Оксалиплатин-аар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОКСАЛИПЛАТИН-ААР (OXALIPLATIN-AAR)

Состав:

действующее вещество: оксаліплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксаліплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксаліплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксичности in vitro, а также противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых поперечных сшивок. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком была продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований:

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-фторурацил/фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, ранее прошедших лечение, — продемонстрировали значительно более высокий процентный показатель ответа на терапию и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival) / время до прогрессирования заболевания (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, ранее прошедшие лечение и не отвечавшие на него, разница в показателе средней общей выживаемости (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистической значимости.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (ITT-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
Ответ оценивался каждые 8 недель	Критерий P = 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
Ответ оценивался каждые 6 недель	Критерий P < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП/ЧДП (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (анализ по намерению лечить, ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Критерий логарифмического ранга p = 0,0003
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (TTP) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Критерий логарифмического ранга p < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Критерий логарифмического ранга Р = 0,12
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Критерий логарифмического ранга Р = 0,09
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – не применимо.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и которые ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, р≤0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни не наблюдалось.

Однако показатели качества жизни, характеризующие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были выше в контрольной группе и ниже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы на группы (899 пациентов со стадией II (Duke’s B2) и 1347 пациентов со стадией III (Duke’s C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) или лечению комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ по протоколу ИНН)* для всей популяции пациентов

Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифицированный критерий логрангового теста	P = 0,0008

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ по намерению лечить) * в зависимости от стадии болезни

Стадия заболевания	Стадия II (стадия В2 по классификации Duke’s)		Стадия III (стадия С по классификации Duke’s)
Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Критерий логарифмического ранга	P=0,151		P=0,002

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ ITT). На момент проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который являлся первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков − 0,90).

Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke’s В2) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke’s С) (отношение рисков – 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение получили в общей сложности 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового внутривенного вливания оксалиплатина в дозе 130 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Доза	Cmах	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Клиренс
	мкг/мл	мкг·ч/мл	мкг·ч/мл	часы	часы	часы	литры	л/ч
85 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC 0–48 и Cmax определялись на 3-м курсе (85 мг/м2) или на 5-м курсе (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса определялись на 1-м курсе.

Значения Cmax, AUC, AUC 0–48, Vss и CL определялись методом некомпартментного анализа; t1/2α, t1/2β, t1/2γ определялись методом компартментного анализа (объединённые данные 1–3 курсов).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находятся в системном кровотоке, а оставшиеся 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полувыведения этих матриц близок к естественному времени цикла эритроцитов и сывороточного альбумина. Средний конечный период полувыведения из крови и кровяных клеток также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели) и составлял 771 час и от 589 до 1296 часов соответственно. Кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели; равновесие в этой матрице достигалось уже в ходе первого курса лечения. Показатели у разных пациентов, а также у одного и того же пациента в целом существенно не различались.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации, и признаков метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца с участием цитохрома P450 не наблюдалось. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню около 54 % общей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной мере не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, n=12) и пациентам с лёгкой (CLcr 50–80 мл/мин, n=13) и умеренной (CLcr 30–49 мл/мин, n=11) почечной недостаточностью, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, n=5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе 1-го цикла были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины из организма в УФП снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при умеренной и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушением функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при умеренной и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, и их необходимо обязательно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Применять в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после полной резекции первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину.
• в период грудного вскармливания.
• при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л) до начала первого цикла лечения.
• при периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии.
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-ФУ, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, следующими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые могут быть связаны с развитием рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами пациентов, получающих оксалиплатин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Сообщалось о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии оксалиплатина развивается ларингофарингеальная дизэстезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизэстезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При возникновении неврологических симптомов (парестезия, дизэстезия) коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• Если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;
• Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;
• Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
• Если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES — синдром обратной задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и сопровождающееся судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся тошнотой и рвотой, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов <50×10⁹/л) начало следующего курса откладывают до достижения допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными по отношению к эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжёлой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила необходимо немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до восстановления количества нейтрофилов >1,5×10⁹/л. При комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом (с фолиевой кислотой или без неё) в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее IV степени (по классификации ВОЗ), нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1×10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела с неизвестной причины без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0×10⁹/л), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или стойком повышении температуры тела >38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %.

Лёгочные проявления

При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или лёгочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза лёгких путём проведения дополнительных обследований лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны системы крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном снижении уровня гемоглобина в сочетании с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

У пациентов, принимавших оксалиплатин, зафиксированы случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделить пациентам с состояниями, связанными с ДВС-синдромом, такими как инфекции, сепсис и др.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, включая пируэтную тахикардию, в том числе полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отёка мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечение и перфорация язв желудочно-кишечного тракта

Лечение оксалиплатином может привести к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммунодепрессивное действие/повышенная восприимчивость к инфекциям

Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам, иммунная система которых ослаблена химиотерапией, может привести к серьёзным или смертельным инфекциям. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живой вакциной.

Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на такие вакцины может быть сниженным.

Печёночные проявления

При нарушении функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения — очень редких случаев медикаментозно индуцированных сосудистых нарушений в печени.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста

В связи с потенциальными генотоксическими эффектами оксалиплатина необходимо применять соответствующие контрацептивные меры во время и после прекращения терапии. С учётом длительного выведения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»), в качестве профилактической меры женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения, а мужчинам — в течение 12 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность у мужчин и женщин

Пациентам мужского пола рекомендуется сохранить сперму перед началом лечения, поскольку оксалиплатин может оказывать антифертильное действие, которое может быть необратимым (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предупреждения

При введении оксалиплатина интраперитонеальным путём (что не является рекомендованным путём введения) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста

В связи с потенциальной генотоксической активностью оксалиплатина во время и после окончания лечения следует принять соответствующие меры контрацепции.

С учётом длительного выведения действующего вещества (см. раздел «Фармакологические свойства»), в качестве профилактической меры женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения, а мужчинам — в течение 12 месяцев после прекращения лечения.

Беременность. На данный момент отсутствуют данные о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, оксалиплатин не следует назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивы. Применение оксалиплатина следует рассматривать только после надлежащей оценки пациенткой риска для плода и с согласия пациентки.

Период кормления грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Фертильность у пациентов женского и мужского пола. Оксалиплатин может негативно влиять на фертильность.

Мужчинам до начала лечения следует рекомендовать проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы, поскольку оксалиплатин может негативно влиять на фертильность, а последствия такого влияния могут быть необратимыми (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенткам, планирующим беременность после лечения оксалиплатином, рекомендуется обратиться за генетической консультацией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временную потерю зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения — 6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ

Оксалиплатин следует вводить в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл является максимально допустимой для применения в клинической практике при введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 площади поверхности тела.

Оксалиплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в виде длительной инфузии. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Оксалиплатин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушением функции печени.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалиплатина в виде монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина у детей не существует. Эффективность применения оксалиплатина в виде монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалиплатин следует применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводить в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузию оксалиплатина необходимо всегда проводить раньше, чем инфузию 5-ФУ.

При образовании гематомы в месте инъекции введение препарата следует немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации

При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими препаратами. Необходимо наличие специально предназначенной зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитостатическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в прочных герметичных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть пораженный участок водой.

Специальные меры предосторожности при введении

• Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде.
• Использовать только рекомендованный растворитель

Инструкция по применению оксалиплатина с фолиевой кислотой (динатриевой фолинатом или кальциевой фолинатом)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиевой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы, хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-ФУ

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, необходимо обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением проводить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор, без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией.

Отобрать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введен сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях.

Перед применением раствора следует проводить его визуальный контроль. Применять только прозрачные растворы без механических включений.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация

Любые остатки лекарственного средства и все предметы, использованные для разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в виде монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации — симптоматическое.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК наиболее часто наблюдаются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и дозозависимая, кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных реакций при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, перечисленные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и были получены в результате послерегистрационного опыта.

Побочные реакции классифицированы по органо-системным классам и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Классы систем органов	Побочные реакции по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии*	Инфекции	Ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис	Сепсис+
Со стороны крови и лимфатической системы*	Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения	Фебрильная нейтропения		Иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия***
Со стороны иммунной системы*	Аллергия/ аллергическая реакция++
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия	Дегидратация, гипокальциемия	Метаболический ацидоз
Со стороны психики		Депрессия, бессонница	Тревожность
Со стороны нервной системы*	Периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушения вкуса, головная боль	Головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм		Дизартрия; синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны органов зрения		Конъюнктивит, нарушения зрения		Временное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, зрительный неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии
Со стороны органов слуха			Ототоксичность	Глухота
Со стороны сосудов		Кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные расстройства	Одышка, кашель, носовое кровотечение	Икота, эмболия легочной артерии		Острые интерстициальные заболевания легких, иногда с летальным исходом; лёгочный фиброз**
Со стороны желудочно-кишечного тракта*	Тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор	Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение	Парез кишечника, обструкция кишечника	Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея, панкреатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Расстройства со стороны кожи, алопеция,	Ошелушение кожи (например, синдром ладонно-подошвенного эритемы), эритематозные высыпания, высыпания, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Боль в спине	Артралгия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Гематурия, дизурия, нарушения частоты мочеиспускания
Общие расстройства и состояние места введения	Утомляемость, жар+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++
Лабораторные исследования	Повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; повышение уровня ЛДГ в крови; увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	Повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Падения

* См. подробную информацию в приведенном ниже разделе.

** См. раздел «Особенности применения».

***Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным пробой Кумбса (см. раздел «Особенности применения»).

• Очень часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень часто наблюдались аллергия/аллергическая реакция, возникающие преимущественно во время инфузии и иногда заканчивавшиеся летальным исходом. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Сообщалось о случаях анафилактических реакций, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок, а также анафилактоидных реакций. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, возникающих через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без нее), а также, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%)

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ЛК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов (все степени)	Адъювантная терапия (все степени)
Сепсис (включая сепсис и нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): септический шок, в том числе со смертельным исходом.

Со стороны иммунной системы

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Известно, что неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном сенсорными периферическими нейропатиями, характеризующимися дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающимися или не сопровождающимися судорогами, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности таких симптомов, как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как трудность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Сообщалось, что риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (то есть 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Сообщалось, что через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более у приблизительно 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о случаях острых нейросенсорных нарушений. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают под действием холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/чувства удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают, даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Также наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Также возможно одновременное или изолированное поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называемой параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, иногда называемой афазией, невралгии тройничного нерва, боль в области лица или глаз, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения.

Со стороны сердца

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням тяжести:

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные и желчевыводящие нарушения

Очень редко (< 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный синдром печени, или связанные с ним патологические изменения, включая пеліоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень редко (< 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Никогда не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиевую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного введения.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) в флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД/VENUS REMEDIES LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джхармаджри, ЕПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявитель.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/AAR PHARMA FZ-LLC.

Местонахождение заявителя.

Помещение 702, 7-й этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединённые Арабские Эмираты/Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.