Oksalipłatyna-AAR

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Oksalipłatyna-AAR (OXALIPLATIN-AAR)

Skład:

substancja czynna: oksalipłatyna;

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksalipłatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Oksalipłatyna. Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Oksalipłatyna-AAR – lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz oksalanem.

Oksalipłatyna-AAR jest jedynym enancjomerem (cis-[(1R,2R)-1,2-cykloheksandiamino-N,N'] oksalato(2-)-O,O') platyny.

Oksalipłatyna-AAR wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach nowotworów, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksalipłatyna-AAR wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo w różnych liniach komórkowych opornych na cisplatynę.

W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie synergistyczne in vitro oraz in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksalipłatyny-AAR wiążą się z DNA poprzez tworzenie wiązań mostkowych wewnątrz- i międzyniciowych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczność oksalipłatyny-AAR (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-FU/kwasem folinowym (KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została zademonstrowana w trzech badaniach klinicznych:

• w ramach badania EFС2962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego rzutu, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: grupy otrzymującej wyłącznie 5-fluorouracyl/kwas folinowy (5-FU/KF) (LV5FU2, N=210) oraz grupy otrzymującej kombinację oksalipłatyny-AAR z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=210);
• w ramach badania EFС4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w postaci kombinacji irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli wobec niego oporni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N=275), wyłącznie oksalipłatyna-AAR (N=275) oraz kombinacja oksalipłatyny-AAR z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=271);
• w ramach badania EFС2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie 5-FU/KF i byli wobec niego oporni, w którym otrzymywali terapię w postaci kombinacji oksalipłatyny-AAR i 5-FU/KF (FOLFOX4, N=57).

Dwa randomizowane badania kliniczne, EFC2962 z udziałem chorych leczonych terapią pierwszego rzutu oraz EFC4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, wykazały istotnie wyższy odsetek odpowiedzi terapeutycznej oraz wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS – progression free survival)/czasu do progresji choroby (TTP – time to progression) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W trakcie badania EFC4584, do którego zakwalifikowano pacjentów wcześniej leczonych i opornych na leczenie, różnica średniego całkowitego przeżycia (OS – overall survival) pomiędzy kombinacją oksalipłatyny-AAR i 5-FU/KF a innymi schematami nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy zastosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępu choroby (PFS) / mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana przeżycia ogólnego (PO): porównanie schematu FOLFOX4 ze schematem LV5FU2

* NA – nie dotyczy.

U pacjentów, którzy mieli objawy choroby na początku badania i którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe (EFC4584), istotnie pozytywna dynamika objawów była obserwowana w większym stopniu w grupie otrzymującej oksalipłatynę z 5-FU/CF niż w grupie otrzymującej leczenie tylko 5-FU/CF (27,7% vs 14,6%, p≤0,0033).

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia (EFC2962), nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie między dwiema grupami pod względem żadnego z parametrów jakości życia.

Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej i gorsze w grupie pacjentów otrzymujących oksalipłatynę, ze względu na nudności i wymioty.

W trakcie przepisywania terapii adiuwantnej w ramach porównawczego badania fazy III MOSAIC (EFC3313) 2246 pacjentów zostało zrandomizowanych do grup (899 pacjentów z II stadiem choroby (Duke’s B2) oraz 1347 pacjentów z III stadiem choroby (Duke’s C) w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza nowotworu jelita grubego i późniejszego leczenia 5-FU/CF (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) lub leczenia kombinacją oksalipłatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* w całej populacji pacjentów

* Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę trzyletniego przeżycia bez nawrotu choroby (disease free survival) terapii skojarzonej oksalipłatyną i 5-FU/CF (FOLFOX4) w porównaniu z terapią 5-FU/CF (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: trzyletnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* w zależności od stadium choroby

* Mediana dalszego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Przeżycie ogólne (analiza ITT). W momencie przeprowadzenia analizy przeżycia bez nawrotu choroby po 3 latach, która była punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów w grupie leczonych schematem FOLFOX4 przeżyło w porównaniu do 83,8% pacjentów w grupie leczonych schematem LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka śmierci o 10% na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka – 0,90).

Wartości liczbowe wynosiły odpowiednio 92,2% kontra 92,4% w podgrupie pacjentów z chorobą stadium II (Duke’s B2) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4% kontra 78,1% w podgrupie pacjentów z chorobą stadium III (Duke’s C) (stosunek ryzyka – 0,87) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Monoterapia oksalipłatyną była oceniana u dzieci w ramach dwóch badań fazy I (69 pacjentów) i dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Leczenie otrzymało łącznie 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z nowotworami stałymi. Skuteczność monoterapii oksalipłatyną u leczonych dzieci nie została potwierdzona. Rekrutacja do obu badań fazy II została zakończona z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej ze strony guzów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka poszczególnych aktywnych metabolitów nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, tj. mieszaniny wszystkich form niezwiązanej aktywnej i nieaktywnej platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksalipłatyny w dawce 130 mg/m² powierzchni ciała co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0–48 oraz Cmax określono po 3 cyklu (85 mg/m2) lub po 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss oraz klirensu określono po 1 cyklu.

Wartości Cmax, AUC, AUC0–48, Vss oraz CL określano metodą analizy niekompartmentalnej, t1/2α, t1/2β, t1/2γ określano metodą analizy compartmentalnej (łącznie cykle 1–3).

Na końcu 2-godzinnego wlewu 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, a pozostałe 85% szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem.

Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do czasu naturalnego cyklu życia erytrocytów i albuminy surowicy. Średni końcowy okres półtrwania wydalenia z krwi i komórek krwi

szacowano również w tych dwóch badaniach (85 mg/m2 co dwa tygodnie lub 130 mg/m2 co trzy tygodnie) i wynosił odpowiednio 771 godzin oraz od 589 do 1296 godzin. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza krwi przy stosowaniu zarówno dawki 85 mg/m2 co 2 tygodnie, jak i 130 mg/m2 co 3 tygodnie; stan równowagi osiągany był w tej macierzy już w pierwszym cyklu leczenia. Wartości u różnych chorych oraz u tego samego chorego różnią się ogólnie nieznacznie.

Biotransformacja in vitro jest wynikiem nielizosomalnej degradacji i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pośrednictwem cytochromu P450. Oksalipłatyna podlega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnego wlewu. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diaquo DACH-platyny, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5 dnia około 54% całkowitej dawki wykrywa się w moczu, a mniej niż 3% w kale.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/godz. do 9,95 ± 1,91 l/godz. oraz statystycznie istotne zmniejszenie objętości rozdziału z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksalipłatyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Oksalipłatynę podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej o prawidłowej czynności nerek (CLcr > 80 ml/min, n=12) oraz pacjentom z niewydolnością nerek o stopniu lekkim (CLcr 50–80 ml/min, n=13) i umiarkowanym (CLcr 30–49 ml/min, n=11), a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min, n=5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u 11, 13, 10 i 4 pacjentów odpowiednio.

Obserwowano wzrost parametrów AUC platyny w ultrafiltracie osocza krwi (UFO) oraz zmniejszenie ogólnego i nerkowego klirensu (CL) oraz Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: punktowa ocena (90% przedział ufności) obliczonego średniego współczynnika zależnego od stanu czynności nerek, w porównaniu z prawidłową czynnością nerek, dla AUC wynosiła odpowiednio 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu lekkim, umiarkowanym i ciężkim.

Wydalanie oksalipłatyny istotnie koreluje z klirenssem kreatyniny. Ogólny wskaźnik klirensu platyny w UFO wynosił odpowiednio 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a dla Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu lekkim, umiarkowanym i ciężkim. W związku z tym ogólny klirens platyny z organizmu w UFO zmniejszył się odpowiednio o 26% przy lekkim, o 57% przy umiarkowanym i o 79% przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek o 30% przy lekkim, o 65% przy umiarkowanym i o 84% przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.

Obserwowano wzrost okresu półtrwania beta platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą zaniepokojenie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatyny pacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Sposób stosowania i dawki»).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Stosować w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym w celu:

• leczenia uzupełniającego raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Duke’a), po całkowitym usunięciu pierwotnej guza;
• leczenia raka jelita grubego uogólnionego.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z podwyższoną wrażliwością na oksalipłatynę.
• w okresie karmienia piersią.
• z mielosupresją (liczba neutrofili < 2 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100 × 10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia.
• z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniami funkcjonalnymi przed rozpoczęciem pierwszego cyklu terapii.
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U chorych, którzy otrzymali dawkę oksalipłatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-FU, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksalipłatyny związanej z białkami osocza przez leki takie jak: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walepinian sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami znanymi z możliwości wydłużania interwału QT należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować interwał QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Należy unikać szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi pacjentów otrzymujących oksalipłatynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Reakcje nadwrażliwości

Należy zapewnić szczególnie staranne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie występują objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji stosowanie leku należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksalipłatyny-AAR tym pacjentom jest przeciwwskazane. Napływają doniesienia o przypadkach reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią.

W przypadku ekstrawazacji leku infuzję należy natychmiast przerwać i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne

Należy dokładnie monitorować objawy neurotoksyczności oksalipłatyny-AAR, szczególnie w przypadku stosowania w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną neurotoksycznością. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po jej podaniu, należy przeprowadzić neurologiczne badanie pacjenta.

Pacjentom, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji oksalipłatyny-AAR rozwija się larinksowo-faryngalna dysestezja (patrz dział „Działania niepożądane”), następną dawkę leku należy podawać nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/chłodnej żywności i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje) dostosowanie dawki oksalipłatyny-AAR powinno opierać się na długości trwania i stopniu nasilenia tych objawów:

• Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni i są uciążliwe dla pacjenta, następną dawkę oksalipłatyny-AAR należy zmniejszyć o 25%;
• Jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksalipłatyny-AAR należy zmniejszyć o 25%;
• Jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksalipłatyną-AAR należy przerwać;
• Jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksalipłatyną-AAR, można rozważyć wznowienie leczenia.

Należy poinformować pacjentów, że objawy obwodowej neuropatii czuciowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowane lokalizowane parestezje lub parestezje mogące zakłócać czynności funkcjonalne mogą występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantnej.

Zespół odwracalnej posteriornej leukoencefalopatii (RPLS)

Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej posteriornej leukoencefalopatii (RPLS, znanego również jako PRES – zespół odwracalnej posteriornej encefalopatii) u pacjentów otrzymujących oksalipłatynę-AAR w ramach skojarzonej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz dział „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonansu magnetycznego).

Światłość, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne

Toksykość przewodu pokarmowego oksalipłatyny-AAR, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”).

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelita paralitycznego, obturacji jelita, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatyny-AAR z 5-FU.

W trakcie stosowania oksalipłatyny-AAR zgłaszano przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksalipłatynę-AAR i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi <50x10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu leczenia należy opóźnić do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów parametrów hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksalipłatyną-AAR oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologię z różnicowaniem leukocytów. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne w stosunku do efektów innych leków przeciwnowotworowych stosowanych jednocześnie. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko infekcji. U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę-AAR obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropeniczną i szoku septycznego, w tym zakończone śmiertelnie (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksalipłatynę-AAR.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksalipłatyny-AAR i 5-fluorouracylu należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku wystąpienia mucozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, kolejne podanie leku należy odłożyć, aż objawy mucozytu/stomatytu ustąpią do stopnia I lub niższego oraz/ lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5x10⁹/l. Jeśli oksalipłatyna-AAR jest stosowana w połączeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), z powodu toksyczności 5-fluorouracylu zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia IV (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3–4 (liczba neutrofili <1x10⁹/l), neutropenii febrylnej (podwyższenie temperatury ciała bez znanej przyczyny, bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanej infekcji przy bezwzględnej liczbie neutrofili <1,0x10⁹/l), pojedynczego wzrostu temperatury ciała >38,3°C lub trwałego wzrostu temperatury ciała >38°C przez ponad 1 godzinę, oraz trombocytopenii stopnia 3–4 (liczba płytek krwi <50x10⁹/l), należy również zmniejszyć dawkę oksalipłatyny-AAR o 25% po zmniejszeniu dawki 5-fluorouracylu.

Objawy ze strony płuc

W przypadku wystąpienia objawów oddechowych niejasnego pochodzenia, takich jak suchy kaszel, duszność, chrzęsty lub infiltraty płucne na prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksalipłatyną-AAR do wykluczenia zapalenia międzykomorowego płuc lub włóknienia płuc poprzez dodatkowe badania płuc (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest ciężkim, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieznana). Stosowanie oksalipłatyny-AAR należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, a także przy nagłym spadku stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższonym stężeniem bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi oraz lakto dehydrogenazy (LDH) w surowicy. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

U pacjentów stosujących oksalipłatynę-AAR odnotowano przypadki rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii (DIC), w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia DIC należy odstawić oksalipłatynę-AAR i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”). Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami związanymi z DIC, takimi jak infekcje, sepsa itp.

Wydlużenie odcinka QT

Wydlużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii typu torsade de pointes, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz dział „Działania niepożądane”). Wymagana jest staranna, okresowa kontrola odcinka QT przed i po podaniu oksalipłatyny-AAR. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wywiadem wydłużonego odcinka QT lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rabdomyoliza

U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę-AAR odnotowano przypadki rabdomyolizy, w tym śmiertelne. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksalipłatynę-AAR. Po potwierdzeniu rozpoznania rabdomyolizy należy zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny-AAR z lekami związanymi z wystąpieniem rabdomyolizy, wskazane jest szczególnie staranne monitorowanie pacjenta (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulcus przewodu pokarmowego / krwawienie i perforacja wrzodów przewodu pokarmowego

Leczenie oksalipłatyną-AAR może prowadzić do wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego oraz potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg. W przypadku wystąpienia wrzodu przewodu pokarmowego należy odstawić oksalipłatynę-AAR i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na infekcje

Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom, których układ odpornościowy jest osłabiony przez chemioterapię, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom otrzymującym oksalipłatynę-AAR należy unikać szczepień żywą szczepionką.

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być obniżona.

Objawy ze strony wątroby

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych, śledziony lub nadciśnienia wrotnej niezwiązanych z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia – bardzo rzadkich przypadków – zaburzeń naczyniowych wątroby wywołanych lekami.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Z uwagi na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatyny-AAR należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas i po zakończeniu terapii. Biorąc pod uwagę długą eliminację leku (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”), jako środek ostrożności kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia, a mężczyznom przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Plodność u mężczyzn i kobiet

Mężczyznom zaleca się zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksalipłatyna-AAR może mieć działanie antyplodne, które może być nieodwracalne (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia

W przypadku podania oksalipłatyny-AAR drogą dootrzewnową (co nie jest zalecaną drogą podania) może dojść do krwawienia dootrzewnowego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Z uwagi na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatyny-AAR podczas i po zakończeniu leczenia należy podjąć odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Biorąc pod uwagę długotrwałe wydalanie substancji czynnej (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”), jako środek ostrożności kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia, a mężczyznom przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża. Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksalipłatyny-AAR w leczeniu kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną. W związku z tym oksalipłatyna-AAR nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Stosowanie oksalipłatyny-AAR należy rozważyć jedynie po odpowiedniej ocenie przez pacjentkę ryzyka dla płodu i za jej zgodą.

Karmienie piersią. Przenikanie oksalipłatyny-AAR do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie leczenia oksalipłatyną-AAR karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Plodność u pacjentów płci żeńskiej i męskiej. Oksalipłatyna-AAR może negatywnie wpływać na płodność.

Mężczyznom przed rozpoczęciem leczenia należy zalecić skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia, ponieważ oksalipłatyna-AAR może negatywnie wpływać na płodność, a skutki tego wpływu mogą być nieodwracalne (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentkom leczonym oksalipłatyną-AAR, które planują zajść w ciążę, zaleca się konsultację genetyczną.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań wpływu na zdolność kierowania pojazdami. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksalipłatyny-AAR zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdem.

Na zdolność pacjentów do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy uprzedzić o możliwym wpływie tych objawów na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu adiuwantnym wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała, w formie dożylnej infuzji, w odstępach 2-tygodniowych, w ciągu 12 cykli (całkowity czas leczenia – 6 miesięcy).

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała, w formie dożylnej infuzji, w odstępach 2-tygodniowych, aż do ustania progresji choroby lub pojawienia się objawów nietolerowalnej toksyczności.

Dawkę należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją leku (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Oksalipłatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirymidyny, np. przed podaniem 5-FU

Oksalipłatynę należy podawać w postaci 2–6-godzinnej dożylnej infuzji, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml), w celu uzyskania stężenia od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml jest najwyższym stosowanym w praktyce klinicznej przy dawce oksalipłatyny 85 mg/m² powierzchni ciała.

Oksalipłatynę stosuje się zazwyczaj w terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem podawanym w formie długotrwałej infuzji. W schemacie leczenia powtarzanym co dwa tygodnie zaleca się połączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-FU.

Osoby z grupy szczególnego ryzyka

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksalipłatyny nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz rozdziały „Właściwości farmakodynamiczne” i „Przeciwwskazania”).

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksalipłatyny wynosi 85 mg/m² (patrz rozdziały „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w różnym stopniu nasilenia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobilarnych była związana z postępem choroby i zaburzeniami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie przeprowadzano specjalnej korekty dawek u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie zaobserwowano zwiększonej toksyczności oksalipłatyny stosowanej jako monoterapia lub w połączeniu z 5-FU u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Przed podaniem oksalipłatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu do infuzji należy używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika – 5 % roztworu glukozy.

Oksalipłatynę należy stosować w postaci dożylnej infuzji. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksalipłatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, podaje się do żyły centralnej lub obwodowej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzję oksalipłatyny należy zawsze przeprowadzać przed infuzją 5-FU.

W przypadku powstania hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji

Podczas przygotowywania roztworów oksalipłatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak przy pracy z innymi substancjami potencjalnie toksycznymi.

Obieg z tą substancją cytotoksyczną wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwania substancji cytotoksycznych powinno być wykonywane przez doświadczony personel, obeznanego z zasadami stosowania tych leków, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska, a przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczne jest istnienie specjalnie wydzielonego stanowiska do wykonywania czynności przygotowawczych. Na wydzielonym stanowisku zabrania się palenia, spożywania posiłków i napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem: fartuchy medyczne z długimi rękawami, maski ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne pokrycie stanowiska pracy, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest konieczna przy kontakcie z wydzielinami i wymiotami pacjenta.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Z każdym uszkodzonym opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować je jako skażone odpady. Skażone odpady należy spalać w odpornych, szczelnych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Utylizacja”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

Szczególne środki ostrożności dotyczące podania

• Nigdy nie stosować leku w nierzozcieńczonej postaci.
• Używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika.

Instrukcja dotycząca stosowania oksalipłatyny z kwasem folinowym (folynianem sodu lub folynianem wapnia)

Dożylne podanie oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy odbywa się w tym samym czasie co dożylne podanie kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa od 2 do 6 godzin i przeprowadza się je za pomocą dwururkowego systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wstrzykiwań. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu lub roztworów zawierających chlorki.

Instrukcja dotycząca stosowania z 5-FU

Oksalipłatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirymidyny, np. przed podaniem 5-FU.

Po podaniu oksalipłatyny należy przepłukać układ infuzyjny i dopiero po tym podawać 5-FU.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leków, które można łączyć z oksalipłatyną, należy skonsultować się z instrukcją do leku wydaną przez odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie przezroczyste roztwory, pozbawione cząstek.

Lek z fiolki przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczenie przed infuzją.

Należy pobrać z fiolki niezbędną ilość koncentratu do sporządzenia roztworu i rozcieńczyć w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksalipłatyny od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyko-chemiczna oksalipłatyny została potwierdzona w zakresie stężeń od 0,2 mg/ml do 2 mg/ml. Podawać w postaci dożylnej infuzji.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu utrzymuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy zastosować natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania ponosi wyłącznie personel medyczny. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, pod warunkiem że rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu. Stosować wyłącznie przezroczyste roztwory pozbawione wtrąceń mechanicznych.

Nigdy nie stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksalipłatyny do infuzji została przetestowana ze standardowymi systemami do podania z tworzywa PVC.

Infuzja

Stosowanie oksalipłatyny nie wymaga prehydratacji. Oksalipłatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksalipłatyny w połączeniu z 5-FU infuzja oksalipłatyny powinna poprzedzać podanie 5-FU.

Utylizacja

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty używane do rozcieńczania i podania oksalipłatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia toksycznych odpadów.

Dzieci. Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania przez dorosłych. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny antydotum dla oksalipłatyny. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Konieczny jest regularny monitoring parametrów hematologicznych. Leczenie innych objawów zatrucia jest objawowe.

Niepożądane działania.

Podczas leczenia połączonego oksalipłatyną i 5-FU/CF najczęściej występują niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukozyt), ze strony układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) oraz ze strony układu nerwowego (ostra, zależna od dawki oraz kumulatywna, obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie częstość i nasilenie niepożądanych działań są wyższe podczas leczenia połączonego oksalipłatyną i 5-FU/CF niż przy samym leczeniu 5-FU/CF.

Niepożądane działania wymienione poniżej obserwowano podczas badań klinicznych oraz uzyskano na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Niepożądane działania sklasyfikowano według narządów i układów organizmu oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

* Zob. szczegółowe informacje w poniższym dziale.

** Zob. dział „Szczególne środki ostrożności stosowania”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna skojarzona z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub anemia hemolityczna z dodatnim testem Coombsa (zob. dział „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

• Często występuje septyczna neutropenia, również zakończona śmiercią.

++ Bardzo często występujące reakcje alergiczne, pojawiające się głównie podczas wlewu, czasem kończące się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny, lub reakcje anafilakto-idowe. Opisywano reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu, pojawiające się kilka godzin lub nawet dni po wlewie.

+++ Bardzo często występuje podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (trzęsawki), zarówno infekcyjne (z wystąpieniem neutropenii febrylnej lub bez), jak i możliwe o podłożu immunologicznym.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepica. Ekstrawazacja może również powodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym do martwicy, szczególnie przy wlewie Oksalipłatyny-AAR do żyły obwodowej (zob. dział „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Z udziałem krwi i układu limfatycznego

Częstotliwość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia nasilenia

Rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000): rozsiane wewnątrzwalcowe krzepnięcie krwi (zespół ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie posrejestracyjnym (częstotliwość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórny białaczka.

Zakażenia i choroby pasożytnicze.

Częstotliwość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%)

Efekty uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (częstotliwość nieznana): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Ze strony układu odpornościowego

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestrowym (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Wiadomo, że toksyczność neurologiczna oksalipłatyny zależy od dawki. Objawia się głównie jako neuropatia sensoryczna obwodowa, charakteryzująca się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą drgawkom, często wywoływanym przez zimno. Objawy te występują u około 95% pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia czynnościowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), może być konieczna korekta dawki lub nawet zaprzestanie leczenia. Takie zaburzenia czynnościowe jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów mogą być skutkiem zaburzeń funkcji sensorycznych. Donoszono, że ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce skumulowanej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10%, przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20%.

W większości przypadków obserwuje się poprawę objawów neurologicznych lub pełne ustąpienie objawów w momencie zaprzestania leczenia.

Donoszono, że 6 miesięcy po zakończeniu terapii adiuwantnej raka jelita grubego u 87% pacjentów nie obserwowano objawów lub występowały one w formie łagodnej. Po 3 latach lub dłużej u około 3% pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3%), albo parestezję mogąca zakłócać czynność funkcjonalną (0,5%).

Donoszono o ostrych zaburzeniach neurosensorycznych. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często są wywoływane przez działanie zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dysestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2%, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub duszności/uczuciem duszenia bez żadnych objawów zespołu oddechowego (bez towarzyszącego cyjanozu lub hipoksji); lub laryngospazmem, lub bronchospazmem (bez strydoru lub świstów).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozkurczające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach zmniejsza częstość występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonusy, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia chodu, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania w gardle lub klatce piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Może również występować jednoczesne lub oddzielne uszkodzenie nerwów czaszkowych w postaci ptosis powiek, podwójnego widzenia, afonii, dysfonii, chrypki, czasem nazywanej porażeniem strun głosowych, dysestezji języka lub zaburzeń artykulacji, czasem nazywanych afazją, neuralgii nerwu trójdzielnego, bólu w okolicy twarzy lub oczu, obniżenia ostrości wzroku, zaburzeń pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak zaburzenia artykulacji, utrata odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksalipłatyną. Zarejestrowano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestrowym (częstość nieznana): drgawki, zaburzenia mózgowo-naczyniowe niedokrwienne i krwotoczne, upadki.

Zaburzenia ze strony serca

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestrowym (częstość nieznana): wydłużenie odcinka QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachyarytmii komorowej polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, nieswoisty skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksalipłatyną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestrowym (częstość nieznana): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli z płucami, w tym zakończone śmiertelnie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia nasilenia:

Wskazane jest leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych leków przeciwwymiotnych.

Ciężka biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatyny z 5-FU (patrz dział «Szczególne środki ostrożności»).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): niedokrwienie jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz dział «Szczególne środki ostrożności»), zapalenie przełyku.

Rany i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek (patrz dział «Szczególne środki ostrożności»).

Zaburzenia hepatobilinarne

Bardzo rzadko (< 1/10 000): zespół obturacji zatokowca wątroby, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub powiązane z nim zmiany patologiczne, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza perysinusoidalna. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu transaminaz.

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz dział «Szczególne środki ostrożności»).

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko (< 1/10 000): ostry nekroza kanalików, ostry nefryt śródmiąższowy i ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): waskulit leukocyto-klastyczny.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nigdy nie mieszać rozcieńczonego leku z innymi lekami w jednym fiolce lub układzie do infuzji, jeśli nie są one wskazane w instrukcji do stosowania medycznego.

Nie stosować jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-FU, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze).

Roztwory zasadowe i leki negatywnie wpływają na stabilność oksalipłatyny.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji lub układzie do wlewu dożylnego.

Nie stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie.

Po 10 ml (50 mg) lub 20 ml (100 mg) w fiolce; po 1 lub 10 fiolach wraz z instrukcją do stosowania medycznego w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

VENUŚ REMEDİS LİMİTED/VENUS REMEDIES LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Wniosek składający.

AAR PHARMA FZ-LLC.

Adres wniosku składającego.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubaj, Zjednoczone Emiraty Arabskie/Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.