas de origen chino y tailandés está estrechamente asociada con el riesgo de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) durante el tratamiento con carbamazepina. Debido a que la estructura química de la oxcarbazepina es similar a la de la carbamazepina, no se puede descartar que los pacientes portadores del alelo HLA-B*1502 también tengan un riesgo aumentado de desarrollar SSJ/NET con el tratamiento con oxcarbazepina. Algunos datos sugieren tal asociación para oxcarbazepina. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es de aproximadamente el 10 % en la población china y tailandesa. Siempre que sea posible, se debe realizar la prueba de portador de este alelo antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina o con sustancias químicamente relacionadas. Si los resultados de la prueba en pacientes de origen chino o tailandés indican la presencia del alelo HLA-B*1502, el uso de oxcarbazepina solo debe considerarse si el beneficio supera el riesgo.

Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede ser conveniente realizar pruebas genéticas en pacientes de grupos de riesgo. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es baja (< 1 %), por ejemplo, en personas de origen europeo, africanos, latinoamericanos, así como en japoneses y coreanos.

La frecuencia del alelo indica el porcentaje de cromosomas en la población que portan este alelo. Dado que una persona posee dos copias de cada cromosoma, incluso una sola copia del alelo HLA-B*1502 puede ser suficiente para aumentar el riesgo de SSJ. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que podrían estar en riesgo es casi el doble de la frecuencia del alelo.

Asociación con el alelo HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas como SSJ/NET, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción pustulosa aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. En particular, hay datos que indican que estas reacciones han ocurrido tras el uso de carbamazepina. Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas debido a su origen deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina para determinar si son portadores del alelo HLA-A*3101. El cribado para HLA-A*3101 no se recomienda en grupos poblacionales con baja prevalencia. De forma similar, el cribado no es adecuado para pacientes que ya han usado oxcarbazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento. Los portadores del alelo HLA-A*3101 pueden tratarse con oxcarbazepina siempre que el beneficio supere los riesgos.

Los resultados del cribado genético no sustituyen el monitoreo adecuado del paciente, especialmente si el riesgo de reacciones cutáneas graves puede aumentar debido a otros factores (como enfermedades concomitantes).

Riesgo de empeoramiento de las crisis.

Se ha notificado riesgo de empeoramiento de las crisis epilépticas con el uso de oxcarbazepina. Este riesgo es característico en niños, pero también puede ocurrir en adultos. En caso de empeoramiento de las crisis epilépticas, debe suspenderse el tratamiento con oxcarbazepina.

Hiponatremia.

En el 2,7 % de los pacientes que recibieron oxcarbazepina se observó una disminución del nivel de sodio en suero por debajo de 125 mmol/l, generalmente asintomática y sin necesidad de ajuste del tratamiento. Los datos clínicos indican que los niveles de sodio en suero normalizan tras reducir la dosis de oxcarbazepina, suspender el tratamiento o mediante tratamiento conservador adecuado (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos). En pacientes con antecedentes de enfermedad renal relacionada con niveles bajos de sodio (por ejemplo, síndrome de secreción inadecuada de ADH), o en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que reducen el nivel de sodio en suero (por ejemplo, diuréticos, desmopresina) o AINEs (por ejemplo, indometacina), se debe determinar el nivel de sodio en suero antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina. Posteriormente, el nivel de sodio en suero debe determinarse aproximadamente a las 2 semanas y luego mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento o según necesidad clínica. Los factores de riesgo de hiponatremia son especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada. En pacientes que reciben tratamiento con oxcarbazepina y deben tomar medicamentos que reducen el nivel de sodio, se debe seguir un enfoque similar de monitoreo del sodio en suero. En general, se debe controlar el nivel de sodio en suero en pacientes que presenten signos clínicos de hiponatremia durante el tratamiento con oxcarbazepina. En otros pacientes, este parámetro puede evaluarse como parte de sus análisis de laboratorio habituales.

Muy raramente, durante el tratamiento con oxcarbazepina puede desarrollarse hiponatremia clínicamente significativa (Na <125 mmol/l). Esto generalmente ocurre durante los primeros 3 meses de tratamiento, aunque en algunos pacientes el nivel de sodio en suero descendió por debajo de 125 mmol/l un año después del inicio del tratamiento. También se han observado casos de convulsiones, desorientación, depresión del nivel de conciencia, encefalopatía, alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), vómitos, náuseas y deficiencia de ácido fólico.

En casos aislados, el tratamiento con oxcarbazepina puede provocar el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).

Insuficiencia cardíaca preexistente

En todos los pacientes con insuficiencia cardíaca, se debe controlar el peso corporal para detectar retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento de la función cardíaca, se debe verificar el nivel de sodio en suero. Si se observa hiponatremia, la restricción de la ingesta de agua es una medida terapéutica importante. Dado que en casos muy raros oxcarbazepina puede causar alteraciones en la conducción cardíaca, se debe observar con especial cuidado a pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular, arritmias).

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es un efecto adverso muy raro del uso de oxcarbazepina. Debido a la importancia de las hormonas tiroideas para el desarrollo infantil tras el nacimiento, es conveniente realizar una prueba de función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina en la población pediátrica, especialmente en niños mayores de 2 años. También se recomienda monitorear la función tiroidea durante el tratamiento con oxcarbazepina en niños. En pacientes con hipotiroidismo, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis adecuada de terapia sustitutiva hormonal.

Función hepática.

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos regresó con buen pronóstico. Ante sospecha de enfermedad hepática, se debe evaluar la función hepática y considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con oxcarbazepina. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática grave.

Función renal.

En pacientes con alteración de la función renal (clearance de creatinina menor de 30 ml/min), se recomienda tratar con oxcarbazepina con precaución, especialmente al inicio del tratamiento y durante la titulación de la dosis. Puede ser necesario realizar un monitoreo del nivel del metabolito activo (MGP) en plasma.

Metabolismo óseo.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea hasta osteoporosis evidente con fracturas tras el uso prolongado de oxcarbazepina. El mecanismo exacto por el cual oxcarbazepina afecta el metabolismo óseo aún no está completamente esclarecido.

Efectos hematológicos.

En casos muy raros, se han notificado agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes que recibieron tratamiento con oxcarbazepina. Ante cualquier signo de supresión severa de la médula ósea, se debe considerar la posibilidad de suspender el medicamento.

Conducta suicida.

Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo también demostró un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de oxcarbazepina. Durante el tratamiento con oxcarbazepina, se debe monitorear la aparición de signos de pensamientos o conductas suicidas y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe recomendar buscar atención médica ante la aparición de pensamientos o conductas suicidas.

Anticonceptivos hormonales.

Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de que la administración concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar ineficacia de este tipo de anticoncepción. Se recomiendan otros métodos anticonceptivos durante el uso de oxcarbazepina.

Deficiencia de vitamina B12.

Debe descartarse o tratarse la deficiencia de vitamina B12.

Alcohol.

El consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con oxcarbazepina puede causar un efecto sedante acumulativo.

Suspensión del tratamiento.

Como con todos los medicamentos antiepilépticos, Oxapin® debe suspenderse gradualmente para minimizar el riesgo de aumento de la frecuencia de crisis o estado epiléptico. Si la suspensión abrupta de oxcarbazepina es inevitable, especialmente debido a efectos adversos graves, debe administrarse un medicamento adecuado (por ejemplo, diazepam intravenoso o rectal, fenitoína) durante el período de transición a otro medicamento antiepiléptico; el estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente.

La oxcarbazepina tiene un efecto inductor enzimático más débil que la carbamazepina. La dosis de otros medicamentos antiepilépticos combinados puede reducirse.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto en la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron alteración de la fertilidad, pero revelaron efectos negativos sobre parámetros de la función reproductiva femenina; por lo tanto, no puede descartarse el riesgo de deterioro de la fertilidad femenina.

Monitoreo del nivel en plasma.

Aunque la correlación entre la dosis y la concentración de oxcarbazepina en plasma, así como entre este parámetro y la eficacia clínica o la tolerabilidad del tratamiento, es bastante baja, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en las siguientes situaciones (para descartar incumplimiento o cuando se espera un cambio en el aclaramiento del MGP):

• alteraciones en la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• período de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• administración concomitante con medicamentos que inducen enzimas hepáticas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con la epilepsia y medicamentos antiepilépticos.

Se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en mujeres que recibieron politerapia con medicamentos antiepilépticos, especialmente cuando incluía valproatos. Sin embargo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, ya que la exacerbación de la enfermedad perjudica tanto a la madre como al feto.

Riesgo asociado con oxcarbazepina.

Existe una cantidad suficiente de datos sobre el uso de oxcarbazepina en mujeres embarazadas (300–1000 resultados de embarazo). Sin embargo, los datos sobre la relación entre el uso de oxcarbazepina y malformaciones congénitas son limitados. No se ha observado un aumento en la frecuencia general de malformaciones con oxcarbazepina en comparación con la población general (2–3 %). No obstante, no puede descartarse completamente un riesgo teratogénico moderado. Los resultados de los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a oxcarbazepina durante el desarrollo intrauterino son contradictorios, y este riesgo no puede descartarse.

En vista de lo anterior, debe tenerse en cuenta:

• si una mujer que recibe oxcarbazepina queda embarazada o planea quedar embarazada, debe reevaluarse cuidadosamente la necesidad de este medicamento. Se debe usar la dosis mínima eficaz y, si es posible, preferir la monoterapia al menos durante los primeros tres meses de embarazo;
• no debe interrumpirse el tratamiento antiepiléptico eficaz con oxcarbazepina durante el embarazo, ya que la exacerbación de la enfermedad es muy perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Monitoreo y prevención.

Algunos medicamentos antiepilépticos pueden causar deficiencia de ácido fólico, que podría influir en la aparición de anomalías fetales. Se recomienda la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está demostrada, puede ofrecerse un diagnóstico prenatal especial incluso a mujeres que reciben ácido fólico adicional.

Los datos obtenidos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de oxcarbazepina, el 10-monohidroxiderivado (MGP), pueden disminuir progresivamente durante el embarazo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta clínica en mujeres que reciben tratamiento con oxcarbazepina durante el embarazo para asegurar un control adecuado de las crisis. Debe considerarse la necesidad de determinar cambios en las concentraciones de MGP en plasma. Si durante el embarazo se aumentó la dosis del medicamento, también debe considerarse la posibilidad de monitorear los niveles plasmáticos de MGP en el período posparto.

Recién nacidos.

Se han notificado alteraciones en la coagulación sanguínea en recién nacidos relacionadas con la inducción hepática por medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva, se debe administrar vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

Rara vez se han observado casos de hipocalcemia en recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Estos casos se debieron a alteraciones en el metabolismo del fosfato de calcio y la mineralización ósea.

Mujeres en edad fértil y medidas anticonceptivas.

La oxcarbazepina puede causar alteración del efecto terapéutico de anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel (ver sección «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Durante el tratamiento con oxcarbazepina, se debe recomendar a mujeres con potencial reproductivo el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (debe darse preferencia a métodos no hormonales, por ejemplo, dispositivos intrauterinos).

Período de lactancia.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MGP) pasan a la leche materna. Según algunos datos, la concentración de MGP en el plasma de lactantes amamantados varía entre 0,2–0,8 μg/ml, hasta el 5 % de la concentración de MGP en el plasma materno. Aunque el efecto probablemente sea insignificante, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Por lo tanto, al tomar decisiones sobre la necesidad de lactancia materna durante el uso del medicamento Oxapin®, debe considerarse tanto el beneficio de la lactancia como el riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si el niño está siendo amamantado, debe vigilarse la aparición de efectos adversos como somnolencia y mala ganancia de peso.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

El uso de oxcarbazepina se ha asociado con reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, alteraciones visuales, hiponatremia y depresión del nivel de conciencia, especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis (más frecuentemente durante la fase de titulación). Por lo tanto, los pacientes deben tener la debida precaución al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

En monoterapia y terapia de adición, el tratamiento con oxcarbazepina se inicia con una dosis clínicamente eficaz dividida en dos administraciones. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica del paciente. Al sustituir otros medicamentos antiepilépticos por oxcarbazepina, se debe reducir gradualmente la dosis del antiepiléptico concomitante al inicio del tratamiento con oxcarbazepina. Debido a que la carga total de medicamentos antiepilépticos en el paciente aumenta, puede ser necesario reducir las dosis del antiepiléptico concomitante y/o aumentar la dosis de oxcarbazepina más lentamente.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Las recomendaciones de dosificación siguientes se aplican a todos los pacientes en ausencia de alteraciones de la función renal. No es necesario monitorizar la concentración del fármaco en plasma para optimizar la terapia con oxcarbazepina.

Sin embargo, se debe realizar un seguimiento de la concentración del metabolito activo principal (MHP) en plasma durante el tratamiento con oxcarbazepina para descartar una falta de adherencia al régimen de tratamiento o en situaciones en las que se espera un cambio en el aclaramiento del MHP, tales como:

• alteraciones de la función renal (ver «Pacientes con alteración de la función renal» más abajo);
• embarazo (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Propiedades farmacológicas»);
• administración concomitante de medicamentos que inducen enzimas hepáticas (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La dosis de oxcarbazepina puede ajustarse en las situaciones mencionadas anteriormente (según la concentración en plasma medida 2–4 horas después de la administración) para mantener la concentración máxima de MHP en plasma <35 mg/l. El aclaramiento del MHP dependiente del peso corporal (l/h/kg) en niños es considerablemente mayor que en adultos.

Las tabletas tienen una ranura de división y pueden partirse por la mitad para facilitar la deglución. No obstante, no se debe dividir la tableta para obtener dosis iguales.

Adultos.

Monoterapia.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos administraciones.

Si clínicamente es necesario, la dosis puede aumentarse con intervalos aproximados de una semana, no más de 600 mg/día desde la dosis inicial, para alcanzar el efecto terapéutico esperado. Los efectos terapéuticos se observan en un rango de dosis de 600–2400 mg/día.

Existen datos que indican que en pacientes que actualmente no reciben medicamentos antiepilépticos, la dosis eficaz de oxcarbazepina como monoterapia es de 1200 mg/día. Sin embargo, se sabe que la dosis de 2400 mg/día es eficaz en pacientes más resistentes al tratamiento que se transfieren a monoterapia con oxcarbazepina desde otros medicamentos antiepilépticos.

En condiciones hospitalarias controladas, el aumento de la dosis hasta 2400 mg/día se logró en 48 horas.

Terapia de adición.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos administraciones.

Si clínicamente es necesario, la dos游戏副本

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron somnolencia, dolor de cabeza, mareo, visión doble, náuseas, vómitos y fatiga, que se presentaron en más del 10 % de los pacientes.

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 — < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100); raro (≥ 1/10000 — < 1/1000); muy raro: (< 1/10000); desconocido — no se puede determinar a partir de los datos disponibles.

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente — leucopenia; raro — supresión de la hematopoyesis medular, anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia; muy raro — trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raro — reacciones anafilácticas; muy raro — reacciones de hipersensibilidad*.

Del sistema endocrino: frecuente — aumento de peso; poco frecuente — hipotiroidismo.

Del metabolismo y nutrición: frecuente — hiponatremia**; raro — síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (letargo, náuseas, mareo, disminución de la osmolaridad sérica, vómitos, dolor de cabeza, confusión mental u otros signos y síntomas neurológicos); desconocido — deficiencia de ácido fólico.

Del sistema psíquico: frecuente — excitabilidad (por ejemplo, nerviosismo), labilidad afectiva, labilidad emocional, confusión mental, depresión, apatía.

Del sistema nervioso: muy frecuente — somnolencia, dolor de cabeza, mareo; frecuente — ataxia, temblor, nistagmo, alteración de la atención, amnesia, trastornos del habla (incluyendo disartria), más frecuentemente durante la titulación de la dosis de oxcarbazepina.

De los órganos de la visión: muy frecuente — diplopía; frecuente — visión borrosa, alteración de la visión; desconocido — visión nublada.

De los órganos auditivos y del equilibrio: frecuente — vértigo.

Del sistema cardiovascular: poco frecuente — hipertensión arterial; muy raro — arritmia, bloqueo auriculoventricular.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente — náuseas, vómitos; frecuente — diarrea, estreñimiento, dolor abdominal; muy raro — pancreatitis y aumento de los niveles de lipasa y/o amilasa.

De las vías bilíferas y el hígado: muy raro — hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuente — erupción cutánea, alopecia, acné; poco frecuente — urticaria; raro — reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), eritema exudativo multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada (síndrome AGEP); muy raro — angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: raro — alteraciones del metabolismo óseo (disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas)***; muy raro — lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones sistémicas y complicaciones en el sitio de administración: muy frecuente — sensación de fatiga; frecuente — astenia.

Análisis de laboratorio: poco frecuente — aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; raro — disminución del nivel de T4 (la relevancia clínica es desconocida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuente — caídas.

*Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipersensibilidad multiorgánica), caracterizadas por manifestaciones como erupción cutánea y fiebre. En su desarrollo, pueden presentarse alteraciones en otros órganos o sistemas, tales como el sanguíneo y linfático (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), hígado (por ejemplo, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis), músculos y articulaciones (por ejemplo, hinchazón en las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (por ejemplo, encefalopatía hepática), riñón (por ejemplo, proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), pulmones (por ejemplo, disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmo, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.

** Se observa un nivel de sodio en suero inferior a 125 mmol/l en el 2,7 % de los pacientes tratados con oxcarbazepina. En la mayoría de los casos, la hiponatremia es asintomática y no requiere tratamiento. Muy raramente, la hiponatremia se asocia con signos y síntomas como convulsiones, encefalopatía, depresión del nivel de conciencia, confusión mental (otros efectos adversos adicionales se mencionan también en la sección «Alteraciones del sistema nervioso»), alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), hipotiroidismo, vómitos y náuseas. La disminución del nivel de sodio en suero ocurre principalmente durante los primeros tres meses de tratamiento con oxcarbazepina, aunque se han registrado algunos casos en los que esta complicación apareció después de un año de tratamiento.

*** Se han observado alteraciones del metabolismo óseo en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con oxcarbazepina. El mecanismo mediante el cual la oxcarbazepina afecta el metabolismo óseo no ha sido determinado.

Niños

En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

oxapin®

(OxapinÒ)

Composición:

Principio activo: oxcarbazepina (oxcarbazepine);

1 tableta contiene 300 mg de oxcarbazepina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento de película Opartry 04F82783 amarillo: hipromelosa, polietilenglicoles, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma ovalada (tipo cápsula), recubiertas con una película de color amarillo, con una ranura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Fármacos antiepilépticos. Código ATC N03AF02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La actividad farmacológica de la oxcarbazepina se debe principalmente al efecto de su metabolito: el derivado monohidroxilado (MHP). El mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHP está principalmente relacionado con el bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial, lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales excesivamente excitadas, a la supresión de descargas neuronales repetidas y a la reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, el aumento de la conductancia de iones potasio y la modulación de los canales de calcio activados de alto potencial también podrían contribuir al efecto anticonvulsivante. No se han detectado interacciones significativas con neurotransmisores en el cerebro ni con sitios moduladores del receptor.

Los estudios en animales mostraron que la oxcarbazepina y su metabolito activo (MHP) son agentes anticonvulsivantes potentes y eficaces.

Protegieron a los animales frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, frente a convulsiones clónicas epilépticas, así como también interrumpieron o redujeron la frecuencia de crisis parciales crónicas recurrentes en animales con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, disminución de la actividad anticonvulsivante) frente a crisis tónico-clónicas tras la administración diaria de oxcarbazepina o MHP en animales durante 5 días o 4 semanas.

Eficacia clínica.

La oxcarbazepina se utiliza como medicamento antiepiléptico tanto en monoterapia como en terapia combinada, y puede sustituir a otros medicamentos antiepilépticos que no proporcionan un control adecuado de las crisis.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral, la oxcarbazepina se absorbe completamente y se metaboliza en gran medida hasta su metabolito farmacológicamente activo (MHP).

Tras una dosis única de 600 mg de oxcarbazepina administrada en ayunas a voluntarios sanos del sexo masculino, el valor medio de Cmax del MHP fue de 34 µmol/l, con una tmax mediana correspondiente de 4,5 horas.

En hombres sanos se realizó un estudio de balance de masa que demostró que solo el 2 % de la radiactividad total en plasma se debía a la oxcarbazepina sin cambios, aproximadamente el 70 % al MHP y el resto a metabolitos secundarios menores que se eliminan rápidamente.

Los alimentos no afectan la velocidad ni el grado de absorción de la oxcarbazepina. Por lo tanto, Oxpain® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

El volumen de distribución esperado del MHP es de 49 litros.

Aproximadamente el 40 % del MHP se une a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la albúmina. En el rango terapéutico, el grado de unión no depende de la concentración de oxcarbazepina en el plasma sanguíneo. La oxcarbazepina y el MHP no se unen a la glicoproteína ácida alfa-1.

La oxcarbazepina y el MHP atraviesan la placenta. En un caso se registraron concentraciones similares de MHP en el plasma sanguíneo del recién nacido y de la madre.

Biotransformación.

En el hígado, la oxcarbazepina se convierte rápidamente mediante enzimas citosólicas en su metabolito farmacológicamente activo (MHP), responsable del efecto farmacológico del fármaco. Posteriormente, el MHP se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico. Pequeñas cantidades (4 % de la dosis) se oxidan a un metabolito farmacológicamente inactivo (el derivado dihidroxilado 10,11, DHP).

Eliminación.

La oxcarbazepina se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos, principalmente por vía renal. Más del 95 % de la dosis se excreta en la orina, de los cuales menos del 1 % corresponde a oxcarbazepina sin cambios. La excreción fecal representa menos del 4 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la orina como glucurónidos del MHP (49 %) o como MHP sin cambios (27 %), mientras que la cantidad de DHP inactivo representa aproximadamente el 3 % y los conjugados de oxcarbazepina el 13 % de la dosis.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma sanguíneo con valores aparentes del período de semidesintegración entre 1,3 y 2,3 horas. A diferencia de la oxcarbazepina, el período de semidesintegración aparente del MHP en plasma sanguíneo es en promedio de 9,3 ± 1,8 horas.

Proporcionalidad de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del MHP en pacientes se alcanzan en 2–3 días con la administración de oxcarbazepina dos veces al día. En estado de equilibrio, la farmacocinética del MHP es lineal y muestra proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 300–2400 mg/día.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHP se evaluaron en voluntarios sanos y en pacientes con alteración de la función hepática tras una dosis oral única de 900 mg. Las alteraciones hepáticas de grado leve y moderado no afectan la farmacocinética de la oxcarbazepina ni del MHP. No se ha estudiado la farmacocinética de la oxcarbazepina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteración de la función renal.

Existe una relación lineal entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal del MHP. En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), tras una dosis única de 300 mg de oxcarbazepina, el período de semieliminación del MHP aumentó entre un 60–90 % (16–19 horas) y el AUC se duplicó en comparación con adultos con función renal normal (10 horas).

Niños.

La farmacocinética de la oxcarbazepina se evaluó en pacientes pediátricos que la recibieron en un rango de dosis de 10–60 mg/kg/día. El aclaramiento del MHP ajustado por peso corporal disminuye a medida que aumentan la edad y el peso, acercándose a los valores de los pacientes adultos. El aclaramiento medio en niños de 1 mes a 4 años es un 93 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que la exposición al MHP en estos niños sea aproximadamente el doble que en adultos que reciben una dosis similar ajustada por peso corporal.

El aclaramiento ajustado por peso corporal medio en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 40 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que el efecto del MHP en estos niños sea aproximadamente dos tercios mayor que en adultos tratados con una dosis similar ajustada por peso corporal. A medida que aumenta el peso corporal en pacientes a partir de los 13 años, se espera que el aclaramiento del MHP ajustado por peso corporal alcance valores de adultos.

Embarazo.

Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres indican una disminución progresiva de los niveles plasmáticos del MHP durante el embarazo.

Pacientes de edad avanzada.

Tras la administración única (300 mg) y repetida (600 mg/día) de oxcarbazepina a voluntarios de edad avanzada (60–82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC del MHP fueron un 30–60 % más altos que en voluntarios más jóvenes (18–32 años). La comparación de los valores de aclaramiento de creatinina entre voluntarios jóvenes y de edad avanzada indica que esta diferencia se relaciona con la disminución de la función renal asociada con la edad. No se requieren recomendaciones especiales sobre la dosificación, ya que el médico ajusta las dosis terapéuticas individualmente.

Sexo.

No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos ni personas de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de crisis parciales, con o sin generalización secundaria a crisis tónico-clónicas, como terapia única o terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al oxcarbazepina, eslicarbazepina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inducción enzimática.

La oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el derivado monohidroxilado, MHD) son débiles inductores in vitro e in vivo de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, incluyendo antagonistas del calcio dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipino), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina), lo que conduce a una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (en la Tabla 1 se presentan resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos).

Dado que in vitro la oxcarbazepina y el MHD son débiles inductores de las UDP-glucuroniltransferasas (el efecto sobre enzimas específicas de esta clase es desconocido), in vivo podrían tener un efecto inductor leve sobre el metabolismo de medicamentos eliminados principalmente mediante conjugación mediada por UDP-glucuroniltransferasa. Al inicio del tratamiento con oxcarbazepina o al cambiar su dosis, pueden requerirse de 2 a 3 semanas para alcanzar un nuevo estado de inducción.

Cuando se interrumpe el tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos concomitantes, decisión que debe tomarse basándose en la observación clínica y/o análisis de laboratorio de los niveles plasmáticos del fármaco. Es probable que la inducción disminuya progresivamente durante las 2-3 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales.

Se ha demostrado que la oxcarbazepina afecta a dos componentes de los anticonceptivos orales: etinilestradiol y levonorgestrel. Los valores medios del AUC del etinilestradiol y del levonorgestrel disminuyeron un 48-52 % y un 32-52 %, respectivamente. No se han estudiado otros anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, la administración concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar la ineficacia de estos. Debe utilizarse otro método anticonceptivo confiable.

Inhibición enzimática.

La oxcarbazepina y el MHD inhiben CYP2C19. Por lo tanto, cuando se administra simultáneamente altas dosis de oxcarbazepina con medicamentos que se metabolizan principalmente por medio de CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína), puede producirse una interacción entre ellos. Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron un 40 % al administrar oxcarbazepina en dosis superiores a 1200 mg/día (en la Tabla 1 se presentan resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos). En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis de fenitoína administrada concomitantemente.

Medicamentos antiepilépticos.

Las posibles interacciones entre la oxcarbazepina y otros medicamentos antiepilépticos se evaluaron en estudios clínicos. La información sobre el efecto de estas interacciones sobre los valores medios de AUC y Cmin se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1.

Información sobre la interacción entre medicamentos antiepilépticos y oxcarbazepina.

Medicamento antiepiléptico	Efecto del oxcarbazepina sobre el medicamento antiepiléptico, Cmin	Efecto del medicamento antiepiléptico sobre el MHP** AUC
Uso concomitante	Concentración	Concentración
Carbamazepina	Disminución del 0-22 % (aumento del nivel de epóxido de carbamazepina en un 30 %)	Disminución del 40 %
Clobazam	No estudiado	Sin efecto
Felbamato	No estudiado	Sin efecto
Lamotrigina	Sin efecto(*)	Sin efecto
Fenobarbital	Aumento del 14-15 %	Disminución del 30-31 %
Fenitoína	Aumento del 0-40 %	Disminución del 29-35 %
Ácido valproico	Sin efecto	Disminución del 0-18 %

*No afecta la Cmin, AUC ni la Cmax)

**MHD: monohidroxi derivado (metabolito farmacológicamente activo de la oxcarbazepina)

Se ha demostrado que los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (en un 29-40 %) en adultos.

Por lo tanto, se requiere monitoreo de los niveles plasmáticos y/o ajuste de la dosis cuando uno o varios de estos medicamentos se administren conjuntamente con oxcarbazepina.

En niños de 4 a 12 años de edad, el aclaramiento del MHD aumentó aproximadamente un 35 % al administrar uno de los tres fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, en comparación con la monoterapia. La terapia combinada de oxcarbazepina con lamotrigina provocó un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas (náuseas, somnolencia, mareo y dolor de cabeza).

Cuando se administren simultáneamente uno o varios fármacos antiepilépticos junto con oxcarbazepina, se debe considerar individualmente la posibilidad de ajustar la dosis de los antiepilépticos y/o ajustar la dosis de oxcarbazepina. Esto es especialmente relevante en pacientes pediátricos que reciben lamotrigina simultáneamente.

No se ha observado autoinducción enzimática con la administración de oxcarbazepina.

Interacciones con otros medicamentos.

La cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no afectaron la farmacocinética del MHD.

Teóricamente es posible una interacción entre la oxcarbazepina y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), debido a la relación estructural de la oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.

Antidepresivos tricíclicos

No se observaron interacciones clínicamente significativas en los estudios clínicos realizados.

Interacciones farmacodinámicas

La administración conjunta de fármacos de litio con oxcarbazepina puede aumentar la neurotoxicidad.

Características de uso.

Sensibilidad aumentada.

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de tipo I y otras reacciones de hipersensibilidad, durante el tratamiento con oxcarbazepina. Si aparecen tales síntomas, debe interrumpirse el tratamiento con Oxapin® y cambiarse a otro medicamento antiepiléptico.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (tipo I), incluyendo erupción cutánea, edema, prurito, urticaria, disnea, broncoespasmo, angioedema y anafilaxia con el uso de oxcarbazepina. Casos de anafilaxia y angioedema que afectan la laringe, la glotis, los labios y los párpados han ocurrido tras la administración de la primera dosis, así como tras dosis posteriores de oxcarbazepina. Si un paciente desarrolla tales reacciones tras tomar oxcarbazepina, debe suspenderse inmediatamente y comenzar un tratamiento alternativo.

A los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de ellos podrían experimentar reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones cutáneas graves) al tomar oxcarbazepina. Por esta razón, antes de iniciar el tratamiento con Oxapin®, se debe preguntar a los pacientes sobre cualquier tratamiento previo con carbamazepina. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina generalmente solo deben usar Oxapin® si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, tanto en adultos como en niños, en estrecha relación temporal (principalmente durante las primeras 3 semanas, aunque también puede ocurrir más tarde) con el inicio del tratamiento. También pueden ocurrir en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina. Los síntomas varían considerablemente. Tales reacciones pueden manifestarse no solo con fiebre y erupciones cutáneas, sino también afectar la piel, el hígado, el sistema sanguíneo y linfático, y otros órganos, ya sea individualmente o en conjunto como una reacción sistémica. En general, ante la aparición de signos y síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente Oxapin®.

Se han notificado casos de astenia, prurito, artralgia, hinchazón articular, linfadenopatía, esplenomegalia, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema pulmonar, cambios intersticiales en los pulmones, pruebas anormales de función hepática, hepatitis, proteinuria, oliguria, nefritis intersticial, insuficiencia renal y síndrome hepatorrenal. Los síntomas también pueden afectar a otros órganos. Algunos casos requirieron hospitalización, y algunos se consideraron potencialmente mortales.

Efectos dermatológicos.

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves con el uso de oxcarbazepina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y, en casos muy raros, pueden ser fatales. Se han registrado casos de reacciones cutáneas graves relacionadas con el uso de oxcarbazepina tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta su aparición fue de 19 días. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas graves tras la reintroducción de oxcarbazepina. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas cutáneas durante el tratamiento con oxcarbazepina deben ser evaluados inmediatamente y se debe suspender Oxapin® de forma inmediata, salvo que no exista una relación clara entre la erupción y la administración del medicamento. En caso de suspensión de oxcarbazepina, debe considerarse su sustitución por otro medicamento antiepiléptico para prevenir crisis. No se debe reutilizar oxcarbazepina en pacientes en quienes se haya suspendido previamente por reacciones de hipersensibilidad. Existe cada vez más evidencia de que ciertos alelos HLA desempeñan un papel en las reacciones inmunitarias y cutáneas adversas en pacientes predispuestos.

Asociación con el alelo HLA-B*1502

Se ha demostrado que la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA)-B*1502 en personas de origen chino y tailandés está estrechamente relacionada con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) durante el tratamiento con carbamazepina. Debido a que la estructura química de la oxcarbazepina es similar a la de la carbamazepina, no puede descartarse que los pacientes portadores del alelo HLA-B*1502 también tengan riesgo de desarrollar SSJ/NET con el tratamiento con oxcarbazepina. Algunos datos sugieren que existe tal asociación con oxcarbazepina. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es de aproximadamente el 10 % en la población china y tailandesa. Siempre que sea posible, se recomienda evaluar la presencia de este alelo antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina o con sustancias químicamente relacionadas. Si los resultados del análisis en pacientes de origen chino o tailandés indican la presencia del alelo HLA-B*1502, el uso de oxcarbazepina solo debe considerarse si el beneficio supera el riesgo.

Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede ser conveniente realizar pruebas genéticas en pacientes de grupos de riesgo. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es baja (< 1 %), por ejemplo, en personas de origen europeo, africano, latinoamericano, así como en japoneses y coreanos.

La frecuencia del alelo indica el porcentaje de cromosomas en la población que portan este alelo. Dado que una persona posee dos copias de cada cromosoma, incluso la presencia de una sola copia del alelo HLA-B*1502 puede aumentar el riesgo de SSJ. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la frecuencia del alelo.

Asociación con el alelo HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas como SSJ/NET, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción pustulosa aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. En particular, hay datos que indican que estas reacciones pueden ocurrir tras el uso de carbamazepina. Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas debido a su origen deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina para determinar si son portadores del alelo HLA-A*3101. El cribado para HLA-A*3101 no se recomienda en grupos de población con baja prevalencia. Del mismo modo, el cribado no es adecuado para pacientes que ya han usado oxcarbazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento. Los portadores del alelo HLA-A*3101 pueden tratarse con oxcarbazepina si el beneficio supera el riesgo.

Los resultados del cribado genético no sustituyen el monitoreo adecuado del paciente, especialmente si el riesgo de reacciones cutáneas graves puede aumentar por otros factores (como enfermedades concomitantes).

Riesgo de empeoramiento de las crisis.

Se ha notificado riesgo de empeoramiento de las crisis epilépticas con el uso de oxcarbazepina. Este riesgo es característico en niños, pero también puede ocurrir en adultos. En caso de empeoramiento de las crisis epilépticas, debe suspenderse el tratamiento con oxcarbazepina.

Hiponatremia.

En un 2,7 % de los pacientes que recibieron oxcarbazepina se observó una disminución del nivel sérico de sodio por debajo de 125 mmol/l, generalmente asintomática y sin necesidad de ajuste del tratamiento. Los datos clínicos indican que los niveles séricos de sodio en los pacientes normalizan tras reducir la dosis de oxcarbazepina, suspender el tratamiento o mediante tratamiento conservador adecuado (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos). En pacientes con antecedentes de enfermedad renal relacionada con niveles bajos de sodio (por ejemplo, síndrome de secreción inadecuada de ADH), o en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que reducen el nivel sérico de sodio (por ejemplo, diuréticos, desmopresina) o AINEs (por ejemplo, indometacina), se debe determinar el nivel de sodio sérico antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina. Posteriormente, el nivel de sodio sérico debe evaluarse aproximadamente a las 2 semanas y luego mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento, o según necesidad clínica. Los factores de riesgo de hiponatremia son especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada. En pacientes que reciben oxcarbazepina y deben tomar medicamentos que reducen el nivel de sodio, se debe seguir un enfoque similar de monitoreo del sodio sérico. En general, se debe controlar el nivel de sodio sérico en pacientes que presenten signos clínicos de hiponatremia durante el tratamiento con oxcarbazepina. En otros pacientes, este parámetro puede evaluarse como parte de sus análisis de laboratorio habituales.

Muy raramente, durante el tratamiento con oxcarbazepina puede desarrollarse hiponatremia clínicamente significativa (Na < 125 mmol/l). Esto generalmente ocurre durante los primeros 3 meses de tratamiento, aunque algunos pacientes alcanzaron niveles séricos < 125 mmol/l un año después del inicio del tratamiento. También se han observado casos de convulsiones, desorientación, depresión del nivel de conciencia, encefalopatía, alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), vómitos, náuseas y deficiencia de ácido fólico.

En casos aislados, el tratamiento con oxcarbazepina puede provocar el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).

Insuficiencia cardíaca preexistente

En todos los pacientes con insuficiencia cardíaca, debe controlarse el peso corporal para detectar retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento de la función cardíaca, debe evaluarse el nivel sérico de sodio. Si se observa hiponatremia, la restricción de la ingesta de agua es una medida terapéutica importante. Dado que en casos muy raros la oxcarbazepina puede causar alteraciones en la conducción cardíaca, debe observarse con especial cuidado a los pacientes con antecedentes de trastornos de conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular, arritmias).

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es un efecto adverso muy raro con el uso de oxcarbazepina. Debido a la importancia de las hormonas tiroideas para el desarrollo infantil tras el nacimiento, es recomendable realizar una prueba de función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina en la población pediátrica, especialmente en niños mayores de 2 años. También se recomienda el monitoreo de la función tiroidea durante el tratamiento con oxcarbazepina en niños. En pacientes con hipotiroidismo, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis adecuada de terapia sustitutiva hormonal.

Función hepática.

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos regresó con buen pronóstico. Ante sospecha de enfermedad hepática, debe evaluarse la función hepática y considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con oxcarbazepina. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática grave.

Función renal.

En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min), se recomienda tratar con oxcarbazepina con precaución, especialmente al inicio del tratamiento y durante la titulación de la dosis. Puede ser necesario realizar un monitoreo del nivel de MHD (metabolito hidroxido) en plasma sanguíneo.

Metabolismo óseo.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea hasta osteoporosis evidente con fracturas tras el uso prolongado de oxcarbazepina. El mecanismo exacto por el cual oxcarbazepina afecta el metabolismo óseo aún no está completamente esclarecido.

Efectos hematológicos.

En casos muy raros, se han notificado agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con oxcarbazepina. Ante cualquier signo de supresión severa de la médula ósea, debe considerarse la suspensión del medicamento.

Comportamiento suicida.

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo también demostró un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de oxcarbazepina. Durante el tratamiento con oxcarbazepina, debe realizarse monitoreo de signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe iniciarse tratamiento adecuado si es necesario. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe recomendar buscar ayuda médica ante la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas.

Anticonceptivos hormonales.

Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de que el uso concomitante de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede provocar ineficacia de este tipo de anticoncepción. Se recomiendan otros métodos anticonceptivos durante el uso de oxcarbazepina.

Déficit de vitamina B12.

Debe descartarse o tratarse cualquier déficit de vitamina B12.

Alcohol.

El consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con oxcarbazepina puede provocar un efecto sedante acumulativo.

Suspensión del tratamiento.

Como con todos los medicamentos antiepilépticos, Oxapin® debe suspenderse gradualmente para minimizar el riesgo de aumento de la frecuencia de crisis o estado epiléptico. Si la suspensión abrupta de oxcarbazepina es inevitable, especialmente por efectos adversos graves, debe administrarse un medicamento adecuado (por ejemplo, diazepam intravenoso o rectal, fenitoína) durante el período de transición a otro medicamento antiepiléptico; el estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente.

La oxcarbazepina tiene un efecto inductor enzimático más débil que la carbamazepina. La dosis de otros medicamentos antiepilépticos combinados puede reducirse.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron alteraciones en la fertilidad, pero revelaron efectos negativos sobre parámetros de la función reproductiva femenina, por lo que no puede descartarse el riesgo de deterioro de la fertilidad femenina.

Monitoreo del nivel en plasma sanguíneo.

Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de oxcarbazepina en plasma, así como entre este parámetro y la eficacia clínica o la tolerabilidad del tratamiento, es bastante baja, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en las siguientes situaciones (para descartar incumplimiento terapéutico o cuando se espera un cambio en el aclaramiento del MHD):

• alteraciones en la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• período de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• uso concomitante con medicamentos que inducen enzimas hepáticos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con la epilepsia y medicamentos antiepilépticos.

Se ha observado un mayor riesgo de malformaciones congénitas en mujeres que recibieron politerapia con medicamentos antiepilépticos, especialmente cuando incluía valproatos. Sin embargo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, ya que la exacerbación de la enfermedad perjudica tanto a la madre como al feto.

Riesgo asociado con oxcarbazepina.

Existe una cantidad suficiente de datos sobre el uso de oxcarbazepina en mujeres embarazadas (300–1000 embarazos). Sin embargo, los datos sobre la relación entre el uso de oxcarbazepina y malformaciones congénitas son limitados. No se ha observado un aumento en la frecuencia general de malformaciones congénitas con oxcarbazepina en comparación con la población general (2–3 %). No obstante, no puede descartarse completamente un riesgo teratogénico moderado. Los resultados de estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a oxcarbazepina durante el desarrollo intrauterino son contradictorios, y este riesgo no puede descartarse.

En vista de lo anterior, debe tenerse en cuenta:

• si una mujer que recibe oxcarbazepina queda embarazada o planea quedar embarazada, debe reevaluarse cuidadosamente la necesidad de este medicamento. Se debe administrar la dosis mínima eficaz de oxcarbazepina y, siempre que sea posible, preferir la monoterapia al menos durante los primeros tres meses de embarazo;
• durante el embarazo no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con oxcarbazepina, ya que la exacerbación de la enfermedad es muy perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Monitoreo y prevención.

Algunos medicamentos antiepilépticos pueden causar déficit de ácido fólico, lo que podría influir en la aparición de anomalías fetales. Se recomienda la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está completamente demostrada, puede considerarse un diagnóstico prenatal especial incluso en mujeres que toman ácido fólico adicional.

Los datos obtenidos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de oxcarbazepina, el 10-monohidroxiderivado (MHD), pueden disminuir progresivamente durante el embarazo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta clínica en mujeres que reciben tratamiento con oxcarbazepina durante el embarazo para asegurar un control adecuado de las crisis. Debe considerarse la necesidad de determinar cambios en las concentraciones de MHD en plasma sanguíneo. Si durante el embarazo se aumentó la dosis del medicamento, también debe considerarse la posibilidad de monitorear los niveles plasmáticos de MHD en el período posparto.

Recién nacidos.

Se han notificado alteraciones en la coagulación sanguínea en recién nacidos relacionadas con la inducción hepática por medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva, debe administrarse vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

Raramente se han observado casos de hipocalcemia en recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Estos casos se deben a alteraciones en el metabolismo del fosfato cálcico y la mineralización ósea.

Mujeres en edad fértil y medidas anticonceptivas.

La oxcarbazepina puede alterar el efecto terapéutico de anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel (ver sección «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Durante el tratamiento con oxcarbazepina, a las mujeres con potencial reproductivo se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (debe darse preferencia a métodos no hormonales, por ejemplo, dispositivos intrauterinos).

Período de lactancia.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) pasan a la leche materna. Según algunos datos, la concentración de MHD en plasma sanguíneo de lactantes amamantados es de 0,2–0,8 µg/ml, hasta un 5 % de la concentración de MHD en plasma sanguíneo materno. Aunque el efecto probablemente es pequeño, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Por lo tanto, al tomar la decisión sobre la lactancia durante el uso del medicamento Oxapin®, debe considerarse tanto el beneficio de la lactancia como el riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si el niño está siendo amamantado, debe vigilarse la aparición de efectos adversos como somnolencia y mala ganancia de peso.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de oxcarbazepina se ha asociado con reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, alteraciones visuales, hiponatremia y depresión del nivel de conciencia, especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis (más frecuentemente durante la fase de titulación). Por lo tanto, los pacientes deben tener la debida precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

En monoterapia y en terapia adyuvante, el tratamiento con oxcarbazepina se inicia con una dosis clínicamente eficaz dividida en dos administraciones. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica del paciente. Cuando se sustituyen otros medicamentos antiepilépticos por oxcarbazepina, se debe reducir progresivamente la dosis del antiepiléptico concomitante al inicio del tratamiento con oxcarbazepina. Dado que la carga total de medicamentos antiepilépticos en el paciente aumenta, puede ser necesario reducir las dosis de los medicamentos antiepilépticos concomitantes y/o aumentar la dosis de oxcarbazepina de forma más lenta.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Las recomendaciones de dosificación siguientes se aplican a todos los pacientes que no presenten alteración de la función renal. No es necesario monitorizar la concentración del fármaco en plasma con el fin de optimizar el tratamiento con oxcarbazepina.

Sin embargo, se debe realizar el seguimiento de la concentración del MHD (metabolito hidroxido) en plasma durante el tratamiento con oxcarbazepina para descartar un cumplimiento inadecuado del tratamiento o en situaciones en las que se espera un cambio en el aclaramiento del MHD, tales como:

• alteraciones de la función renal (ver «Pacientes con alteración de la función renal» más abajo);
• embarazo (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Propiedades farmacológicas»);
• administración concomitante de medicamentos que estimulan las enzimas hepáticas (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La dosis de oxcarbazepina puede ajustarse en las situaciones mencionadas anteriormente (según la concentración en plasma medida 2–4 horas después de la administración) para mantener la concentración máxima de MHD en plasma <35 mg/l. El aclaramiento del MHD dependiente del peso corporal (l/h/kg) en niños es significativamente mayor que en adultos.

Las tabletas tienen una línea de división y pueden partirse en dos mitades para facilitar la deglución. Sin embargo, la tableta no debe dividirse para obtener dosis iguales.

Adultos.

Monoterapia.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos administraciones.

Si clínicamente es necesario, la dosis puede aumentarse aproximadamente cada semana en no más de 600 mg/día desde la dosis inicial para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Los efectos terapéuticos se observan en un rango de dosis de 600–2400 mg/día.

Existen datos que indican que en pacientes que actualmente no reciben medicamentos antiepilépticos, la dosis eficaz de oxcarbazepina como monoterapia es de 1200 mg/día. Sin embargo, se sabe que la dosis de 2400 mg/día es eficaz en pacientes más resistentes al tratamiento que se transfieren a monoterapia con oxcarbazepina desde otros medicamentos antiepilépticos.

En condiciones hospitalarias controladas, el aumento de la dosis hasta 2400 mg/día se logró en 48 horas.

Terapia adyuvante.

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos administraciones.

Si clínicamente es necesario, la dosis puede aumentarse aproximadamente cada semana en no más de 600 mg/día desde la dosis inicial para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Los efectos terapéuticos se observan en un rango de dosis de 600–2400 mg/día.

Existen datos que indican que en pacientes que reciben oxcarbazepina como terapia adyuvante, las dosis diarias eficaces oscilan entre 600 y 2400 mg/día, aunque la mayoría de los pacientes no pudieron tolerar la dosis de 2400 mg/día sin reducción de la dosis de los medicamentos antiepilépticos concomitantes, principalmente debido a efectos adversos del sistema nervioso central.

No se ha estudiado el uso de oxcarbazepina en dosis diarias superiores a 2400 mg.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requieren recomendaciones especiales de dosificación, ya que las dosis terapéuticas se ajustan individualmente. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con hiponatremia o riesgo de hiponatremia.

Se requiere un seguimiento cuidadoso de los niveles de sodio (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso de oxcarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con la mitad de la dosis inicial habitual (300 mg/día), aumentándose con intervalos de al menos una semana para alcanzar el efecto terapéutico deseado.

Durante el aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario un seguimiento más riguroso.

Niños.

Se recomienda el uso del medicamento Oxapin® en niños a partir de los 6 años, ya que la seguridad y eficacia no han sido adecuadamente demostradas en edades inferiores.

Tanto en monoterapia como en terapia adyuvante, el tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 8–10 mg/kg/día, dividida en dos administraciones.

En terapia adyuvante, los efectos terapéuticos se observan con una dosis de mantenimiento de 30–46 mg/kg/día, alcanzada en dos semanas. Se ha demostrado que este rango de dosis de oxcarbazepina es eficaz y bien tolerado en niños. Los efectos terapéuticos se observaron con una dosis media de mantenimiento de aproximadamente 30 mg/kg/día.

Si clínicamente es necesario, la dosis puede aumentarse aproximadamente cada semana en no más de 10 mg/kg/día desde la dosis inicial hasta la dosis máxima de 46 mg/kg/día para alcanzar el efecto terapéutico deseado, y debe alcanzarse en un plazo de dos semanas.

En todos los grupos de pacientes (adultos, pacientes de edad avanzada y niños), si es necesario, pueden utilizarse dosis más bajas del medicamento.

Niños.

No se recomienda el uso de oxcarbazepina en niños menores de 6 años, ya que la seguridad y eficacia no han sido adecuadamente demostradas.

Sobredosificación.

Se han recibido informes de casos aislados de sobredosificación. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 48000 mg. Todos los pacientes se recuperaron tras tratamiento sintomático.

Síntomas

Los síntomas de sobredosificación pueden incluir somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hipercinesia, fatiga, hiponatremia, depresión respiratoria, prolongación del intervalo QT, diplopía, miosis, visión borrosa, ataxia, nistagmo, temblor, alteración de la coordinación, convulsiones, cefalea, coma, pérdida de conciencia, discinesia, agresividad, excitación, confusión mental, hipotensión y disnea.

Tratamiento
No existe antídoto específico. Debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte según sea necesario. Se debe considerar la eliminación del medicamento mediante lavado gástrico y/o su inactivación mediante administración de carbón activado.

Se recomienda el monitorización de las funciones vitales, prestando especial atención a las alteraciones del equilibrio electrolítico, la conducción cardíaca y la respiración.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas fueron somnolencia, cefalea, mareo, visión doble, náuseas, vómitos y fatiga, que se presentaron en más del 10 % de los pacientes.

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 — < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100); raro (≥ 1/10000 — < 1/1000); muy raro: (< 1/10000); desconocido — no se puede determinar a partir de los datos disponibles.

Desde el punto de vista de la sangre y sistema linfático: poco frecuente — leucopenia; raro — supresión de la hematopoyesis medular, anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia; muy raro — trombocitopenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario: raro — reacciones anafilácticas; muy raro — reacciones de hipersensibilidad*.

Desde el punto de vista del sistema endocrino: frecuente — aumento de peso; poco frecuente — hipotiroidismo.

Desde el punto de vista del metabolismo y nutrición: frecuente — hiponatremia**; raro — síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (letargo, náuseas, mareo, disminución de la osmolaridad del suero (sangre), vómitos, cefalea, confusión mental u otros signos y síntomas neurológicos); desconocido — deficiencia de ácido fólico.

Desde el punto de vista de la psiquis: frecuente — excitabilidad (por ejemplo, nerviosismo), labilidad afectiva, labilidad emocional, confusión mental, depresión, apatía.

Desde el punto de vista del sistema nervioso: muy frecuente — somnolencia, cefalea, mareo; frecuente — ataxia, temblor, nistagmo, trastorno de atención, amnesia, trastornos del habla (incluyendo disartria), más frecuentemente durante la titulación de la dosis de oxcarbazepina.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión: muy frecuente — diplopía; frecuente — visión borrosa, alteración de la visión; desconocido — visión nublada.

Desde el punto de vista de los órganos auditivos y del equilibrio: frecuente — vértigo.

Desde el punto de vista del sistema cardiovascular: poco frecuente — hipertensión arterial; muy raro — arritmia, bloqueo auriculoventricular.

Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal: muy frecuente — náuseas, vómitos; frecuente — diarrea, estreñimiento, dolor abdominal; muy raro — pancreatitis y aumento de los niveles de lipasa y/o amilasa.

Desde el punto de vista de las vías biliares y el hígado: muy raro — hepatitis.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente — erupción cutánea, alopecia, acné; poco frecuente — urticaria; raro — reacción adversa medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción pustulosa exantemática aguda (síndrome AGEP); muy raro — angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme, angioedema.

Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: raro — alteraciones del metabolismo óseo (disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas)***; muy raro — lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones sistémicas y complicaciones en el lugar de administración: muy frecuente — sensación de fatiga aumentada; frecuente — astenia.

Estudios de laboratorio: poco frecuente — aumento de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre; raro — disminución del nivel de T4 (la relevancia clínica es desconocida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuente — caídas.

*Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipersensibilidad multiorgánica), caracterizadas por manifestaciones como erupción cutánea y fiebre. En caso de su desarrollo, pueden presentarse alteraciones en otros órganos o sistemas, tales como el sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), hígado (por ejemplo, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis), músculos y articulaciones (por ejemplo, hinchazón en las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (por ejemplo, encefalopatía hepática), riñón (por ejemplo, proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), pulmones (por ejemplo, disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmo, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.

**El contenido de sodio en el suero sanguíneo inferior a 125 mmol/l se observa en el 2,7 % de los pacientes tratados con oxcarbazepina. En la mayoría de los casos, la hiponatremia es asintomática y no requiere tratamiento. Muy raramente, la hiponatremia se asocia con signos y síntomas como convulsiones, encefalopatía, depresión del nivel de conciencia, confusión mental (otros efectos adversos adicionales se mencionan también en la sección «Alteraciones del sistema nervioso»), alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), hipotiroidismo, vómitos y náuseas. La disminución del nivel de sodio en el suero sanguíneo ocurre principalmente durante los primeros tres meses de tratamiento con oxcarbazepina, aunque se han registrado algunos casos en los que esta complicación apareció después de un año del inicio del tratamiento.

***Las alteraciones del metabolismo óseo se han observado en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con oxcarbazepina. El mecanismo mediante el cual la oxcarbazepina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Niños

En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.