Oxapin®

INSTRUKCJA dotyczÄca stosowania lekowego leku Oxapin® (Oxapin®)

SkÅad:

substancja czynna: okskarbazepina (oxcarbazepine);

1 tabletka zawiera 300 mg okskarbazepiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, krospowidon, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, powÅÅczenie OparDry 04F82783 żóÅte: hipromeloza, glikole polietylenowe, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żóÅty (E 172).

PostaÄ powlekana. Tabletki powÅÅcane o powÅÅczeniu filmowym.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci: tabletki w ksztaÅcie kapsuÅ‚ki, powÅÅcane powÅÅcniÄ filmowÄ Å¼Ã³ÅtÄ, z ryÅkÄ z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrgawkowe. Kod ATC N03A F02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wynika przede wszystkim z aktywności jej metabolitu – 10-monohydroksypochodnej (MHP). Mechanizm działania okskarbazepiny oraz MHP wiąże się głównie z blokadą zależnych od potencjału kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon neuronów, hamowania powtarzalnych wyładowań neuronalnych oraz ograniczenia rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto zwiększone przewodnictwo jonów potasu oraz modulacja włączenia kanałów wapniowych o wysokim potencjale mogą również przyczyniać się do efektu przeciwdrgawkowego. Nie stwierdzono istotnych oddziaływań na neuroprzekaźniki w mózgu ani miejsca wiązania się z receptorem modulatorowym.

Badania na zwierzętach wykazały, że okskarbazepina oraz jej aktywny metabolit (MHP) są silnymi i skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi.

Ochroniły one zwierzęta przed drgawkami ogólnymi toniczno-klonicznymi oraz w mniejszym stopniu – przed drgawkami klonicznymi, a także zatrzymywały lub zmniejszały częstotliwość przewlekłych napadów częściowych u zwierząt z implantami aluminiowymi. Nie zaobserwowano tolerancji (czyli osłabienia działania przeciwdrgawkowego) wobec napadów toniczno-klonicznych po codziennym stosowaniu okskarbazepiny lub MHP u zwierząt przez 5 dni lub 4 tygodnie.

Kliniczna skuteczność.

Okskarbazepinę stosuje się jako lek przeciwpadaczkowy zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej i może ona zastąpić inne leki przeciwpadaczkowe, które nie zapewniają wystarczającego kontroli napadów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po doustnym podaniu okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i w znacznym stopniu ulega metabolizmowi do jej farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHP).

Po jednorazowym przyjęciu dawki 600 mg okskarbazepiny przez zdrowych ochotników płci męskiej na czczo średnia wartość Cmax MHP wynosiła 34 µmol/l przy odpowiedniej medianie tmax wynoszącej 4,5 godziny.

U zdrowych osób płci męskiej przeprowadzono badanie bilansu masy, które wykazało, że jedynie 2 % całkowitej radioaktywności w osoczu krwi stanowiła niezmieniona okskarbazepina, około 70 % – MHP, a reszta – nieistotne metabolity wtórne szybko wydalane.

Żywność nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny. Dlatego Oxapin® można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Oczekiwany objętość rozkładu MHP wynosi 49 litrów.

Około 40 % MHP wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. W zakresie terapeutycznym stopień wiązania nie zależy od stężenia okskarbazepiny w osoczu krwi. Okskarbazepina oraz MHP nie wiążą się z alfa-1-kwasowym glikoproteiną.

Okskarbazepina oraz MHP przenikają przez łożysko. W jednym przypadku zarejestrowano podobne stężenia MHP w osoczu krwi noworodka i matki.

Biotransformacja.

W wątrobie okskarbazepina szybko przekształca się za pomocą enzymów cytozolowych w farmakologicznie aktywny metabolit (MHP), który odpowiada za efekt farmakologiczny leku. Następnie MHP ulega metabolizmowi poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym. Niewielkie ilości (4 % dawki) ulegają utlenieniu do metabolitu farmakologicznie nieaktywnego (10,11-dihydroksypochodnej, DHP).

Wydalanie.

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, głównie przez nerki. Ponad 95 % dawki wydala się z moczem, przy czym mniej niż 1 % – w postaci niezmienionej okskarbazepiny. Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 4 % przyjętej dawki. Około 80 % dawki wydala się z moczem w postaci glukuronidów MHP (49 %) lub niezmienionego MHP (27 %), natomiast ilość nieaktywnego DHP wynosi około 3 %, a koniugatów okskarbazepiny – 13 % dawki.

Okskarbazepina jest szybko wydalana z osocza krwi z widocznymi wartościami okresu półtrwania między 1,3 a 2,3 godziny. W przeciwieństwie do okskarbazepiny, widoczny okres półtrwania MHP w osoczu krwi wynosi średnio 9,3±1,8 godziny.

Proporcjonalność dawki.

Stacjonarne stężenia MHP w osoczu krwi u pacjentów osiągane są w ciągu 2–3 dni przy podawaniu okskarbazepiny dwa razy dziennie. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHP jest liniowa i wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawek 300–2400 mg/doba.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetykę oraz metabolizm okskarbazepiny i MHP oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki 900 mg. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHP. Farmakokinetyki okskarbazepiny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Istnieje zależność liniowa między klirem kreatyniny a nerkowym klirem MHP. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min) po jednorazowym przyjęciu 300 mg okskarbazepiny okres półtrwania MHP wydłużał się o 60–90 % (16–19 godzin), a AUC wzrastała dwukrotnie w porównaniu z dorosłymi pacjentami z prawidłową funkcją nerek (10 godzin).

Dzieci.

Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano u pacjentów w wieku dziecięcym przyjmujących lek w zakresie dawek 10–60 mg/kg/doba. Klirem MHP skorygowany o masę ciała zmniejsza się wraz ze wzrostem wieku i masy ciała, zbliżając się do wartości u dorosłych pacjentów. Średni klirem u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat jest o 93 % wyższy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHP u tych dzieci powinna być około dwukrotnie wyższa niż u dorosłych przyjmujących podobną dawkę skorygowaną o masę ciała.

Klirem skorygowany o średnią masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest o około 40 % wyższy niż u dorosłych pacjentów. Dlatego oczekuje się, że wpływ MHP u tych dzieci będzie o około 2/3 wyższy niż u dorosłych przy podobnej dawce skorygowanej o masę ciała. Wraz ze wzrostem masy ciała u pacjentów w wieku od 13 lat oczekuje się, że klirem MHP skorygowany o masę ciała osiągnie wartości dorosłych.

Ciąża.

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują na stopniowe obniżenie stężenia MHP w osoczu krwi w trakcie ciąży.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Po jednorazowym (300 mg) i powtarzanym (600 mg/doba) przyjęciu okskarbazepiny przez ochotników w wieku podeszłym (60–82 lata) maksymalne stężenia osoczowe oraz wartości AUC dla MHP były o 30–60 % wyższe niż u ochotników młodszego wieku (18–32 lata). Porównanie wartości kliru kreatyniny u ochotników młodszego i starszego wieku wskazuje, że różnica ta wiąże się ze zmniejszeniem kliru kreatyniny związanym z wiekiem. Nie ma potrzeby specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania, ponieważ dawkę terapeutyczną lekarz dobiera indywidualnie.

Płeć.

Nie zaobserwowano żadnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci u dzieci, dorosłych ani osób w wieku podeszłym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie napadów częściowych, z wtórnym napadem toniczno-klonicznym lub bez niego, jako terapia monoterapii lub terapia uzupełniająca u dorosłych oraz u dzieci od 6. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na okskarbazepinę, eslikarbazepinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Indukcja enzymów.

Okskarbazepina oraz jej metabolit farmakologicznie aktywny (10-monohydroksypochodna, MHP) są słabe in vitro oraz in vivo induktorami enzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnych za metabolizm bardzo dużej liczby leków, w tym dihydropirydynowych antagonistów wapnia (np. felodypiny), immunosupresantów (np. cyklosporyny, tachrolimusu), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny), co prowadzi do obniżenia stężenia tych leków we krwi (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych).

Ponieważ in vitro okskarbazepina oraz MHP są słabymi induktorami UDP-glukuronozylotransferaz (wpływ na konkretne enzymy w tej klasie nie jest znany), in vivo mogą one wywierać nieznaczny indukcyjny wpływ na metabolizm leków wydzielanych głównie poprzez koniugację z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy. Na początku leczenia okskarbazepiną lub przy zmianie dawki może upłynąć 2–3 tygodnie, aby osiągnąć nowy poziom indukcji.

W przypadku odstawienia leczenia okskarbazepiną może być konieczne zmniejszenie dawki współpodawanych leków, decyzję o czym należy podejmować na podstawie obserwacji klinicznej i/lub laboratoryjnej poziomu stężenia leku we krwi. Indukcja prawdopodobnie stopniowo maleje w ciągu 2–3 tygodni po odstawieniu leczenia.

Środki hormonalne antykoncepcyjne.

Wykazano, że okskarbazepina wpływa na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych: etynylestradiol oraz lewonorgestrel. Średnie wartości AUC etynylestradiolu oraz lewonorgestrelu obniżały się odpowiednio o 48–52% i 32–52%. Inne hormonalne środki antykoncepcyjne nie były badane. W związku z tym jednoczesne stosowanie okskarbazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do ich nieskuteczności. Należy stosować inną wiarygodną metodę antykoncepcji.

Hamowanie enzymów.

Okskarbazepina oraz MHP hamują CYP2C19. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek okskarbazepiny z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C19 (np. fenytoina), może dojść do interakcji między nimi. Stężenia fenytoiny we krwi zwiększały się o 40% po podaniu okskarbazepiny w dawkach przekraczających 1200 mg/dobę (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych). W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki współpodawanej fenytoiny.

Leki przeciwpadaczkowe.

Potencjalne interakcje między okskarbazepiną a innymi lekami przeciwpadaczkowymi oceniano w trakcie badań klinicznych. Informacje dotyczące wpływu tych interakcji na średnie wartości AUC oraz Cmin przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1.

Informacje o interakcjach leków przeciwpadaczkowych z okskarbazepiną.

*Nie wpływa na Cmin, AUC ani Cmax)

**MHP: monohydroksylowa pochodna (farmakologicznie aktywny metabolit okskarbazepiny)

Wykazano, że silne induktory enzymów cytochromu P450 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytyna i fenobarbital) obniżają stężenia MHP w osoczu krwi dorosłych o 29–40%.

Dlatego konieczne jest monitorowanie stężeń w osoczu i/lub korekta dawki, jeśli jeden lub więcej z tych leków są stosowane jednocześnie z okskarbazepiną.

U dzieci w wieku 4–12 lat klirenс MHP zwiększał się o około 35% podczas stosowania jednego z trzech leków przeciwpadaczkowych, które są induktorami enzymów, w porównaniu z monoterapią. Łączna terapia okskarbazepiną i lamotrydżyną zwiększała ryzyko wystąpienia niepożądanych działań (nudności, senność, zawroty głowy i ból głowy).

Podczas jednoczesnego stosowania okskarbazepiny z jednym lub więcej lekami przeciwpadaczkowymi, można rozważyć indywidualnie możliwość korekty dawki leków przeciwpadaczkowych i/lub korekty dawki okskarbazepiny. Dotyczy to szczególnie dzieci otrzymujących jednocześnie lamotrydżynę.

Podczas stosowania okskarbazepiny nie obserwowano samoindukcyjności enzymów.

Interakcje z innymi lekami.

Cymetydyna, erytromycyna, wilozazyna, warfaryna i dekstroprometazyna nie wpływały na farmakokinetykę MHP.

Teoretycznie możliwa jest interakcja między okskarbazepiną a lekami z grupy IMAO ze względu na podobieństwo strukturalne okskarbazepiny do trójpierścieniowych leków przeciwdziołowych.

Trójpierścieniowe leki przeciwdziołowe

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Wspólne stosowanie leków litowych z okskarbazepiną może nasilać neurotoksyczność.

Szczególne środki ostrożności.

Zwiększona wrażliwość.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu I oraz inne reakcje nadwrażliwości, odnotowano podczas leczenia okskarbazepinem. W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać przyjmowanie Oxapin® i przejść na leczenie innym lekiem przeciwpadaczkowym.

Zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości typu I (I typ), w tym wysypkę, obrzęk, świąd, pokrzywkę, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję podczas stosowania okskarbazepinu. Przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego z zaangażowaniem krtani, szpary głosowej, warg i powiek występowały zarówno po przyjęciu pierwszej, jak i kolejnych dawek okskarbazepinu. Jeśli u pacjenta po przyjęciu okskarbazepinu wystąpią takie reakcje, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i rozpocząć leczenie alternatywne.

Pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25–30% takich osób możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) po przyjęciu okskarbazepinu. Z tego powodu przed rozpoczęciem terapii Oxapin® należy zapytać pacjentów o wcześniejsze leczenie karbamazepiną. Pacjenci z wywiadem reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę mogą zazwyczaj stosować Oxapin® tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje nadwrażliwości wieloorganiowej, obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w bliskim związku czasowym (głównie w ciągu pierwszych 3 tygodni, ale możliwe również później) z rozpoczęciem leczenia. Mogą one również wystąpić u pacjentów bez wywiadu nadwrażliwości na karbamazepinę. Objawy są bardzo zróżnicowane. Takie reakcje mogą objawiać się nie tylko gorączką i wysypką, ale również dotykać skóry, wątroby, układu krążenia i chłonnego oraz innych narządów, oddzielnie lub łącznie w formie reakcji systemowej. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie Oxapin®.

Zgłaszano przypadki osłabienia, świądu, artrologii, obrzęku stawów, limfadenopatii, splenomegalii, zaburzeń hematologicznych (np. eozynofilii, trombocytopenii, neutropenii), obrzęku płuc, zmian międzywątrobowych płuc, nieprawidłowych wyników badań wątroby, zapaleń wątroby, proteinurii, oligurii, ostrego zapalenia nerek, niewydolności nerek oraz zespołu wątrobowo-nerek. Objawy mogą również pojawić się w innych narządach. Niektóre przypadki wymagały hospitalizacji, a niektóre z nich uznano za zagrażające życiu.

Skutki dermatologiczne.

Podczas stosowania okskarbazepinu bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze rozwinięcie nabłonka (zespołu Lyella) oraz zakaźnicę wielopostaciową. Pacjenci z poważnymi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i w bardzo rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne. Przypadki poważnych reakcji skórnych związanych ze stosowaniem okskarbazepinu wystąpiły zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 19 dni. Istnieją pojedyncze doniesienia o nawrotach poważnych reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepinu. Pacjentów, u których pojawiają się działania niepożądane ze strony skóry podczas leczenia okskarbazepinem, należy natychmiast przebadać i niezwłocznie przerwać stosowanie Oxapin®, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma oczywistego związku między wysypką a przyjmowaniem leku. W przypadku przerwania okskarbazepinu należy zadbać o jego zastąpienie innymi lekami przeciwpadaczkowymi w celu uniknięcia napadów. Okskarbazepinu nie należy ponownie przepisywać pacjentom, u których wcześniej został on odstawiony z powodu reakcji nadwrażliwości. Coraz więcej dowodów wskazuje, że różne allele HLA odgrywają pewną rolę w powstawaniu niekorzystnych reakcji immunologicznych i skórnych u podatnych pacjentów.

Skorelowanie z allelem HLA-B*1502

Wykazano, że obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego i tajskiego jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze rozwinięcie nabłonka (TEN), podczas leczenia karbamazepiną. Ponieważ struktura chemiczna okskarbazepinu jest podobna do karbamazepiny, nie można wykluczyć, że pacjenci z allelem HLA-B*1502 również mają zwiększone ryzyko wystąpienia SJS/TEN podczas leczenia okskarbazepinem. Niektóre dane wskazują na istnienie takiej zależności dla okskarbazepinu. Częstość występowania allelu HLA-B*1502 wynosi około 10% wśród populacji chińskiej i tajskiej. Jeśli jest to możliwe, osoby te powinny być badane pod kątem nosicielstwa tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub substancją chemicznie spokrewnioną. Jeśli wyniki testów u pacjentów pochodzenia chińskiego i tajskiego wskazują na obecność allelu HLA-B*1502, stosowanie okskarbazepinu jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Z uwagi na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji) może być wskazane przeprowadzenie testów genetycznych u pacjentów z grupy ryzyka. Częstość nosicielstwa allelu HLA-B*1502 jest niska (<1%), np. u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego i latynoamerykańskiego, a także u Japończyków i Koreańczyków.

Częstość allelu wskazuje procent chromosomów w populacji, które niosą ten allel. Ponieważ człowiek posiada dwie kopie każdej chromosomy, nawet obecność jednej kopii allelu HLA-B*1502 może wystarczyć do zwiększenia ryzyka SJS. W związku z tym procent pacjentów, którzy mogą znajdować się w grupie ryzyka, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość allelu.

Skorelowanie z allelem HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*3101 może być czynnikiem ryzyka rozwoju niekorzystnych reakcji skórnych, takich jak SJS/TEN, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna egzantematyczna pustuloza (AGEP) oraz wysypka makulopapularna. W szczególności istnieją dane, że te reakcje występowały po zastosowaniu karbamazepiny. Pacjentów z zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze względu na ich pochodzenie należy przebadać przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepinem, aby określić, czy są nosicielami allelu HLA-A*3101. Badanie przesiewowe HLA-A*3101 nie jest zalecane w grupach populacji o niskim poziomie występowania. Analogicznie badanie przesiewowe nie jest odpowiednie dla pacjentów, którzy już długo stosowali okskarbazepin, ponieważ SJS/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii. Nosicieli allelu HLA-A*3101 można leczyć okskarbazepinem pod warunkiem, że korzyść przewyższa ryzyko.

Wyniki badań genetycznych przesiewowych nie zastępują odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta, szczególnie jeśli ryzyko poważnych reakcji skórnych może wzrosnąć w wyniku wpływu innych czynników (np. chorób współistniejących).

Ryzyko nasilenia napadów.

Podczas stosowania okskarbazepinu zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to dotyczy szczególnie dzieci, ale może również występować u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych należy przerwać przyjmowanie okskarbazepinu.

Hiponatremia.

U 2,7% pacjentów otrzymujących okskarbazepin zaobserwowano obniżenie stężenia sodu w osoczu poniżej 125 mmol/l, które było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało korekty leczenia. Dane kliniczne wskazują, że stężenia sodu w osoczu pacjentów normalizują się po zmniejszeniu dawki okskarbazepinu lub jego odstawieniu, a także w wyniku stosowania odpowiedniego leczenia zachowawczego (np. ograniczenie spożycia płynów). U pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie związanymi z niskim stężeniem sodu (np. zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH) lub u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki obniżające stężenie sodu w osoczu (np. diuretyki, desmopresynę), a także NSAID (np. indometacynę), należy określić zawartość sodu w osoczu przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem. Następnie zawartość sodu w osoczu należy określić około po 2 tygodniach i następnie – raz na miesiąc przez pierwsze trzy miesiące terapii lub w zależności od potrzeb klinicznych. Czynniki ryzyka hiponatremii szczególnie dotyczą pacjentów starszych. W odniesieniu do pacjentów, którzy otrzymują terapię okskarbazepinem i muszą przyjmować środki obniżające stężenie sodu, należy stosować analogiczne podejście do monitorowania zawartości sodu w osoczu. Ogólnie należy monitorować zawartość sodu w osoczu u pacjentów, którzy wykazują objawy kliniczne hiponatremii podczas terapii okskarbazepinem. U innych pacjentów ocena tego parametru może być przeprowadzana w ramach ich standardowych badań laboratoryjnych.

Bardzo rzadko podczas terapii okskarbazepinem może rozwinąć się klinicznie istotna hiponatremia (Na <125 mmol/l). Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, choć byli pacjenci, u których po raz pierwszy stężenie sodu w osoczu spadło poniżej 125 mmol/l po roku od rozpoczęcia terapii. Zgłaszano również przypadki napadów padaczkowych, dezorientacji, obniżonego poziomu świadomości, encefalopatii, zaburzeń wzroku (np. nieostrości wzroku), wymiotów, nudności oraz niedoboru kwasu foliowego.

W pojedynczych przypadkach podczas terapii okskarbazepinem może wystąpić zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH (SIADH).

Istniejąca niewydolność serca

U wszystkich pacjentów z niewydolnością serca należy monitorować masę ciała w celu wykrycia retencji płynów. W przypadku retencji płynów lub pogorszenia funkcji serca należy sprawdzić poziom sodu w osoczu. Jeśli występuje hiponatremia, ograniczenie ilości wody jest ważnym środkiem leczenia. Ponieważ w bardzo rzadkich przypadkach okskarbazepin może prowadzić do zaburzeń przewodnictwa serca, należy bardzo uważnie obserwować pacjentów z wywiadem zaburzeń przewodnictwa (np. blok przedsionkowo-komorowy, arytmia).

Przykrytka

Hipotyreozę należy uznać za bardzo rzadkie działanie niepożądane stosowania okskarbazepinu. Ze względu na znaczenie hormonów tarczycy dla rozwoju dziecka po urodzeniu, zaleca się wykonanie testu funkcji tarczycy przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem u populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku powyżej 2 lat. U dzieci zaleca się również monitorowanie funkcji tarczycy podczas terapii okskarbazepinem. U pacjentów z hipotyreozą zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii zastępczej hormonalnej.

Funkcja wątroby.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, które w większości przypadków ustępowały z korzystnym rokowaniem. W przypadku podejrzenia choroby wątroby należy ocenić jej funkcję i rozważyć możliwość odstawienia terapii okskarbazepinem. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Funkcja nerek.

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) zaleca się stosowanie okskarbazepinu z ostrożnością, szczególnie na początku leczenia i podczas doboru dawki. Może być konieczne przeprowadzenie monitorowania stężenia aktywnego metabolitu (MGP) we krwi.

Metabolizm kości.

Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej tkanki kostnej aż do wyraźnego osteoporozy z wystąpieniem złamania przy długotrwałym stosowaniu okskarbazepinu. Dokładny mechanizm, za pomocą którego okskarbazepin wpływa na metabolizm kości, nie jest obecnie poznany.

Skutki hematologiczne.

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano agranulocytozę, anemię aplastyczną i pancytopenię, które obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie okskarbazepinem. W przypadku rozwoju jakichkolwiek objawów wyraźnego zahamowania funkcji szpiku kostnego należy rozważyć możliwość odstawienia leku.

Zachowania samobójcze.

Zgłaszano myśli i zachowania samobójcze u pacjentów otrzymujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka przy stosowaniu okskarbazepinu. Podczas terapii okskarbazepinem należy monitorować objawy myśli i zachowań samobójczych i w razie potrzeby przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom, które o nich opiekują się) należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Kobiety w wieku rozrodczym należy uprzedzić, że jednoczesne przyjmowanie okskarbazepinu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności tego rodzaju antykoncepcji. Podczas stosowania okskarbazepinu zalecane są inne metody antykoncepcji.

Deficyt witaminy B12.

Należy wykluczyć lub leczyć niedobór witaminy B12.

Alkohol.

Spożywanie napojów alkoholowych podczas terapii okskarbazepinem może powodować kumulacyjny efekt uspokajający.

Przerywanie terapii.

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków przeciwpadaczkowych, Oxapin® należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstotliwości napadów lub stanu padaczkowego. Jeśli nagłe odstawienie okskarbazepinu jest nieuniknione, szczególnie z powodu ciężkich niepożądanych skutków, należy wprowadzić odpowiedni lek (np. dożylne lub doodbytnicze podanie diazepamu, fenytoiny) w okresie przejściowym do innego leku przeciwpadaczkowego; stan pacjenta należy wówczas dokładnie monitorować.

Okskarbazepin wykazuje słabszy efekt indukcyjny enzymów niż karbamazepina. Dawka innych leków przeciwpadaczkowych może być zmniejszona.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, ale wykazały negatywny wpływ na parametry funkcji rozrodczej u kobiet, dlatego nie można wykluczyć ryzyka pogorszenia się płodności u kobiet.

Monitorowanie stężenia we krwi.

Chociaż korelacja między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepinu we krwi, a także między tym parametrem a skutecznością kliniczną lub tolerancją terapii jest stosunkowo niewielka, monitorowanie stężenia leku we krwi może być przydatne w następujących sytuacjach (aby wykluczyć niewłaściwe stosowanie się do reżimu dawkowania lub w przypadkach, gdy należy oczekiwać zmiany klirensu MGP):

• zmiany w funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• okres ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• jednoczesne stosowanie z lekami indukującymi enzymy wątrobowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi.

Zwiększone ryzyko wad wrodzonych rozwoju obserwowano u kobiet przyjmujących politerapię lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie w przypadkach, gdy wchodziły w jej skład sole kwasu walproinowego. Jednak skutecznej terapii przeciwpadaczkowej nie należy przerywać w czasie ciąży, ponieważ nasilenie choroby szkodzi zarówno matce, jak i płodowi.

Ryzyko związane z okskarbazepinem.

Istnieje wystarczająca ilość danych dotyczących stosowania okskarbazepinu u ciężarnych kobiet (300–1000 wyników ciąży). Dane dotyczące związku między stosowaniem okskarbazepinu a wadami rozwoju są jednak ograniczone. Nie odnotowano zwiększenia ogólnej częstości występowania wad rozwoju przy stosowaniu okskarbazepinu w porównaniu z populacją ogólną (2–3%). Niemniej jednak nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego. Wyniki badań ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie okskarbazepinu w okresie życia płodowego są sprzeczne i takie ryzyko nie może być wykluczone.

Z uwagi na powyższe należy pamiętać:

• jeśli kobieta przyjmująca okskarbazepin zajdzie w ciążę lub planuje ciążę, należy dokładnie ponownie ocenić konieczność stosowania tego leku. Należy przepisać minimalne skuteczne dawki okskarbazepinu i, jeśli to możliwe, preferować monoterapię przynajmniej przez pierwsze trzy miesiące ciąży;
• skutecznej terapii przeciwpadaczkowej okskarbazepinem nie należy przerywać w czasie ciąży, ponieważ nasilenie choroby jest bardzo szkodliwe zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Monitorowanie i zapobieganie.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą powodować niedobór kwasu foliowego, co może wpływać na wystąpienie wad płodu. Zaleca się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego przed i w czasie ciąży. Ponieważ skuteczność przyjmowania takich suplementów nie jest udowodniona, można zaproponować specjalne badania prenatalne nawet kobietom, które dodatkowo przyjmują kwas foliowy.

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenia aktywnego metabolitu okskarbazepinu, 10-monohydroksypochodnej (MGP), mogą stopniowo obniżać się w czasie ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobiet otrzymujących terapię okskarbazepinem w czasie ciąży w celu zapewnienia odpowiedniego kontroli nad napadami. Należy rozważyć konieczność określenia zmian stężenia MGP we krwi. Jeśli dawki leku były zwiększane w czasie ciąży, należy również rozważyć możliwość monitorowania stężenia MGP we krwi w okresie poporodowym.

Noworodki.

Zgłaszano zaburzenia krzepnięcia krwi u noworodków związanych z indukcją wątroby przez leki przeciwpadaczkowe. Jako środek zapobiegawczy należy stosować witaminę K1 w ostatnich kilku tygodniach ciąży i noworodkowi.

Rzadko przypadki hipokalcemii obserwowano u noworodków matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży. Przypadki te były spowodowane zaburzeniami metabolizmu fosforanu wapnia i mineralizacji kości.

Kobiety w wieku rozrodczym i środki zapobiegania ciążom

Okskarbazepin może prowadzić do zaburzeń terapeutycznego działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etyniloestradiol i lewonorgestrel (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas leczenia okskarbazepinem kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (należy preferować środki niehormonalne, np. wkładki wewnątrzmaciczne).

Okres karmienia piersią.

Okskarbazepin i jego aktywny metabolit (MGP) przenikają do mleka matki. Według niektórych danych stężenie MGP we krwi niemowląt karmionych piersią wynosi 0,2–0,8 μg/ml — do 5% stężenia MGP we krwi matki. Chociaż wpływ jest prawdopodobnie niewielki, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Dlatego podejmując decyzję o konieczności karmienia piersią podczas stosowania leku Oxapin®, należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z karmienia piersią, jak i potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli dziecko jest karmione piersią, należy obserwować niepożądane skutki, takie jak senność i słabe przyrosty masy ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Stosowanie okskarbazepinu wiązano z działaniami niepożądanymi, takimi jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zamazanie widzenia, zaburzenia wzroku, hiponatremia i obniżony poziom świadomości, szczególnie na początku leczenia lub w czasie doboru dawki (częściej w fazie doboru dawki). Dlatego pacjenci powinni zachować odpowiednią ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku monoterapii oraz terapii wspomagającej leczenie okskarbazepinem rozpoczyna się od dawki klinicznie skutecznej podzielonej na dwie dawki. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku zastępowania innych leków przeciwpadaczkowych okskarbazepinem należy stopniowo zmniejszać dawkę współistniejącego leku(-ów) przeciwpadaczkowego na początku stosowania okskarbazepinu. Ponieważ całkowite obciążenie organizmu pacjenta lekami przeciwpadaczkowymi wzrasta, może być konieczne zmniejszenie dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych i/lub powolniejsze zwiększanie dawki okskarbazepinu.

Lek można stosować niezależnie od posiłku.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich pacjentów, u których nie występuje zaburzenie funkcji nerek. Nie ma potrzeby monitorowania stężenia leku we krwi w celu optymalizacji terapii okskarbazepinem.

Jednak monitorowanie stężenia MHP we krwi należy przeprowadzać podczas leczenia okskarbazepinem w celu wykluczenia niezgodności z reżimem leczenia lub w sytuacjach, w których oczekuje się zmiany klirensu MHP, takich jak:

• zaburzenia funkcji nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek” poniżej);
• ciąża (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Właściwości farmakologiczne”);
• jednoczesne stosowanie leków stymulujących enzymy wątrobowe (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkę okskarbazepinu można skorygować w sytuacjach wymienionych powyżej (w zależności od stężenia we krwi mierzonego 2–4 godziny po podaniu), aby utrzymać maksymalne stężenie MHP we krwi <35 mg/l. Klirens MHP zależny od masy ciała (l/godz/kg) u dzieci jest znacznie wyższy niż u dorosłych.

Tabletki mają linię podziału i mogą być dzielone na dwie połowy, aby ułatwić ich połknięcie. Tabletki nie mogą jednak być dzielone na dwie równe dawki.

Dorośli.

Monoterapia.

Stosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/dobę (8–10 mg/kg/dobę), podzielonej na dwie dawki.

W razie klinicznej potrzeby dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych o nie więcej niż 600 mg/dobę od dawki początkowej, aby osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/dobę.

Dane wskazują, że u pacjentów, którzy aktualnie nie przyjmują leków przeciwpadaczkowych, skuteczną dawką okskarbazepinu w monoterapii jest 1200 mg/dobę. Wiadomo jednak, że dawka 2400 mg/dobę jest skuteczna u bardziej opornych na leczenie pacjentów, którzy są przekierowywani na monoterapię okskarbazepinem z innych leków przeciwpadaczkowych.

W kontrolowanych warunkach szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg/dobę osiągnięto w ciągu 48 godzin.

Terapia wspomagająca.

Stosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/dobę (8–10 mg/kg/dobę), podzielonej na dwie dawki.

W razie klinicznej potrzeby dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych o nie więcej niż 600 mg/dobę od dawki początkowej, aby osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/dobę.

Dane wskazują, że u pacjentów przyjmujących okskarbazepin jako terapię wspomagającą skuteczne są dawki dobowe od 600 do 2400 mg/dobę, choć większość pacjentów nie była w stanie tolerować dawki 2400 mg/dobę bez zmniejszenia dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych, głównie z powodu niepożądanych działań ze strony OUN.

Nie badano stosowania okskarbazepinu w dawkach dobowych powyżej 2400 mg.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Nie są wymagane szczególne zalecenia dotyczące reżimu dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne są dobierane indywidualnie. Korekta dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Pacjenci z hiponatremią lub ryzykiem hiponatremii.

Wymagany jest staranny monitoring poziomu sodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie jest wymagana korekta reżimu dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. Stosowanie okskarbazepinu nie było badane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) terapię okskarbazepinem należy rozpocząć od połowy standardowej dawki początkowej (300 mg/dobę), którą należy zwiększać co najmniej w odstępach tygodniowych w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Podczas zwiększania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna bardziej staranna obserwacja.

Dzieci.

Zaleca się stosowanie leku Oxapin® u dzieci powyżej 6. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio udowodnione.

W przypadku monoterapii i terapii wspomagającej leczenie okskarbazepinem należy rozpocząć od dawki 8–10 mg/kg/dobę, podzielonej na dwie dawki.

W przypadku terapii wspomagającej efekty terapeutyczne obserwuje się przy dawce utrzymującej 30–46 mg/kg/dobę osiągniętej w ciągu dwóch tygodni. Wykazano, że ten zakres dawek okskarbazepinu był skuteczny i dobrze tolerowany przez dzieci. Efekty terapeutyczne obserwowano przy średniej dawce utrzymującej okskarbazepinu około 30 mg/kg/dobę.

W razie klinicznej potrzeby dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych o nie więcej niż 10 mg/kg/dobę od dawki początkowej do dawki maksymalnej 46 mg/kg/dobę, aby osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny, który należy osiągnąć w ciągu dwóch tygodni.

U wszystkich grup pacjentów (dorośli, pacjenci w wieku powyżej 65 lat oraz dzieci) w razie potrzeby można stosować niższe dawki leku.

Dzieci.

Okskarbazepinu nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 6. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio udowodnione.

Przedawkowanie.

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła około 48000 mg. Wszyscy pacjenci odzyskali zdrowie po leczeniu objawowym.

Objawy

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, zawroty głowy, nudności, wymioty, hiperkinezę, osłabienie, hiponatremię, osłabienie oddychania, wydłużenie odstępu QT, podwójne widzenie, miazgę, zamazanie widzenia, ataksję, niestagm, drżenie, zaburzenia koordynacji, drgawki, ból głowy, śpiączkę, utratę przytomności, dyskinezy, agresję, pobudzenie, dezorientację, nadciśnienie i duszność.

Leczenie
Nie istnieje specyficzny antydot. W razie potrzeby należy podjąć leczenie objawowe i wspomagające. Należy rozważyć usunięcie leku poprzez przepłukanie żołądka i/lub jego inaktywację poprzez podanie węgla aktywowanego.

Zalecane jest monitorowanie funkcji życiowych, przy czym szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia równowagi elektrolitowej, przewodnictwa sercowego i oddychania.

Niepożądane działania.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to senność, ból głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i zmęczenie, które występowały u ponad 10% pacjentów.

Kategorie częstości określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 — < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000); nieznane — nie można ustalić na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:rzadko — leukopenia; rzadko — zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego, anemia aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia; bardzo rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko — reakcje nadwrażliwości*.

Ze strony układu endokrynnego: często — przyrost masy ciała; rzadko — hipotyreozę.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: często — hiponatremia**; rzadko — zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (wolne działanie, nudności, zawroty głowy, obniżenie osmolarności osocza (krwi), wymioty, ból głowy, dezorientacja lub inne objawy neurologiczne i objawy), nieznane — niedobór kwasu foliowego.

Ze strony psychiki: często — pobudzenie (np. niepokój), niestabilność afektywna, niestabilność emocjonalna, dezorientacja, depresja, apatia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często — senność, ból głowy, zawroty głowy; często — ataksja, drżenie, nystagmus, zaburzenia uwagi, amnezja, zaburzenia mowy (w tym dysartria), częściej podczas dobowania dawki okskarbazepinu.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często — podwójne widzenie; często — rozmycie obrazu, zaburzenia widzenia; nieznane — zamglenie widzenia.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: często — zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko — nadciśnienie tętnicze; bardzo rzadko — arytmia, blok przedsionkowo-komorowy.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — nudności, wymioty; często — biegunka, zaparcia, ból brzucha; bardzo rzadko — zapalenie trzustki oraz podwyższenie poziomu lipazy i/lub amylazy.

Ze strony dróg żółciowych i wątroby: bardzo rzadko — zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — wysypka, wypadanie włosów, trądzik; rzadko — pokrzywka; rzadko — reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja (zespoł AGEP); bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella), wielopostaciowa rumień, angioedema.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania)***; bardzo rzadko — toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania: bardzo często — uczucie zwiększonego zmęczenia; często — osłabienie.

Badania laboratoryjne: rzadko — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko — obniżenie poziomu T4 (znaczenie kliniczne nieznane).

Urazy, zatrucia i powikłania zabiegów: rzadko — upadki.

*Reakcje nadwrażliwości (w tym wieloorganowa nadwrażliwość), charakteryzujące się takimi objawami jak wysypka i gorączka. W przypadku ich wystąpienia możliwe są zaburzenia innych narządów lub układów, takich jak układ krwionośny i limfatyczny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, limfadenopatia, splenomegalia), wątroba (np. odchylenia wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęki w okolicy stawów, mialgia, artalgia), układ nerwowy (np. encefalopatia wątrobowa), nerki (np. białkomocz, zapalenie nerek międzyustawkowych, niewydolność nerek), płuca (np. duszność, obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc), obrzęk naczynioruchowy.

** Stężenie sodu w osoczu krwi poniżej 125 mmol/l obserwuje się u 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepinem. W większości przypadków hiponatremia przebiega bezobjawowo i nie wymaga leczenia. Bardzo rzadko hiponatremia wiązana jest z takimi objawami jak drgawki, encefalopatia, obniżony poziom świadomości, dezorientacja (dodatkowe niepożądane działania wymienione również w sekcji „Zaburzenia ze strony układu nerwowego”), zaburzenia widzenia (np. nieostre widzenie), hipotyreozę, wymioty i nudności. Obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi występuje głównie w pierwszych trzech miesiącach terapii okskarbazepinem, choć zdarzyły się przypadki, w których powikłanie to pojawiło się po roku od rozpoczęcia terapii.

*** Zaburzenia metabolizmu w tkance kostnej obserwowano u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii okskarbazepinem. Mechanizm, za pomocą którego okskarbazepin wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV „GLEDFARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza, 54

INSTRUKCJA

do użytku medycznego środka leczniczego

Oxapin®

(OxapinÒ)

Skład:

Substancja czynna: okskarbazepina (oxcarbazepine);

1 tabletka zawiera okskarbazepiny 300 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krospliwidon, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Oparadry 04F82783 żółta: hipromeloza, glikole polietylenowe, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane powłoką filmową żółtego koloru, z kreseczką z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wynika przede wszystkim z aktywności jej metabolitu – 10-monohydroksypochodnej (MHP). Mechanizm działania okskarbazepiny oraz MHP wiąże się głównie z blokadą potencjałozależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon neuronów, hamowania powtarzalnych wyładowań neuronalnych oraz ograniczenia rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto zwiększone przewodnictwo jonów potasu oraz modulacja w.cz. aktywowanych kanałów wapniowych mogą również przyczyniać się do efektu przeciwdrgawkowego. Nie stwierdzono istotnych interakcji z neuroprzekaźnikami w mózgu ani z miejscami receptora modulatora.

Badania na zwierzętach wykazały, że okskarbazepina oraz jej aktywny metabolit (MHP) są silnymi i skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi.

Ochroniły zwierzęta przed ogólnoustrojowymi napadami toniczno-klonicznymi oraz w mniejszym stopniu przed napadami klonicznymi, a także zatrzymywały lub zmniejszały częstotliwość przewlekłych nawracających napadów częściowych u zwierząt z implantatami aluminiowymi. Nie zaobserwowano tolerancji (czyli osłabienia działania przeciwdrgawkowego) wobec napadów toniczno-klonicznych po codziennym stosowaniu okskarbazepiny lub MHP u zwierząt przez 5 dni lub 4 tygodnie.

Kliniczna skuteczność.

Okskarbazepinę stosuje się jako lek przeciwdrgawkowy zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej i może ona zastąpić inne leki przeciwdrgawkowe, które nie zapewniają wystarczającego kontroli napadów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i znacznie metabolizowana do jej farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHP).

Po jednorazowym przyjęciu dawki 600 mg okskarbazepiny przez zdrowych ochotników płci męskiej na czczo średnia wartość Cmax MHP wyniosła 34 µmol/l przy odpowiedniej medianie tmax wynoszącej 4,5 godziny.

U zdrowych osób płci męskiej przeprowadzono badanie bilansu masy, które wykazało, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu krwi stanowił niezmieniony okskarbazepin, około 70% – MHP, a reszta – nieistotne metabolity wtórne szybko wydalane.

Żywność nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny. Dlatego Oxapin® można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

<Rozprzestrzenienie.

Oczekiwany objętość rozprzestrzenienia MHP wynosi 49 litrów.

Około 40% MHP wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. W zakresie terapeutycznym stopień wiązania nie zależy od stężenia okskarbazepiny w osoczu krwi. Okskarbazepina oraz MHP nie wiążą się z alfa-1-kwasowym glikoproteiną.

Okskarbazepina oraz MHP przenikają przez łożysko. W jednym przypadku zaobserwowano podobne stężenia MHP w osoczu krwi noworodka i matki.

<Biotransformacja.

W wątrobie okskarbazepina jest szybko przekształcana przez enzymy cytozolowe do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHP), który odpowiada za efekt farmakologiczny leku. Następnie MHP jest metabolizowany drogą koniugacji z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości (4% dawki) są utleniane do metabolitu farmakologicznie nieaktywnego (10,11-dihydroksypochodnej, DHP).

<Wydalanie.

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, głównie przez nerki. Ponad 95% dawki wydalane jest z moczem, przy czym mniej niż 1% w postaci niezmienionej okskarbazepiny. Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 4% przyjętej dawki. Około 80% dawki wydalane jest z moczem w postaci glukuronidów MHP (49%) lub niezmienionego MHP (27%), podczas gdy ilość nieaktywnego DHP wynosi około 3%, a koniugatów okskarbazepiny – 13% dawki.

Okskarbazepina jest szybko wydalana z osocza krwi z widocznymi wartościami okresu półtrwania w granicach 1,3–2,3 godziny. W przeciwieństwie do okskarbazepiny, widoczny okres półtrwania MHP w osoczu krwi wynosi średnio 9,3±1,8 godziny.

<Proporcjonalność dawki.

Stacjonarne stężenia MHP w osoczu krwi u pacjentów osiągane są w ciągu 2–3 dni przy dwukrotnym dziennym przyjmowaniu okskarbazepiny. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHP jest liniowa i wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawek 300–2400 mg/dobę.

<Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetykę oraz metabolizm okskarbazepiny i MHP oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki 900 mg. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHP. Farmakokinetyki okskarbazepiny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Istnieje zależność liniowa między klirem kreatyniny a nerkowym klirem MHP. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min) po jednorazowym przyjęciu 300 mg okskarbazepiny okres półwylądowania MHP wydłużał się o 60–90% (16–19 godzin), a AUC podwajała się w porównaniu z dorosłymi pacjentami z prawidłową funkcją nerek (10 godzin).

Dzieci.

Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano u pacjentów w wieku dziecięcym przyjmujących lek w zakresie dawek 10–60 mg/kg/dobę. Klirem MHP skorygowany o masę ciała maleje wraz ze wzrostem wieku i masy ciała, zbliżając się do wartości u dorosłych. Średni klirem u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat jest o 93% wyższy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHP u tych dzieci powinna być około dwukrotnie wyższa niż u dorosłych przyjmujących podobną dawkę skorygowaną o masę ciała.

Klirem przy średniej masie ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest o około 40% wyższy niż u dorosłych pacjentów. Dlatego oczekuje się, że wpływ MHP u tych dzieci będzie o około 2/3 wyższy niż u dorosłych przy podobnej dawce skorygowanej o masę ciała. Wraz ze wzrostem masy ciała u pacjentów w wieku od 13 lat oczekuje się, że klirem MHP skorygowany o masę ciała osiągnie wartości dorosłych.

Ciąża.

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują na stopniowe obniżanie się stężenia MHP w osoczu krwi w trakcie ciąży.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Po jednorazowym (300 mg) i powtarzanym (600 mg/dobę) przyjęciu okskarbazepiny przez ochotników w wieku podeszłym (60–82 lata) maksymalne stężenia osoczowe oraz wartości AUC dla MHP były o 30–60% wyższe niż u młodszych ochotników (18–32 lata). Porównanie wartości klireu kreatyniny u młodszych i starszych ochotników wskazuje, że różnice te związane są z wiekiem spadkiem klireu kreatyniny. Nie ma potrzeby specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania, ponieważ lekarz dobiera dawki indywidualnie.

Płeć.

Nie zaobserwowano żadnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci u dzieci, dorosłych ani osób w wieku podeszłym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie napadów częściowych z wtórnym ogólnym napadem toniczno-klonicznym lub bez niego, jako monoterapia lub terapia uzupełniająca u dorosłych oraz u dzieci od 6. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na okskarbazepinę, eslikarbazepinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Indukcja enzymów.

Okskarbazepina oraz jej farmakologicznie aktywny metabolit (10-monohydroksypochodna, MHP) są słabymi induktorami in vitro oraz in vivo enzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnych za metabolizm bardzo dużej liczby leków, w tym antagonistów wapnia z grupy dihydropirydyn (np. felodypina), leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyna, takrymus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepina), co prowadzi do obniżenia stężenia tych leków we krwi (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych).

Ponieważ in vitro okskarbazepina oraz MHP są słabymi induktorami UDP-glukuronozylotransferaz (wpływ na konkretne enzymy w tej klasie nie jest znany), in vivo mogą one wywierać nieznaczny indukcyjny wpływ na metabolizm leków wydzielanych głównie poprzez koniugację z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy. Na początku leczenia okskarbazepiną lub przy zmianie dawki może być potrzebne 2–3 tygodnie, aby osiągnąć nowy poziom indukcji.

W przypadku odstawienia terapii okskarbazepiną może być konieczne zmniejszenie dawki współpodawanych leków, decyzję o czym należy podejmować na podstawie obserwacji klinicznej i/lub laboratoryjnego monitorowania stężenia leku we krwi. Indukcja prawdopodobnie stopniowo maleje w ciągu 2–3 tygodni po odstawieniu terapii.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Wykazano, że okskarbazepina wpływa na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych: etynylestradiol oraz lewonorgestrel. Średnie wartości AUC etynylestradiolu i lewonorgestrelu obniżały się odpowiednio o 48–52% i 32–52%. Inne hormonalne środki antykoncepcyjne nie były badane. Dlatego jednoczesne stosowanie okskarbazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do ich nieskuteczności. Należy stosować inną, wiarygodną metodę antykoncepcji.

Hamowanie enzymów.

Okskarbazepina oraz MHP hamują CYP2C19. W związku z tym jednoczesne stosowanie wysokich dawek okskarbazepiny z lekami, które metabolizowane są głównie przez CYP2C19 (np. fenytoina), może prowadzić do interakcji. Stężenia fenytoiny we krwi zwiększały się o 40% po podaniu okskarbazepiny w dawkach przekraczających 1200 mg/dobę (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych). W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki współpodawanej fenytoiny.

Leki przeciwpadaczkowe.

Potencjalne interakcje między okskarbazepiną a innymi lekami przeciwpadaczkowymi oceniano w trakcie badań klinicznych. Informacje dotyczące wpływu tych interakcji na średnie wartości AUC i Cmin przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1.

Informacje o interakcji leków przeciwpadaczkowych z okskarbazepiną.

*Nie wpływa na Cmin, AUC ani Cmax)

**MGP: monohydroksypochodna (farmakologicznie aktywny metabolit okskarbazepiny)

Wykazano, że silne induktory enzymów cytochromu P450 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i fenylobutyrazol) obniżają stężenia MGP we krwi (o 29–40%) u dorosłych.

Dlatego konieczne jest monitorowanie stężeń we krwi i/lub dostosowanie dawki, jeśli jeden lub więcej z tych leków stosowane są jednocześnie z okskarbazepiną.

U dzieci w wieku 4–12 lat klirens MGP zwiększał się o około 35% podczas przyjmowania jednego z trzech przeciwpadaczkowych leków indukujących enzymy w porównaniu z monoterapią. Kombinowana terapia okskarbazepiną i lamotrygyną zwiększała ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (nudności, senność, zawroty głowy i ból głowy).

Podczas jednoczesnego przyjmowania okskarbazepiny z jednym lub kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi można indywidualnie rozważyć możliwość dostosowania dawki leków przeciwpadaczkowych i/lub dostosowania dawki okskarbazepiny. Dotyczy to szczególnie dzieci otrzymujących jednocześnie lamotrygynę.

Podczas przyjmowania okskarbazepiny nie obserwowano samoindukcji enzymów.

Interakcje z innymi lekami.

Cymetydyna, erytromycyna, wloksazyna, warfaryna i dekstropromoksyfen nie wpływały na farmakokinetykę MGP.

Teoretycznie możliwa jest interakcja między okskarbazepiną a lekami z grupy inhibitory MAO ze względu na strukturalne powiązanie okskarbazepiny z trójpierścieniowymi lekami przeciwdziołkowymi.

Trójpierścieniowe leki przeciwdziołkowe

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji w badaniach klinicznych.

Interakcje farmakodynamiczne

Wspólne stosowanie leków zawierających lit z okskarbazepiną może zwiększać neurotoksyczność.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zwiększona wrażliwość.

Zarejestrowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu I oraz inne reakcje nadwrażliwości, podczas leczenia okskarbazepinem. W przypadku pojawienia się takich objawów należy przerwać przyjmowanie Oxapinu® i przejść na leczenie innym lekiem przeciwpadaczkowym.

Zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości typu I (klasa I), w tym wysypkę, obrzęk, świąd, pokrzywkę, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję podczas stosowania okskarbazepinu. Przypadki anafilaksji oraz obrzęku naczynioruchowego z zaangażowaniem krtani, szpary głosowej, warg i powiek pojawiały się zarówno po przyjęciu pierwszej dawki, jak i po kolejnych dawkach okskarbazepinu. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje po przyjęciu okskarbazepinu, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i rozpocząć leczenie alternatywne.

Pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25–30% takich osób może wystąpić reakcja nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) po przyjęciu okskarbazepinu. Z tego powodu przed rozpoczęciem terapii Oxapinem® należy zapytać pacjentów o wcześniejsze leczenie karbamazepiną. Pacjenci z wywiadem reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę mogą zazwyczaj stosować Oxapin® tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje wieloorganowe, obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w bliskim czasie (głównie w ciągu pierwszych 3 tygodni, ale możliwe również później) od rozpoczęcia leczenia. Mogą one również wystąpić u pacjentów bez wywiadu nadwrażliwości na karbamazepinę. Objawy były bardzo zróżnicowane. Takie reakcje mogą objawiać się nie tylko gorączką i wysypką, ale również dotykać skóry, wątroby, układu krążenia i limfatycznego oraz innych narządów, oddzielnie lub łącznie, w formie reakcji układowej. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości, Oxapin® należy natychmiast odstawić.

Zgłaszano przypadki osłabienia, świądu, artrologii, obrzęku stawów, limfadenopatii, splenomegalii, zaburzeń hematologicznych (np. eozynofilii, trombocytopenii, neutropenii), obrzęku płuc, zmian międzykomórkowych w płucach, nieprawidłowych wyników badań wątroby, zapalenia wątroby, proteinurii, oligurii, zapalenia nerek, niewydolności nerek oraz zespołu wątrobowo-nerek. Objawy mogą również pojawić się w innych narządach. Niektóre przypadki wymagały hospitalizacji, a niektóre z nich uznano za zagrożone życiem.

Skutki dermatologiczne.

Podczas stosowania okskarbazepinu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespołu Lyella) oraz rumień wielopostaciowy. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do śmierci. Przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych ze stosowaniem okskarbazepinu wystąpiły zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu do ich pojawienia się wynosiła 19 dni. Istnieją pojedyncze doniesienia o nawrotach ciężkich reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepinu. Pacjentów, u których pojawiają się działania niepożądane ze strony skóry podczas leczenia okskarbazepinem, należy natychmiast przebadać i odstawić Oxapin®, chyba że nie ma oczywistego związku między wysypką a przyjmowaniem leku. W przypadku odstawienia okskarbazepinu należy zadbać o jego zastąpienie innymi lekami przeciwpadaczkowymi w celu uniknięcia napadów. Okskarbazepinu nie należy ponownie przepisywać pacjentom, u których został on wcześniej odstawiony z powodu reakcji nadwrażliwości. Coraz więcej dowodów wskazuje, że różne allele HLA odgrywają pewną rolę w powstawaniu niekorzystnych reakcji immunologicznych i skórnych u podatnych pacjentów.

Skojarzenie z allelem HLA-B*1502

Wykazano, że obecność antygenów ludzkich limfocytów białych (HLA)-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego i tajskiego jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TMZ), podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobną strukturę chemiczną okskarbazepinu do karbamazepiny, nie można wykluczyć, że pacjenci posiadający allel HLA-B*1502 również są narażeni na rozwój ZSJ/TMZ podczas leczenia okskarbazepinem. Niektóre dane wskazują na istnienie takiego związku dla okskarbazepinu. Częstość występowania nosicielstwa allelu HLA-B*1502 wynosi około 10% wśród populacji chińskiej i tajskiej. Jeśli jest to możliwe, osoby te powinny być badane pod kątem nosicielstwa tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub substancją chemicznie spokrewnioną. Jeśli wyniki testów u pacjentów pochodzenia chińskiego i tajskiego wskazują na obecność allelu HLA-B*1502, stosowanie okskarbazepinu jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Ze względu na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji) może być wskazane przeprowadzenie testów genetycznych u pacjentów z grupy ryzyka. Częstość nosicielstwa allelu HLA-B*1502 jest niska (< 1%), np. u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, latynoamerykańskiego, a także u Japończyków i Koreańczyków.

Częstość allelu wskazuje procent chromosomów w populacji, które niosą ten allel. Ponieważ człowiek posiada dwie kopie każdego chromosomu, nawet obecność jednej kopii allelu HLA-B*1502 może wystarczyć do zwiększenia ryzyka ZSJ. W związku z tym procent pacjentów, którzy mogą być w grupie ryzyka, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość allelu.

Skojarzenie z allelem HLA-A*3101

Antygen ludzkich limfocytów białych (HLA)-A*3101 może być czynnikiem ryzyka rozwoju niekorzystnych reakcji skórnych, takich jak ZSJ/TMZ, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna pęcherzycza egzantematyczna (AGEP) oraz wysypka makulopapularna. W szczególności istnieją dane, że te reakcje pojawiały się po stosowaniu karbamazepiny. Pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych ze względu na ich pochodzenie należy przebadać przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepinem, aby określić, czy są nosicielami allelu HLA-A*3101. Badanie przesiewowe na HLA-A*3101 nie jest zalecane w grupach populacyjnych o niskim poziomie występowania. Analogicznie, badanie przesiewowe nie jest odpowiednie dla pacjentów, którzy już długotrwałe stosowali okskarbazepin, ponieważ ZSJ/TMZ, DRESS, AGEP oraz wysypka makulopapularna są zazwyczaj obserwowane tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii. Nosicieli allelu HLA-A*3101 można leczyć okskarbazepinem pod warunkiem, że korzyść przewyższa ryzyko.

Wyniki badań genetycznych przesiewowych nie zastępują odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta, zwłaszcza jeśli ryzyko ciężkich reakcji skórnych może wzrosnąć z powodu wpływu innych czynników (np. chorób współistniejących).

Ryzyko nasilenia napadów.

Podczas stosowania okskarbazepinu zgłaszano ryzywo nasilenia napadów padaczkowych. To ryzyko dotyczy szczególnie dzieci, ale może również występować u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych należy przerwać przyjmowanie okskarbazepinu.

Hiponatremia.

U 2,7% pacjentów przyjmujących okskarbazepin zaobserwowano obniżenie stężenia sodu w osoczu poniżej 125 mmol/l, które było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało korekty leczenia. Dane kliniczne wskazują, że stężenia sodu w osoczu pacjentów normalizują się po zmniejszeniu dawki okskarbazepinu lub jego odstawieniu, lub w wyniku stosowania odpowiedniego leczenia zachowawczego (np. ograniczenie spożycia płynów). U pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie związanymi z niskim stężeniem sodu (np. zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH) lub u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki obniżające stężenie sodu w osoczu (np. diuretyki, desmopresyna), a także leki przeciwbólowe niesteroidowe (np. indometacyna), należy określić zawartość sodu w osoczu przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem. Następnie zawartość sodu w osoczu należy określić około 2 tygodnie później, a następnie raz na miesiąc przez pierwsze trzy miesiące terapii lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Czynniki ryzyka hiponatremii szczególnie dotyczą pacjentów starszych. W przypadku pacjentów przyjmujących terapię okskarbazepinem i wymagających jednoczesnego przyjmowania środków obniżających stężenie sodu, należy stosować analogiczne podejście do monitorowania stężenia sodu w osoczu. Ogólnie należy kontrolować stężenie sodu w osoczu u pacjentów, którzy podczas terapii okskarbazepinem wykazują objawy hiponatremii. U innych pacjentów można ocenić ten parametr w ramach ich standardowych badań laboratoryjnych.

Bardzo rzadko podczas terapii okskarbazepinem może rozwinąć się klinicznie istotna hiponatremia (Na <125 mmol/l). Zazwyczaj pojawia się to w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, choć istnieją przypadki, w których po raz pierwszy stężenie sodu w osoczu spadło poniżej 125 mmol/l po roku od rozpoczęcia terapii. Zgłaszano również przypadki napadów padaczkowych, dezorientacji, obniżonego poziomu świadomości, encefalopatii, zaburzeń wzroku (np. nieostrości widzenia), wymiotów, nudności oraz niedoboru kwasu foliowego.

W pojedynczych przypadkach podczas terapii okskarbazepinem może wystąpić zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH (SIADH).

Istniejąca niewydolność serca

U wszystkich pacjentów z niewydolnością serca należy kontrolować masę ciała w celu wykrycia retencji płynów. W przypadku retencji płynów lub pogorszenia funkcji serca należy sprawdzić stężenie sodu w osoczu. Jeśli występuje hiponatremia, ograniczenie ilości wody jest ważnym zabiegiem leczniczym. Ponieważ w bardzo rzadkich przypadkach okskarbazepin może prowadzić do zaburzeń przewodnictwa serca, należy bardzo uważnie obserwować pacjentów z wywiadem zaburzeń przewodnictwa (np. blok przedsionkowo-komorowy, arytmia).

Hipotyreozę

Hipotyreozę należy uznać za bardzo rzadkie działanie niepożądane stosowania okskarbazepinu. Ze względu na znaczenie hormonów tarczycy dla rozwoju dziecka po urodzeniu, zaleca się wykonanie testu funkcji tarczycy przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem u populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku od 2 lat. U dzieci zaleca się również monitorowanie funkcji tarczycy podczas terapii okskarbazepinem. U pacjentów z hipotyreozą zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii zastępczej hormonalnej.

Funkcja wątroby.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, które w większości przypadków ustępowały z dobrym rokowaniem. W przypadku podejrzenia choroby wątroby należy ocenić jej funkcję i rozważyć możliwość odstawienia terapii okskarbazepinem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Funkcja nerek.

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) zaleca się ostrożność podczas terapii okskarbazepinem, szczególnie na początku leczenia i podczas dobowania dawki. Może być konieczne monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu (MGP) we krwi.

Metabolizm kości.

Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości aż do wyraźnego osteoporozy z wystąpieniem złamania podczas długotrwałego stosowania okskarbazepinu. Dokładny mechanizm, za pomocą którego okskarbazepin wpływa na metabolizm kości, nie został dotychczas poznany.

Skutki hematologiczne.

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano agranulocytozę, anemię aplastyczną i pancytopenię, które obserwowano u pacjentów przyjmujących okskarbazepin. W przypadku rozwoju jakichkolwiek objawów wyraźnego zahamowania funkcji szpiku kostnego należy rozważyć możliwość odstawienia leku.

Zachowania samobójcze.

Zgłaszano myśli i zachowania samobójcze u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas przyjmowania okskarbazepinu. Podczas terapii okskarbazepinem należy monitorować objawy myśli i zachowań samobójczych i w razie potrzeby przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Kobiety w wieku rozrodczym należy ostrzec, że jednoczesne przyjmowanie okskarbazepinu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności takiej antykoncepcji. Podczas stosowania okskarbazepinu zaleca się inne metody antykoncepcji.

Niedobór witaminy B12.

Należy wykluczyć lub leczyć niedobór witaminy B12.

Alkohol.

Spożywanie napojów alkoholowych podczas terapii okskarbazepinem może powodować kumulacyjny efekt sedytywny.

Przerywanie terapii.

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, Oxapin® należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstotliwości napadów lub stanu padaczkowego. Jeśli nagłe odstawienie okskarbazepinu jest nieuniknione, szczególnie z powodu ciężkich niepożądanych skutków, należy wprowadzić odpowiedni lek (np. diazepam dożylnie lub doodbytniczo, fenytoinę) w okresie przejściowym do innego leku przeciwpadaczkowego; stan pacjenta należy dokładnie monitorować.

Okskarbazepin ma słabszy efekt indukujący enzymy niż karbamazepina. Dawka innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych łącznie może wymagać zmniejszenia.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, ale wykazały negatywny wpływ na parametry funkcji rozrodczych u kobiet, dlatego nie można wykluczyć ryzyka pogorszenia się płodności u kobiet.

Monitorowanie stężenia we krwi.

Chociaż korelacja między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepinu we krwi, a także między tym parametrem a skutecznością kliniczną lub tolerancją terapii jest stosunkowo słaba, monitorowanie stężenia leku we krwi może być przydatne w następujących sytuacjach (aby wykluczyć niewłaściwe przestrzeganie reżimu dawkowania lub w przypadkach, gdy należy oczekiwać zmiany klirensu MGP):

• zmiany w funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• okres ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• jednoczesne stosowanie z lekami indukującymi enzymy wątroby (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi.

Zwiększono ryzyko wad wrodzonych u kobiet przyjmujących terapię wielolekową lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie gdy w jej skład wchodził waleprat. Jednak skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego nie należy przerywać w czasie ciąży, ponieważ nasilenie choroby szkodzi zarówno matce, jak i płodowi.

Ryzyko związane z okskarbazepinem.

Istnieje wystarczająca ilość danych dotyczących stosowania okskarbazepinu u ciężarnych kobiet (300–1000 wyników ciąży). Dane dotyczące związku między stosowaniem okskarbazepinu a wadami wrodzonymi są jednak ograniczone. Nie zaobserwowano zwiększenia ogólnej częstości występowania wad wrodzonych podczas stosowania okskarbazepinu w porównaniu z populacją ogólną (2–3%). Niemniej jednak nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego. Wyniki badań dotyczących ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie okskarbazepinu w okresie życia płodowego są sprzeczne, a takie ryzyko nie może być wykluczone.

Z uwagi na powyższe należy pamiętać:

• jeśli kobieta przyjmująca okskarbazepin zajdzie w ciążę lub planuje ciążę, należy dokładnie ponownie ocenić konieczność stosowania tego leku. Należy przepisać minimalne skuteczne dawki okskarbazepinu i, jeśli to możliwe, preferować monoterapię przynajmniej przez pierwsze trzy miesiące ciąży;
• w czasie ciąży nie można przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego okskarbazepinem, ponieważ nasilenie choroby jest bardzo szkodliwe zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Monitorowanie i profilaktyka.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą powodować niedobór kwasu foliowego, co może wpływać na pojawienie się wad płodu. Zaleca się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego przed i w czasie ciąży. Ponieważ skuteczność takich suplementów nie została udowodniona, można zaproponować specjalne diagnostyki prenatalne nawet kobietom, które dodatkowo przyjmują kwas foliowy.

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenia aktywnego metabolitu okskarbazepinu, 10-monohydroksypochodnej (MGP), mogą stopniowo obniżać się w czasie ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobiet przyjmujących terapię okskarbazepinem w czasie ciąży w celu zapewnienia odpowiedniego kontroli nad napadami. Należy rozważyć konieczność oznaczania zmian stężenia MGP we krwi. Jeśli dawkę leku zwiększono w czasie ciąży, należy również rozważyć możliwość monitorowania stężenia MGP we krwi w okresie poporodowym.

Noworodki.

Zgłaszano zaburzenia krzepnięcia krwi u noworodków związanych z indukcją wątroby przez leki przeciwpadaczkowe. Jako środek zapobiegawczy należy stosować witaminę K1 w ostatnich kilku tygodniach ciąży i noworodkowi.

Rzadko obserwowano przypadki hipokalcemii u noworodków matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży. Przypadki te były spowodowane zaburzeniami metabolizmu fosforanu wapnia i mineralizacji kości.

Kobiety w wieku rozrodczym i środki zapobiegające ciążom

Okskarbazepin może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etyniloestradiol i lewonorgestrel (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas leczenia okskarbazepinem kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (należy preferować środki niehormonalne, np. wkładki wewnątrzmaciczne).

Okres karmienia piersią.

Okskarbazepin i jego aktywny metabolit (MGP) przenikają do mleka matki. Według niektórych danych stężenie MGP we krwi niemowląt karmionych piersią wynosi 0,2–0,8 μg/ml — do 5% stężenia MGP we krwi matki. Choć wpływ prawdopodobnie jest niewielki, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Dlatego podejmując decyzję o konieczności karmienia piersią podczas stosowania leku Oxapin®, należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z karmienia piersią, jak i potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli dziecko jest karmione piersią, należy obserwować niepożądane skutki, takie jak senność i słabe przyrosty masy ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Stosowanie okskarbazepinu wiązano z działaniami niepożądanymi, takimi jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zamazanie widzenia, zaburzenia wzroku, hiponatremia oraz obniżony poziom świadomości, szczególnie na początku leczenia lub w związku z doborem dawki (częściej w fazie dobowania dawki). Dlatego pacjenci powinni zachować odpowiednią ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku monoterapii oraz terapii uzupełniającej leczenie okskarbazepinem należy rozpocząć od dawki klinicznie skutecznej podzielonej na dwa podania. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku zastępowania innych leków przeciwpadaczkowych okskarbazepinem należy stopniowo obniżać dawkę współistniejącego leku(-ków) przeciwpadaczkowego na początku stosowania okskarbazepinu. Ponieważ całkowite obciążenie pacjenta lekami przeciwpadaczkowymi wzrasta, może być konieczne zmniejszenie dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych i/lub bardziej powolne zwiększanie dawki okskarbazepinu.

Lek można stosować niezależnie od posiłku.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich pacjentów, u których nie występuje zaburzenie funkcji nerek. Nie ma potrzeby monitorowania stężenia leku w osoczu w celu optymalizacji terapii okskarbazepinem.

Jednakże monitorowanie stężenia MHP w osoczu należy przeprowadzać podczas leczenia okskarbazepinem w celu wykluczenia niezgodności z reżimem leczenia lub w sytuacjach, w których oczekuje się zmiany klirensu MIP, takich jak:

• zmiany funkcji nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek” poniżej);
• ciąża (patrz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Właściwości farmakologiczne”);
• współistniejące stosowanie leków stymulujących enzymy wątrobowe (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkę okskarbazepinu można skorygować w sytuacjach wymienionych powyżej (w zależności od stężenia mierzonego w osoczu 2–4 godziny po podaniu), aby utrzymać maksymalne stężenie MHP w osoczu <35 mg/l. Klirens MHP zależny od masy ciała (l/h/kg) u dzieci jest znacznie wyższy niż u dorosłych.

Tabletki mają linię podziału i mogą być dzielone na dwie połowy, aby ułatwić pacjentowi ich połknięcie. Tabletki nie mogą jednak być dzielone na dwie równe dawki.

Dorośli.

Monoterapia.

Stosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/doba (8–10 mg/kg/doba), podzielonej na dwa podania.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 600 mg/doba od dawki początkowej, w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/doba.

Dane wskazują, że u pacjentów, którzy aktualnie nie przyjmują leków przeciwpadaczkowych, skuteczną dawką okskarbazepinu jako monoterapii jest 1200 mg/doba. Wiadomo jednak, że dawka 2400 mg/doba jest skuteczna u bardziej opornych na leczenie pacjentów, których przekształca się na monoterapię okskarbazepinem z innych leków przeciwpadaczkowych.

W warunkach kontrolowanych szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg/doba osiągnięto w ciągu 48 godzin.

Terapia uzupełniająca.

Stosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/doba (8–10 mg/kg/doba), podzielonej na dwa podania.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 600 mg/doba od dawki początkowej, w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/doba.

Dane wskazują, że u pacjentów przyjmujących okskarbazepin jako terapię uzupełniającą skuteczne są dawki dobowe od 600 do 2400 mg/doba, choć większość pacjentów nie była w stanie tolerować dawki 2400 mg/doba bez zmniejszenia dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych, głównie z powodu niepożądanych działań ze strony OUN.

Nie badano stosowania okskarbazepinu w dawkach dobowych wyższych niż 2400 mg.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Nie są wymagane specjalne zalecenia dotyczące reżimu dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne dobiera się indywidualnie. Korekta dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Pacjenci z hiponatremią lub ryzykiem hiponatremii.

Wymagany jest staranny monitoring poziomu sodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie jest wymagana korekta reżimu dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Stosowanie okskarbazepinu nie było badane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) terapię okskarbazepinem należy rozpocząć od połowy typowej dawki początkowej (300 mg/doba), którą należy zwiększać co najmniej w odstępach tygodniowych w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Podczas zwiększania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna bardziej staranna obserwacja.

Dzieci.

Zaleca się stosowanie leku Oxapin® u dzieci w wieku powyżej 6 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio udowodnione.

W przypadku monoterapii i terapii uzupełniającej leczenie okskarbazepinem należy rozpocząć od dawki 8–10 mg/kg/doba, podzielonej na dwa podania.

W przypadku terapii uzupełniającej efekty terapeutyczne obserwuje się przy dawce utrzymującej 30–46 mg/kg/doba osiągniętej w ciągu dwóch tygodni. Wykazano, że ten zakres dawek okskarbazepinu był skuteczny i dobrze tolerowany przez dzieci. Efekty terapeutyczne obserwowano przy średniej dawce utrzymującej okskarbazepinu około 30 mg/kg/doba.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 10 mg/kg/doba od dawki początkowej, do maksymalnej dawki 46 mg/kg/doba w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego, którą należy osiągnąć w ciągu dwóch tygodni.

U wszystkich grup pacjentów (dorośli, pacjenci w podeszłym wieku oraz dzieci) w razie potrzeby można stosować niższe dawki leku.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania okskarbazepinu u dzieci w wieku do 6 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio udowodnione.

Przedawkowanie.

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła około 48000 mg. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po leczeniu objawowym.

Objawy

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, zawroty głowy, nudności, wymioty, hiperkinezę, osłabienie, hiponatremię, osłabienie oddychania, wydłużenie odstępu QT, podwójne widzenie, miazgę, zamazanie widzenia, ataksję, niestagmus, drżenie, zaburzenia koordynacji, napady padaczkowe, ból głowy, śpiączkę, utratę przytomności, dyskinezę, agresję, pobudzenie, dezorientację, hipotensję oraz duszność.

Leczenie
Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy podać leczenie objawowe i wspierające. Należy rozważyć usunięcie leku poprzez przepłukanie żołądka i/lub jego inaktywację poprzez podanie węgla aktywowanego.

Zalecane jest monitorowanie funkcji życiowych, z szczególnym uwzględnieniem zaburzeń równowagi elektrolitowej, przewodnictwa sercowego i oddychania.

Działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje to senność, ból głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i zmęczenie, które występowały u ponad 10% pacjentów.

Kategorie częstości określone są następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 — < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 — < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000); bardzo rzadko: (< 1/10000); nieznane — niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:nierzadko — leukopenia; rzadko — zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego, anemia aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia; bardzo rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko — reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko — reakcje nadwrażliwości*.

Ze strony układu endokrynnego: często — przyrost masy ciała; nierzadko — hipotyreoidyzm.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: często — hiponatremia**; rzadko — zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (osłabienie, nudności, zawroty głowy, obniżenie osmolarności osocza (krwi), wymioty, ból głowy, dezorientacja lub inne objawy neurologiczne i objawy), nieznane — niedobór kwasu foliowego.

Ze strony psychiki: często — pobudzenie (np. niepokój), niestabilność afektywna, niestabilność emocjonalna, dezorientacja, depresja, apatia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często — senność, ból głowy, zawroty głowy; często — ataksja, drżenie, niestagmus, zaburzenia uwagi, amnezja, zaburzenia mowy (w tym dysartria), częściej podczas doboru dawki okskarbazepiny.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często — podwójne widzenie; często — rozmyte widzenie, zaburzenia widzenia; nieznane — zamglenie widzenia.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: często — zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nierzadko — nadciśnienie tętnicze; bardzo rzadko — arytmia, blok przedsionkowo-komorowy.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — nudności, wymioty; często — biegunka, zaparcia, ból brzucha; bardzo rzadko — zapalenie trzustki oraz podwyższenie poziomu lipazy i/lub amylazy.

Ze strony dróg żółciowych i wątroby: bardzo rzadko — zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — wysypka, wypadanie włosów, trądzik; nierzadko — pokrzywka; rzadko — reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), ostra ogólna egzematywna pustulacja (zespoł AGEP); bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka (zespoł Lyella), wielopostaciowa rumień, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania)***; bardzo rzadko — toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania: bardzo często — uczucie zwiększonego zmęczenia; często — osłabienie.

Badania laboratoryjne: nierzadko — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko — obniżenie poziomu T4 (znaczenie kliniczne niejasne).

Urazy, zatrucia i powikłania zabiegów: nierzadko — upadki.

*Reakcje nadwrażliwości (w tym wieloorganowa nadwrażliwość), charakteryzujące się takimi objawami jak wysypka i gorączka. W przypadku ich wystąpienia możliwe są zaburzenia innych narządów lub układów, takich jak układ krwionośny i limfatyczny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, limfadenopatia, splenomegalia), wątroba (np. odchylenia wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęki w okolicy stawów, mialgia, artralgia), układ nerwowy (np. encefalopatia wątrobowa), nerki (np. białkomocz, zapalenie nerek, niewydolność nerek), płuca (np. duszność, obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc), obrzęk naczynioruchowy.

** Stężenie sodu w osoczu krwi poniżej 125 mmol/l obserwuje się u 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną. W większości przypadków hiponatremia przebiega bezobjawowo i nie wymaga leczenia. Bardzo rzadko hiponatremia wiązana jest z takimi objawami jak drgawki, encefalopatia, obniżony poziom świadomości, dezorientacja (dodatkowe niepożądane efekty wymienione również w sekcji „Zaburzenia ze strony układu nerwowego”), zaburzenia wzroku (np. nieostre widzenie), hipotyreoidyzm, wymioty i nudności. Obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi występuje głównie w pierwszych trzech miesiącach terapii okskarbazepiną, choć odnotowano przypadki, gdy komplikacja ta pojawiła się po roku od rozpoczęcia leczenia.

*** Zaburzenia metabolizmu kości obserwowano u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię okskarbazepiną. Mechanizm, za pomocą którego okskarbazepina wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.

INSTRUKCJA

do zastosowania leku w praktyce medycznej

Oxapin®

(OxapinÒ)

Skład:

substancja czynna: okskarbazepina (oxcarbazepine);

1 tabletka zawiera 300 mg okskarbazepiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospovidon, povidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry 04F82783 żółta: hipromeloza, glikole polietylenowe, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane powłoką o żółtym kolorze, z ryflowaniem z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wynika przede wszystkim z aktywności jej metabolitu – 10-monohydroksypochodnej (MHP). Mechanizm działania okskarbazepiny i MHP wiąże się głównie z blokadą potencjałozależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon neuronów, hamowania powtarzalnych wyładowań neuronalnych oraz ograniczenia rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto zwiększone przewodnictwo jonów potasu oraz modulacja wytwarzanych przy wysokim potencjale kanałów wapniowych mogą również przyczyniać się do efektu przeciwdrgawkowego. Nie zaobserwowano istotnych oddziaływań na neuroprzekaźniki w mózgu ani miejsca działania receptorów modulatorowych.

Badania na zwierzętach wykazały, że okskarbazepina oraz jej aktywny metabolit (MHP) są silnymi i skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi.

Chroniły zwierzęta przed napadami ogólnymi toniczno-klonicznymi, a w mniejszym stopniu – przed napadami klonicznymi, a także zatrzymywały lub zmniejszały częstość przewlekłych nawracających napadów częściowych u zwierząt z implantatami aluminiowymi. Nie zaobserwowano tolerancji (czyli osłabienia działania przeciwdrgawkowego) wobec napadów toniczno-klonicznych przy codziennym stosowaniu okskarbazepiny lub MHP u zwierząt przez 5 dni lub 4 tygodnie.

Kliniczna skuteczność

Okskarbazepinę stosuje się jako lek przeciwdrgawkowy zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej i może ona zastąpić inne leki przeciwdrgawkowe, które nie zapewniają wystarczającego kontroli napadów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po doustnym podaniu okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i w znacznym stopniu ulega metabolizmowi do jej farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHP).

Po pojedynczym podaniu dawki 600 mg okskarbazepiny na czczo zdrowym ochotnikom płci męskiej średnie stężenie Cmax MHP wynosiło 34 µmol/l przy odpowiedniej medianie tmax wynoszącej 4,5 godziny.

U zdrowych mężczyzn przeprowadzono badanie bilansu masy, które wykazało, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu krwi stanowiła niezmieniona okskarbazepina, około 70% – MHP, a reszta – nieistotne metabolity wtórne, które są szybko wydalane.

Jedzenie nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny. Dlatego Oxapin® można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Oczekiwany objętość rozkładu MHP wynosi 49 litrów.

Około 40% MHP wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. W zakresie terapeutycznym stopień wiązania nie zależy od stężenia okskarbazepiny w osoczu krwi. Okskarbazepina i MHP nie wiążą się z alfa-1-kwasowym glikoproteinem.

Okskarbazepina i MHP przenikają przez łożysko. W jednym przypadku odnotowano podobne stężenia MHP w osoczu krwi noworodka i matki.

Biotransformacja.

W wątrobie okskarbazepina jest szybko przekształcana przez enzymy cytozolowe do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHP), który odpowiada za działanie farmakologiczne leku. Następnie MHP ulega metabolizmowi drogą koniugacji z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości (4% dawki) są utleniane do metabolitu farmakologicznie nieaktywnego (10,11-dihydroksypochodnej, DHP).

Wydalanie.

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, głównie przez nerki. Ponad 95% dawki wydalane jest z moczem, przy czym mniej niż 1% w postaci niezmienionej okskarbazepiny. Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 4% przyjętej dawki. Około 80% dawki wydalane jest z moczem w postaci glukuronidów MHP (49%) lub niezmienionego MHP (27%), podczas gdy ilość nieaktywnego DHP wynosi około 3%, a koniugatów okskarbazepiny – 13% dawki.

Okskarbazepina jest szybko wydalana z osocza krwi z widocznymi wartościami okresu półtrwania w granicach od 1,3 do 2,3 godziny. W przeciwieństwie do okskarbazepiny, widoczny okres półtrwania MHP w osoczu krwi wynosi średnio 9,3±1,8 godziny.

Proporcjonalność dawki.

Stacjonarne stężenia MHP w osoczu krwi u pacjentów osiągane są w ciągu 2–3 dni przy dwukrotnym dobowym przyjmowaniu okskarbazepiny. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHP jest liniowa i wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawek 300–2400 mg/dobę.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Farmakokinetykę i metabolizm okskarbazepiny oraz MHP oceniano u zdrowych ochotników i u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby po pojedynczym doustnym podaniu dawki 900 mg. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHP. Farmakokinetyki okskarbazepiny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Istnieje zależność liniowa między kliremsem kreatyniny a kliremsem nerkowym MHP. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) po pojedynczym przyjęciu 300 mg okskarbazepiny okres półtrwania MHP wydłużał się o 60–90% (16–19 godzin), a AUC wzrastała dwukrotnie w porównaniu z dorosłymi pacjentami z prawidłową funkcją nerek (10 godzin).

Dzieci.

Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano u pacjentów w wieku dziecięcym przyjmujących lek w zakresie dawek 10–60 mg/kg/dobę. Klirens MHP skorygowany o masę ciała maleje wraz ze wzrostem wieku i masy ciała, zbliżając się do wartości u dorosłych pacjentów. Średni klirens u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat był o 93% wyższy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHP u tych dzieci powinna być około dwukrotnie wyższa niż u dorosłych przy podobnej dawce skorygowanej o masę ciała.

Średni klirens skorygowany o masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest o około 40% wyższy niż u dorosłych pacjentów. W związku z tym oczekuje się, że wpływ MHP u tych dzieci będzie o około 2/3 wyższy niż u dorosłych przy podobnej dawce skorygowanej o masę ciała. Wraz ze wzrostem masy ciała u pacjentów w wieku od 13 lat oczekuje się, że klirens MHP skorygowany o masę ciała osiągnie wartości dorosłych.

Ciąża.

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują na stopniowe obniżanie się stężeń MHP w osoczu krwi w trakcie ciąży.

Pacjenci starsi.

Po pojedynczym (300 mg) i wielokrotnym (600 mg/dobę) podaniu okskarbazepiny ochotnikom w wieku starszym (60–82 lata) maksymalne stężenia osoczowe oraz wartości AUC dla MHP były o 30–60% wyższe niż u młodszych ochotników (18–32 lata). Porównanie wartości klirensu kreatyniny u młodszych i starszych ochotników wskazuje, że różnice te są związane z wiekiem spadkiem klirensu kreatyniny. Nie ma potrzeby stosowania szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne dobiera się indywidualnie.

Płeć.

Nie zaobserwowano żadnych farmakokinetycznych różnic zależnych od płci u dzieci, dorosłych ani osób starszych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie napadów częściowych z wtórnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi lub bez nich, jako monoterapia lub terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci od 6. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na okskarbazepinę, eslikarbazepinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Indukcja enzymów.

Okskarbazepina oraz jej farmakologicznie aktywny metabolit (10-monohydroksypochodna, MHP) są słabymi induktorami in vitro oraz in vivo enzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnych za metabolizm bardzo dużej liczby leków, w tym antagonistów wapnia z grupy dihydropiryn (np. felodypina), leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyna, tarkolimus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepina), co prowadzi do obniżenia stężenia tych leków we krwi (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych).

Ponieważ in vitro okskarbazepina oraz MHP są słabymi induktorami UDP-glukuronilotransferaz (wpływ na konkretne enzymy z tej klasy jest nieznany), in vivo mogą one wywierać nieznaczny indukcyjny wpływ na metabolizm leków wydalanych głównie poprzez koniugację z udziałem UDP-glukuronilotransferazy. Po rozpoczęciu leczenia okskarbazepiną lub po zmianie dawki może upłynąć 2–3 tygodnie, zanim zostanie osiągnięty nowy stan równowagi indukcji.

W przypadku odstawienia terapii okskarbazepiną może być konieczne zmniejszenie dawki współużywanych leków, decyzję o czym należy podejmować na podstawie obserwacji klinicznej i/lub laboratoryjnej stężenia leku we krwi. Indukcja prawdopodobnie stopniowo maleje w ciągu 2–3 tygodni po odstawieniu leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Wykazano, że okskarbazepina wpływa na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych: etyniloestradiol oraz lewonorgestrel. Średnie wartości AUC etyniloestradiolu oraz lewonorgestrelu obniżały się odpowiednio o 48–52% i 32–52%. Inne hormonalne środki antykoncepcyjne nie były badane. W związku z tym jednoczesne stosowanie okskarbazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do ich nieskuteczności. Należy zastosować inną, wiarygodną metodę antykoncepcji.

Hamowanie enzymów.

Okskarbazepina oraz MHP hamują CYP2C19. W związku z tym jednoczesne stosowanie wysokich dawek okskarbazepiny z lekami, które metabolizowane są głównie przez CYP2C19 (np. fenytoina), może prowadzić do interakcji. Stężenia fenytoiny we krwi zwiększały się o 40% po podawaniu okskarbazepiny w dawkach przekraczających 1200 mg/dobę (w Tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych). W takiej sytuacji może być konieczne zmniejszenie dawki współużywanej fenytoiny.

Leki przeciwpadaczkowe.

Potencjalne interakcje między okskarbazepiną a innymi lekami przeciwpadaczkowymi oceniano w trakcie badań klinicznych. Informacje dotyczące wpływu tych interakcji na średnie wartości AUC oraz Cmin przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1.

Informacje dotyczące interakcji leków przeciwpadaczkowych z okskarbazepiną.

*Nie wpływa na Cmin, AUC ani Cmax)

**MGP: monohydroksylowa pochodna (farmakologicznie aktywny metabolit okskarbazepiny)

Wykazano, że silne induktory enzymów cytochromu P450 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i fenobarbital) obniżają stężenia MGP we krwi (o 29–40 %) u dorosłych.

Dlatego konieczne jest monitorowanie stężeń we krwi i/lub dostosowanie dawki, jeśli jeden lub więcej z tych leków stosowane są jednocześnie z okskarbazepiną.

U dzieci w wieku 4–12 lat klirens MGP zwiększał się o około 35 % podczas przyjmowania jednego z trzech leków przeciwpadaczkowych – induktorów enzymów – w porównaniu z monoterapią. Łączne leczenie okskarbazepiną i lamotrydżyną wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń (nudności, senność, zawroty głowy i ból głowy).

Podczas jednoczesnego przyjmowania okskarbazepiny z jednym lub kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi można indywidualnie rozważyć możliwość dostosowania dawki leków przeciwpadaczkowych i/lub dostosowania dawki okskarbazepiny. Dotyczy to szczególnie dzieci, które jednocześnie przyjmują lamotrydżynę.

Podczas przyjmowania okskarbazepiny nie obserwowano samoindukowania enzymów.

Interakcje z innymi lekami.

Cymetydyna, erytromycyna, wiloxyzyna, warfaryna i dekstroprometazyna nie wpływały na farmakokinetykę MGP.

Teoretycznie możliwa jest interakcja między okskarbazepiną a lekami z grupy inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) ze względu na strukturalne podobieństwo okskarbazepiny do trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji.

Trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Wspólne stosowanie leków litu z okskarbazepiną może nasilać neurotoksyczność.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zwiększona wrażliwość.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu I oraz inne reakcje nadwrażliwości, odnotowano podczas leczenia okskarbazepinem. W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać przyjmowanie Oxapin® i przejść na leczenie innym lekiem przeciwpadaczkowym.

Zgłaszano reakcje natychmiastowego typu nadwrażliwości (typ I), w tym wysypkę, obrzęk, świąd, pokrzywkę, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję podczas stosowania okskarbazepinu. Przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego z zaangażowaniem krtani, szpary głosowej, warg i powiek pojawiały się zarówno po przyjęciu pierwszej, jak i kolejnych dawek okskarbazepinu. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje po przyjęciu okskarbazepinu, należy go odstawić i rozpocząć leczenie alternatywne.

Pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25–30% takich osób możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) po przyjęciu okskarbazepinu. Z tego powodu przed rozpoczęciem terapii Oxapin® należy zapytać pacjentów o wcześniejsze leczenie karbamazepiną. Pacjenci z wywiadem reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę mogą zazwyczaj stosować Oxapin® tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje wieloorgzanowe, obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w bliskim czasowym związku (głównie w ciągu pierwszych 3 tygodni, ale możliwe również później) z rozpoczęciem leczenia. Mogą one również wystąpić u pacjentów bez wywiadu nadwrażliwości na karbamazepinę. Objawy były bardzo zróżnicowane. Takie reakcje mogą objawiać się nie tylko gorączką i wysypką, ale również obejmować skórę, wątrobę, układ krwionośny i limfatyczny oraz inne narządy, oddzielnie lub łącznie w formie reakcji systemowej. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić Oxapin®.

Zgłaszano astenię, świąd, artralgię, obrzęk stawów, limfadenopatię, splenomegalię, zaburzenia hematologiczne (np. eozynofilię, trombocytopenię, neutropenię), obrzęk płuc, zmiany międzybłoniowe płuc, nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych, zapalenia wątroby, proteinurię, oligurię, zapalenie międzybłoniowe nerek, niewydolność nerek oraz zespół hepatorenalny. Objawy mogą również pojawić się w innych narządach. Niektóre przypadki wymagały hospitalizacji, a niektóre uważa się za zagrożone dla życia.

Skutki dermatologiczne.

Podczas stosowania okskarbazepinu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespoł Lyella) oraz rumień wielopostaciowy. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i w bardzo rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne. Przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych ze stosowaniem okskarbazepinu wystąpiły zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 19 dni. Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepinu. Pacjentów, u których pojawiają się działania niepożądane ze strony skóry podczas leczenia okskarbazepinem, należy natychmiast przebadać i niezwłocznie odstawić Oxapin®, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma oczywistego związku między wysypką a przyjmowaniem leku. W przypadku odstawienia okskarbazepinu należy zadbać o jego zastąpienie innymi lekami przeciwpadaczkowymi w celu uniknięcia napadów. Okskarbazepinu nie należy ponownie przepisywać pacjentom, u których został on wcześniej odstawiony z powodu reakcji nadwrażliwości. Coraz więcej dowodów wskazuje, że różne allele HLA odgrywają pewną rolę w powstawaniu niekorzystnych reakcji immunologicznych i skórnych u podatnych pacjentów.

Skojarzenie z allelem HLA-B*1502

Wykazano, że obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego i tajskiego jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa–Johnsona (ZSJ) i toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TMZN), podczas leczenia karbamazepiną. Ponieważ struktura chemiczna okskarbazepinu jest podobna do karbamazepiny, nie można wykluczyć, że pacjenci z allelem HLA-B*1502 również są narażeni na ryzyko wystąpienia ZSJ/TMZN podczas leczenia okskarbazepinem. Niektóre dane wskazują na istnienie takiego związku dla okskarbazepinu. Częstość występowania nosicielstwa allelu HLA-B*1502 wynosi około 10% wśród populacji chińskiej i tajskiej. Jeśli to możliwe, osoby te powinny być badane pod kątem nosicielstwa tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub substancją chemicznie spokrewnioną. Jeśli wyniki testowania pacjentów pochodzenia chińskiego i tajskiego wskazują na obecność allelu HLA-B*1502, stosowanie okskarbazepinu jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Z uwagi na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji) może być wskazane przeprowadzenie testów genetycznych u pacjentów z grupy ryzyka. Częstość nosicielstwa allelu HLA-B*1502 jest niska (<1%), np. u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego i latynoamerykańskiego, a także u Japończyków i Koreańczyków.

Częstość allelu wskazuje procent chromosomów w populacji, które niosą ten allel. Ponieważ człowiek posiada dwie kopie każdego chromosomu, nawet obecność jednej kopii allelu HLA-B*1502 może być wystarczająca do zwiększenia ryzyka ZSJ. W związku z tym procent pacjentów, którzy mogą być w grupie ryzyka, jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość allelu.

Skojarzenie z allelem HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*3101 może być czynnikiem ryzyka rozwoju niekorzystnych reakcji skórnych, takich jak ZSJ/TMZN, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna egzantematyczna pustulacja (AGEP) oraz wysypka makulopapularna. W szczególności istnieją dane, że te reakcje pojawiały się po stosowaniu karbamazepiny. Pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych z powodu ich pochodzenia należy przebadać przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepinem w celu ustalenia, czy są nosicielami allelu HLA-A*3101. Skrining HLA-A*3101 nie jest zalecany w grupach populacyjnych o niskim poziomie częstości występowania. Analogicznie skrining nie jest odpowiedni dla pacjentów, którzy już przez dłuższy czas stosowali okskarbazepin, ponieważ ZSJ/TMZN, DRESS, AGEP oraz wysypka makulopapularna zazwyczaj pojawiają się tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii. Nosicieli allelu HLA-A*3101 można leczyć okskarbazepinem pod warunkiem, że korzyść przewyższa ryzyko.

Wyniki skriningu genetycznego nie zastępują odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta, szczególnie jeśli ryzyko ciężkich reakcji skórnych może wzrosnąć w wyniku wpływu innych czynników (np. chorób współistniejących).

Ryzyko nasilenia napadów.

Podczas stosowania okskarbazepinu zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. To ryzyko dotyczy szczególnie dzieci, ale może również występować u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych należy przerwać przyjmowanie okskarbazepinu.

Hiponatremia.

U 2,7% pacjentów przyjmujących okskarbazepin zaobserwowano obniżenie stężenia sodu w osoczu poniżej 125 mmol/l, które było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało korekty leczenia. Dane kliniczne wskazują, że stężenia sodu w osoczu pacjentów normalizują się po zmniejszeniu dawki okskarbazepinu lub jego odstawieniu, a także w wyniku stosowania odpowiedniego leczenia zachowawczego (np. ograniczenie spożycia płynów). U pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie związanymi z niskim stężeniem sodu (np. zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH) lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki obniżające stężenie sodu w osoczu (np. diuretyki, desmopresynę), a także leki przeciwwzapalne niesteroidowe (np. indometacynę), należy określić zawartość sodu w osoczu przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem. Następnie zawartość sodu w osoczu należy określić około 2 tygodnie później, a następnie raz na miesiąc przez pierwsze trzy miesiące terapii lub w zależności od potrzeb klinicznych. Czynniki ryzyka hiponatremii szczególnie dotyczą pacjentów starszych. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują terapię okskarbazepinem i muszą przyjmować środki obniżające stężenie sodu, należy stosować analogiczne podejście do monitorowania stężenia sodu w osoczu. Ogólnie należy kontrolować zawartość sodu w osoczu u pacjentów, którzy wykazują kliniczne objawy hiponatremii podczas terapii okskarbazepinem. U innych pacjentów można oceniać ten parametr w ramach ich standardowych badań laboratoryjnych.

Bardzo rzadko podczas terapii okskarbazepinem może rozwinąć się klinicznie istotna hiponatremia (Na <125 mmol/l). Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, choć byli pacjenci, u których stężenie sodu w osoczu po raz pierwszy osiągnęło poziom <125 mmol/l po roku od rozpoczęcia terapii. Zgłaszano również przypadki napadów padaczkowych, dezorientacji, obniżonego poziomu świadomości, encefalopatii, zaburzeń wzroku (np. nieostre widzenie), wymiotów, nudności oraz niedoboru kwasu foliowego.

W pojedynczych przypadkach podczas terapii okskarbazepinem może wystąpić zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH (SIADH).

Istniejąca niewydolność serca

U wszystkich pacjentów z niewydolnością serca należy kontrolować masę ciała w celu wykrycia retencji płynów. W przypadku retencji płynów lub pogorszenia funkcji serca należy sprawdzić stężenie sodu w osoczu. Jeśli występuje hiponatremia, ograniczenie ilości wody jest ważnym zabiegiem leczniczym. Ponieważ okskarbazepin w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zaburzeń przewodnictwa serca, należy bardzo uważnie obserwować pacjentów z wywiadem zaburzeń przewodnictwa (np. blok przedsionkowo-komorowy, arytmia).

Hypotyreoz

Hypotyreoz jest bardzo rzadkim działaniem niepożądanym stosowania okskarbazepinu. Biorąc pod uwagę istotną rolę hormonów tarczycy w rozwoju dziecka po urodzeniu, zaleca się wykonanie testu funkcji tarczycy przed rozpoczęciem terapii okskarbazepinem w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku od 2 lat. U dzieci zaleca się również monitorowanie funkcji tarczycy podczas terapii okskarbazepinem. U pacjentów z hypotyreozą zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii zastępczej hormonalnej.

Funkcja wątroby.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, które w większości przypadków ustępowały z dobrym rokowaniem. W przypadku podejrzenia choroby wątroby należy ocenić jej funkcję i rozważyć możliwość odstawienia terapii okskarbazepinem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Funkcja nerek.

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zaleca się stosowanie okskarbazepinu z ostrożnością, szczególnie na początku leczenia i podczas dozowania. Może być konieczne monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu (MGP) we krwi.

Metabolizm kości.

Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości aż do wyraźnego osteoporozy z powstawaniem złamań przy długotrwałym stosowaniu okskarbazepinu. Dokładny mechanizm, za pomocą którego okskarbazepin wpływa na metabolizm kości, nie jest obecnie poznany.

Skutki hematologiczne.

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano agranulocytozę, anemię aplastyczną i pancytopenię u pacjentów przyjmujących okskarbazepin. W przypadku rozwoju jakichkolwiek objawów wyraźnego zahamowania funkcji szpiku kostnego należy rozważyć możliwość odstawienia leku.

Zachowanie samobójcze.

Zgłaszano myśli i zachowania samobójcze u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas przyjmowania okskarbazepinu. Podczas terapii okskarbazepinem należy monitorować objawy myśli i zachowań samobójczych i w razie potrzeby przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Kobietom w wieku rozrodczym należy uprzedzić, że jednoczesne przyjmowanie okskarbazepinu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności tego rodzaju antykoncepcji. Podczas stosowania okskarbazepinu zaleca się inne metody antykoncepcji.

Deficyt witaminy B12.

Należy wykluczyć lub leczyć niedobór witaminy B12.

Alkohol.

Spożywanie alkoholu podczas terapii okskarbazepinem może powodować skumulowany efekt uspokajający.

Przerywanie terapii.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, Oxapin® należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstości napadów lub stanu padaczkowego. Jeśli nagłe odstawienie okskarbazepinu jest nieuniknione, szczególnie z powodu ciężkich niepożądanych działań, należy wprowadzić odpowiedni lek (np. diazepam dożylne lub doodbytnicze, fenytoina) w okresie przejścia na inny lek przeciwpadaczkowy; stan pacjenta należy wówczas dokładnie monitorować.

Okskarbazepin ma słabszy efekt indukujący enzymy niż karbamazepina. Dawkę innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych równolegle może być konieczne zmniejszyć.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, ale wykazały negatywny wpływ na parametry funkcji rozrodczej u kobiet, dlatego nie można wykluczyć ryzyka pogorszenia się płodności kobiet.

Monitorowanie stężenia we krwi.

Chociaż korelacja między dawką a stężeniem okskarbazepinu we krwi, a także między tym parametrem a skutecznością kliniczną lub tolerancją terapii jest stosunkowo niewielka, monitorowanie stężenia leku we krwi może być przydatne w następujących sytuacjach (aby wykluczyć niestosowanie się do reżimu dawkowania lub w przypadkach, gdy należy oczekiwać zmiany klirensu MGP):

• zmiany w funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• okres ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• jednoczesne stosowanie z lekami indukującymi enzymy wątrobowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi.

Zwiększone ryzyko wad wrodzonych odnotowano u kobiet przyjmujących politerapię lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie jeśli zawierała ona walproaty. Jednak skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego nie należy przerywać w czasie ciąży, ponieważ nasilenie choroby szkodzi zarówno matce, jak i płodowi.

Ryzyko związane z okskarbazepinem.

Istnieje wystarczająca ilość danych dotyczących stosowania okskarbazepinu u kobiet w ciąży (300–1000 wyników ciąży). Dane dotyczące związku między stosowaniem okskarbazepinu a wadami wrodzonymi są jednak ograniczone. Nie odnotowano zwiększenia ogólnej częstości wad rozwojowych przy stosowaniu okskarbazepinu w porównaniu do populacji ogólnej (2–3%). Niemniej nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego. Wyniki badań ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie okskarbazepinu w okresie życia płodowego są sprzeczne, a takie ryzyko nie może być wykluczone.

Z uwagi na powyższe należy pamiętać:

• jeśli kobieta przyjmująca okskarbazepin zajdzie w ciążę lub planuje ciążę, należy dokładnie ponownie ocenić konieczność stosowania tego leku. Należy przepisać minimalne skuteczne dawki okskarbazepinu i jeśli to możliwe, preferować monoterapię przynajmniej przez pierwsze trzy miesiące ciąży;
• skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego okskarbazepinem nie można przerywać w czasie ciąży, ponieważ nasilenie choroby jest bardzo szkodliwe zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Monitorowanie i zapobieganie.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą powodować niedobór kwasu foliowego, co może wpływać na pojawienie się wad płodu. Zaleca się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego przed i w czasie ciąży. Ponieważ skuteczność przyjmowania takich suplementów nie jest udowodniona, można zaproponować specjalne badania prenatalne nawet kobietom, które dodatkowo przyjmują kwas foliowy.

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenia aktywnego metabolitu okskarbazepinu, 10-monohydroksypochodnej (MGP), mogą stopniowo obniżać się w czasie ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobiet przyjmujących terapię okskarbazepinem w czasie ciąży w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli nad napadami. Należy rozważyć konieczność określania zmian stężeń MGP we krwi. Jeśli dawki leku były zwiększane w czasie ciąży, należy również rozważyć możliwość monitorowania stężeń MGP we krwi w okresie poporodowym.

Noworodki.

Zgłaszano zaburzenia krzepnięcia krwi u noworodków związane z indukcją wątroby przez leki przeciwpadaczkowe. Jako środek zapobiegawczy należy stosować witaminę K1 w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkowi.

Rzadko obserwowano przypadki hipokalcemii u noworodków matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży. Przypadki te były spowodowane zaburzeniami metabolizmu fosforanu wapnia i mineralizacji kości.

Kobiety w wieku rozrodczym i środki zapobiegające ciążom

Okskarbazepin może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynylöstradiol i lewonorgestrel (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas leczenia okskarbazepinem kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (należy preferować środki niehormonalne, np. wkładki wewnątrzmaciczne).

Okres karmienia piersią.

Okskarbazepin i jego aktywny metabolit (MGP) przenikają do mleka matki. Według niektórych danych stężenie MGP we krwi niemowląt karmionych piersią wynosi 0,2–0,8 μg/ml — do 5% stężenia MGP we krwi matki. Chociaż wpływ jest prawdopodobnie niewielki, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Dlatego podejmując decyzję o konieczności karmienia piersią podczas stosowania leku Oxapin®, należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z karmienia piersią, jak i potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli dziecko jest karmione piersią, należy obserwować niepożądane efekty, takie jak senność i słabe przyrosty masy ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Stosowanie okskarbazepinu wiązano z działaniami niepożądanymi, takimi jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zamazane widzenie, zaburzenia widzenia, hiponatremia i obniżony poziom świadomości, szczególnie na początku leczenia lub w czasie doboru dawki (częściej w fazie dozowania). Dlatego pacjenci powinni zachować odpowiednią ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku monoterapii oraz terapii uzupełniającej leczenie okskarbazepinem należy rozpocząć od dawki klinicznie skutecznej podzielonej na dwa przyjęcia. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku zamiany innych leków przeciwpadaczkowych na okskarbazepin należy stopniowo zmniejszać dawkę współistniejącego leku(-ów) przeciwpadaczkowego na początku stosowania okskarbazepinu. Ponieważ całkowite obciążenie pacjenta lekami przeciwpadaczkowymi wzrasta, może być konieczne zmniejszenie dawek współistniejących leków przeciwpadaczkowych i/lub powolniejsze zwiększanie dawki okskarbazepinu.

Lek można stosować niezależnie od posiłku.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich pacjentów w przypadku braku zaburzeń funkcji nerek. Nie ma potrzeby monitorowania stężenia leku we krwi w celu optymalizacji terapii okskarbazepinem.

Jednak zaleca się monitorowanie stężenia MHP we krwi podczas leczenia okskarbazepinem w celu wykluczenia niezgodności z reżimem leczenia lub w sytuacjach, w których spodziewane jest zmiany klirensu MIP, takich jak:

• zmiany funkcji nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek” poniżej);
• ciąża (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Właściwości farmakologiczne”);
• jednoczesne stosowanie leków stymulujących enzymy wątrobowe (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkę okskarbazepinu można skorygować w sytuacjach wymienionych powyżej (w zależności od stężenia we krwi mierzonego 2–4 godziny po podaniu), aby utrzymać maksymalne stężenie MHP we krwi <35 mg/l. Klirens MHP zależny od masy ciała (l/h/kg) u dzieci jest znacznie wyższy niż u dorosłych.

Tabletki mają linię podziału i mogą być dzielone na dwie połowy, aby ułatwić ich połknięcie. Jednak tabletki nie mogą być dzielone na dwie równe dawki.

Dorośli.

Monoterapia.

Zastosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/doba (8–10 mg/kg/doba), podzielonej na dwa przyjęcia.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 600 mg/doba od dawki początkowej, w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/doba.

Dane wskazują, że u pacjentów aktualnie nie przyjmujących leków przeciwpadaczkowych skuteczną dawką okskarbazepinu w monoterapii jest 1200 mg/doba. Jednak wiadomo, że dawka 2400 mg/doba jest skuteczna u bardziej opornych na leczenie pacjentów, którzy są przekierowywani na monoterapię okskarbazepinem z innych leków przeciwpadaczkowych.

W warunkach kontrolowanych szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg/doba osiągnięto w ciągu 48 godzin.

Terapia uzupełniająca.

Zastosowanie okskarbazepinu należy rozpocząć od dawki 600 mg/doba (8–10 mg/kg/doba), podzielonej na dwa przyjęcia.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 600 mg/doba od dawki początkowej, w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego. Efekty terapeutyczne obserwuje się w zakresie dawek 600–2400 mg/doba.

Dane wskazują, że u pacjentów przyjmujących okskarbazepin jako terapię uzupełniającą skuteczne są dawki dobowe od 600 do 2400 mg/doba, choć większość pacjentów nie była w stanie tolerować dawki 2400 mg/doba bez zmniejszenia dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych, głównie z powodu niepożądanych działań ze strony OUN.

Nie badano stosowania okskarbazepinu w dawkach dobowych powyżej 2400 mg.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Nie są wymagane szczególne zalecenia dotyczące reżimu dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne są dobierane indywidualnie. Korekta dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Pacjenci z hiponatremią lub ryzykiem hiponatremii.

Wymagany jest staranny monitoring stężenia sodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie jest wymagana korekta reżimu dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie okskarbazepinu nie było badane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) terapię okskarbazepinem należy rozpocząć od połowy standardowej dawki początkowej (300 mg/doba), którą należy zwiększać co najmniej w odstępach tygodniowych w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Podczas zwiększania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna bardziej staranna obserwacja.

Dzieci.

Zaleca się stosowanie leku Oxapin® u dzieci od 6. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio potwierdzone.

W przypadku monoterapii i terapii uzupełniającej leczenie okskarbazepinem należy rozpocząć od dawki 8–10 mg/kg/doba, podzielonej na dwa przyjęcia.

W terapii uzupełniającej efekty terapeutyczne obserwuje się przy dawce utrzymującej 30–46 mg/kg/doba osiągniętej w ciągu dwóch tygodni. Wykazano, że ten zakres dawek okskarbazepinu był skuteczny i dobrze tolerowany przez dzieci. Efekty terapeutyczne obserwowano przy średniej dawce utrzymującej okskarbazepinu około 30 mg/kg/doba.

W razie potrzeby klinicznej dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, nie więcej niż o 10 mg/kg/doba od dawki początkowej, do maksymalnej dawki 46 mg/kg/doba w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu terapeutycznego, którą należy osiągnąć w ciągu dwóch tygodni.

U wszystkich grup pacjentów (dorośli, pacjenci w wieku powyżej 65 lat oraz dzieci) w razie potrzeby można stosować niższe dawki leku.

Dzieci.

Okskarbazepinu nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 6. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio potwierdzone.

Przedawkowanie.

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła około 48000 mg. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po leczeniu objawowym.

Objawy

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, zawroty głowy, nudności, wymioty, hiperkinezę, zmęczenie, hiponatremię, osłabienie oddychania, wydłużenie odstępu QT, podwójne widzenie, miosis, zamazanie widzenia, ataksję, niestagmus, drżenie, zaburzenia koordynacji, drgawki, ból głowy, śpiączkę, utratę przytomności, dyskinezy, agresję, pobudzenie, dezorientację, hipotensję oraz duszność.

Leczenie
Nie ma specyficznego antydotum. W razie potrzeby należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Należy rozważyć usunięcie leku poprzez przepłukanie żołądka i/lub jego inaktywację poprzez podanie węgla aktywowanego.

Zaleca się monitorowanie funkcji życiowych, z szczególnym uwzględnieniem zaburzeń równowagi elektrolitowej, przewodnictwa serca oraz oddychania.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje to senność, ból głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i zmęczenie, występujące u ponad 10% pacjentów.

Kategoria częstości określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 — < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000); nieznane — niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu chłonnego:rzadko — leukopenia; rzadko — zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego, anemia aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia; bardzo rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko — reakcje nadwrażliwości*.

Ze strony układu endokrynologicznego: często — przyrost masy ciała; rzadko — hipotyreozę.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: często — hiponatremia**; rzadko — zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (apacja, nudności, zawroty głowy, obniżenie osmolarności osocza (krwi), wymioty, ból głowy, dezorientacja lub inne objawy neurologiczne i objawy), nieznane — niedobór kwasu foliowego.

Ze strony psychiki: często — pobudzenie (np. niepokój), niestabilność afektywna, niestabilność emocjonalna, dezorientacja, depresja, apatia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często — senność, ból głowy, zawroty głowy; często — ataksja, drżenie, niestagmus, zaburzenia uwagi, amnezja, zaburzenia mowy (w tym dysartria), częściej podczas dobowania dawki okspkarbazepiny.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często — podwójne widzenie; często — rozmyte widzenie, zaburzenia widzenia; nieznane — zamglenie widzenia.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: często — zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko — nadciśnienie tętnicze; bardzo rzadko — arytmia, blok przedsionkowo-komorowy.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — nudności, wymioty; często — biegunka, zaparcia, ból brzucha; bardzo rzadko — zapalenie trzustki oraz podwyższenie poziomu lipazy i/lub amylazy.

Ze strony dróg żółciowych i wątroby: bardzo rzadko — zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — wysypka, wypadanie włosów, trądzik; rzadko — pokrzywka; rzadko — reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzematyczna pustulacja (zespoł AGEP); bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella), wielopostaciowa rumień, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania)***; bardzo rzadko — toczeń układowy.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania: bardzo często — uczucie zwiększonego zmęczenia; często — osłabienie.

Badania laboratoryjne: rzadko — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko — obniżenie poziomu T4 (znaczenie kliniczne niejasne).

Urazy, zatrucia i komplikacje zabiegów: rzadko — upadki.

*Reakcje nadwrażliwości (w tym wieloorganowa nadwrażliwość), charakteryzujące się takimi objawami jak wysypka i gorączka. W przypadku ich rozwoju możliwe są zaburzenia innych narządów lub układów, takich jak układ krwionośny i chłonny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, limfadenopatia, splenomegalia), wątroba (np. odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęki w okolicy stawów, miastenia, ból stawów), układ nerwowy (np. encefalopatia wątrobowa), nerki (np. białkomocz, zapalenie nerek międzyustawkowych, niewydolność nerek), płuca (np. duszność, obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc), obrzęk naczynioruchowy.

** Stężenie sodu w osoczu krwi poniżej 125 mmol/l obserwuje się u 2,7% pacjentów leczonych okspkarbazepiną. W większości przypadków hiponatremia przebiega bezobjawowo i nie wymaga leczenia. Bardzo rzadko hiponatremia wiąże się z takimi objawami jak drgawki, encefalopatia, obniżony poziom świadomości, dezorientacja (dodatkowe niepożądane efekty wymienione również w sekcji „Zaburzenia ze strony układu nerwowego”), zaburzenia wzroku (np. nieostre widzenie), hipotyreozę, wymioty i nudności. Obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi występuje głównie w pierwszych trzech miesiącach terapii okspkarbazepiną, choć zaobserwowano przypadki, gdy komplikacja ta pojawiła się po roku od rozpoczęcia terapii.

*** Zaburzenia metabolizmu kości obserwowano u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii okspkarbazepiną. Mechanizm, za pomocą którego okspkarbazepina wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.