Oxaliplatino-Aaar

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento OXALIPLATIN-AAR (OXALIPLATIN-AAR)

Composición:

Principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución incolora, transparente, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino. Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El oxaliplatino es un medicamento antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino, en los cuales el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y oxalato.

El oxaliplatino es un único enantiómero (cis-[(1R,2R)-1,2-diaminociclohexano-N,N'] oxalato (2-)-O,O') platino.

El oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo frente a distintas líneas celulares resistentes al cisplatino.

En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico in vitro e in vivo.

Aunque su mecanismo de acción aún no está completamente esclarecido, los estudios indican que los metabolitos acuosos derivados de la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intra- e interhebras. Esto interfiere con la síntesis del ADN, lo que conduce a efectos citotóxicos y antineoplásicos.

La eficacia del oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-FU/ácido fólico (AF) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

• En el estudio EFCT2962 se realizó un ensayo comparativo (fase III) de tratamiento de primera línea, en el que 420 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: aquellos que recibieron solo 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF) (LV5FU2, N=210), y aquellos que recibieron la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210);
• En el estudio EFCT4584 se realizó un ensayo comparativo (fase III) con 821 pacientes previamente tratados con combinación de irinotecán (CPT-11) y 5-FU/AF y que habían progresado tras ese tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), solo oxaliplatino (N=275) y combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271);
• En el estudio EFCT2964 se realizó un estudio (fase II) sin grupo control en pacientes previamente tratados con 5-FU/AF y que habían progresado tras ese tratamiento, en los que se administró terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Dos estudios clínicos aleatorizados, EFCT2962 en pacientes con tratamiento de primera línea y EFCT4584 en pacientes previamente tratados, demostraron una proporción significativamente mayor de respuesta terapéutica y una supervivencia libre de progresión (PFS – progression free survival) y un tiempo hasta la progresión (TTP – time to progression) más prolongados en comparación con la monoterapia con 5-FU/AF.

En el estudio EFCT4584, que incluyó pacientes previamente tratados y con progresión de la enfermedad, la diferencia en la supervivencia global media (OS – overall survival) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó un nivel estadísticamente significativo.

Tabla 1

Frecuencia de respuesta terapéutica con el régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA – no aplicable.

Tabla 2

Mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) / mediana del tiempo hasta la progresión (TUP): régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA – no aplicable.

Tabla 3

Mediana de supervivencia global (SG): comparación del régimen FOLFOX4 con el régimen LV5FU2

* NA – no aplicable.

En los pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad al inicio del estudio y que previamente habían recibido tratamiento antineoplásico (EF34584), se observó una evolución significativamente positiva de los síntomas en mayor medida en el grupo que recibió oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con el grupo que recibió solo 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %; p ≤ 0,0033).

En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EFC2962), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ninguno de los parámetros de calidad de vida.

Sin embargo, los parámetros de calidad de vida relacionados con el estado general de salud y la presencia o ausencia de dolor fueron generalmente mejores en el grupo control y peores en el grupo que recibió oxaliplatino, debido a náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante durante el ensayo comparativo de Fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pacientes fueron aleatorizados en grupos (899 pacientes con estadio II de la enfermedad (Duke’s B2) y 1347 pacientes con estadio III (Duke’s C)) para realizar una resección completa del tumor primario de cáncer colorrectal y posterior terapia con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o tratamiento con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabla 4

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* para toda la población de pacientes

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

El estudio demostró una ventaja significativa global en la supervivencia libre de recidiva a 3 años con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con la terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabla 5

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* según la etapa de la enfermedad

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos durante 3 años tras la finalización del tratamiento).

Supervivencia global (análisis ITT). En el momento del análisis de la supervivencia libre de recidiva a los 3 años, que fue el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes permanecían vivos en el grupo terapéutico FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo terapéutico LV5FU2. Esto indicó una reducción general del riesgo de mortalidad del 10 % a favor de FOLFOX4, que no alcanzó diferencias estadísticamente significativas (razón de riesgos = 0,90).

Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio II (Duke’s B2) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III (Duke’s C) (razón de riesgos = 0,87) para los regímenes de tratamiento FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en niños durante 2 estudios de Fase I (69 pacientes) y 2 estudios de Fase II (166 pacientes). En total, 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. No se estableció la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en los niños tratados. La inclusión en ambos estudios de Fase II fue interrumpida debido a la falta de respuesta terapéutica por parte de los tumores.

Farmacocinética.

La farmacocinética de los metabolitos activos individuales no ha sido determinada. A continuación se muestra en la Tabla 6 la farmacocinética del platino ultrafiltrado, es decir, la mezcla de todas las formas de platino activo e inactivo no conjugado en plasma sanguíneo, tras la administración intravenosa de oxaliplatino en una dosis de 130 mg/m² de superficie corporal cada 3 semanas durante 1-5 ciclos y de oxaliplatino en una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1-3 ciclos.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas

Los valores medios de AUC 0–48 y Cmax se determinaron en el tercer ciclo (85 mg/m²) o en el quinto ciclo (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento se determinaron en el primer ciclo.

Los valores de Cmax, AUC, AUC 0–48, Vss y CL se determinaron mediante análisis no compartimental; t1/2α, t1/2β, t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1–3).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada se encuentra en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se excreta por orina.

La unión irreversible a los eritrocitos y proteínas plasmáticas provoca que la semivida de estas matrices sea similar a la del ciclo natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. El período medio final de semivida en sangre y en células sanguíneas también se evaluó en estos dos estudios (85 mg/m² cada dos semanas o 130 mg/m² cada tres semanas) y fue de 771 horas y de 589 a 1296 horas, respectivamente. No se observó acumulación del fármaco en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas; el estado de equilibrio se alcanzó en esta matriz durante el primer ciclo de tratamiento. Los parámetros varían poco entre diferentes pacientes y en un mismo paciente.

La biotransformación in vitro es el resultado de una degradación no enzimática y no se observan signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) por el citocromo P450. El oxaliplatino sufre una marcada biotransformación y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo al final de la infusión de 2 horas. Posteriormente, se detectaron en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaquo-DACH-platino, junto con algunos conjugados inactivos.

La platina se excreta principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el quinto día, aproximadamente el 54 % de la dosis total se recupera en orina y menos del 3 % en heces.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se observó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platina no se ha evaluado adecuadamente.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la distribución del oxaliplatino se estudió en pacientes con distintos grados de alteración de la función renal. El oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr > 80 ml/min, n=12), y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 ml/min, n=13) y moderada (CLcr 30-49 ml/min, n=11), así como a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana de exposición al fármaco fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento de los parámetros de AUC de platina en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo (UFP) y una disminución del aclaramiento total y renal (CL) y del Vss a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la relación media calculada en función del estado de la función renal, en comparación con función renal normal, para la AUC fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La excreción del oxaliplatino correlaciona en gran medida con el aclaramiento de creatinina. El valor global del aclaramiento de platina en el UFP fue respectivamente de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y para el Vss de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Por lo tanto, el aclaramiento total de platina en el organismo en el UFP disminuyó en un 26 % en la insuficiencia leve, un 57 % en la moderada y un 79 % en la grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en el UFP disminuyó en pacientes con alteración de la función renal en un 30 % en la insuficiencia leve, un 65 % en la moderada y un 84 % en la grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de platina en el UFP a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar de que el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos generan preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Utilizar en combinación con fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Duke’s), tras la resección completa del tumor primario;
• el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad al oxaliplatino.
• durante el período de lactancia.
• con mielosupresión (recuento de neutrófilos < 2 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l) antes del inicio del primer ciclo de tratamiento.
• con neuropatía sensitiva periférica con alteraciones funcionales antes del inicio del primer curso de tratamiento.
• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-FU, no se observaron cambios en la acción farmacológica del fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas por medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel o valproato sódico.

Debe tenerse precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT cuando se administre oxaliplatino simultáneamente con otros medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda precaución al administrar oxaliplatino junto con otros medicamentos que puedan asociarse con la aparición de rabdomiólisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes que reciben oxaliplatino (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Alteraciones de la función renal

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Reacciones de hipersensibilidad

Debe mantenerse una observación especialmente rigurosa en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contengan platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar el tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y administrar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

Debe controlarse cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se administra en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes del inicio de cada administración y posteriormente de forma periódica después de la infusión, debe realizarse un examen neurológico al paciente.

En pacientes que desarrollen disestesia laríngea o faríngea durante o en las primeras horas tras la infusión de 2 horas de oxaliplatino (ver sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, debe informarse al paciente de la necesidad de evitar el frío y de no ingerir alimentos o bebidas frías durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica

Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

• Si los síntomas persisten más de 7 días y molestan al paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• Si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• Si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino;
• Si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Debe informarse a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensitiva pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Puede observarse parestesia localizada moderada o parestesia que interfiera con la actividad funcional durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El RPLS es una enfermedad neurológica reversible, rara y de rápida evolución, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de RPLS se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas

La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, manifestada como náuseas y vómitos, requiere el uso de agentes antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (ver sección «Reacciones adversas»).

La diarrea grave y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteraciones de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU.

Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo casos con desenlace letal. En caso de isquemia intestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de desarrollarse toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5x10⁹/l o recuento de plaquetas <50x10⁹/l), se pospondrá el inicio del siguiente ciclo hasta que se restablezcan niveles aceptables de parámetros hematológicos. Debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de infecciones es alto. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, debe suspenderse el oxaliplatino.

Debe informarse a los pacientes de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, deben acudir inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado.

En caso de mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que los signos de mucositis/estomatitis disminuyan a grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos alcance >1,5x10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (con o sin ácido fólico), debido a la toxicidad del 5-fluorouracilo, generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea grado IV (según clasificación OMS), neutropenia grados 3-4 (recuento de neutrófilos <1x10⁹/l), neutropenia febril (fiebre sin causa aparente sin infección clínica o microbiológicamente documentada con recuento absoluto de neutrófilos <1,0x10⁹/l), fiebre aislada >38,3 °C o fiebre persistente >38 °C durante más de 1 hora, o trombocitopenia grados 3-4 (recuento de plaquetas <50x10⁹/l), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo, también debe reducirse la dosis de oxaliplatino en un 25 %.

Manifestaciones pulmonares

Ante la aparición de síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar mediante estudios complementarios (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones del sistema sanguíneo

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una reacción adversa grave con riesgo de vida (frecuencia no determinada). Debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino ante los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, así como ante una caída repentina del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina, creatinina, nitrógeno ureico en sangre y lactato deshidrogenasa (LDH) en suero. La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y puede requerir diálisis.

En pacientes que han recibido oxaliplatino se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos letales. En caso de desarrollarse CID, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»). Debe prestarse especial atención a pacientes con condiciones asociadas a CID, como infecciones o sepsis.

Alargamiento del intervalo QT

El alargamiento del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia torsade de pointes, que puede tener desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario un control electrocardiográfico cuidadoso y periódico del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. El control especial es recomendable en pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QT o predisposición a este, en pacientes que toman medicamentos con capacidad conocida de alargar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis

En pacientes que recibieron oxaliplatino se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales. En caso de presentarse dolor muscular, hinchazón muscular combinado con debilidad, fiebre o oscurecimiento de la orina, debe suspenderse el oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, debe iniciarse el tratamiento adecuado. En caso de administración concomitante de medicamentos asociados con rabdomiólisis, se recomienda una vigilancia especialmente rigurosa del paciente (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras del tracto gastrointestinal / hemorragia y perforación de úlceras del tracto gastrointestinal

El tratamiento con oxaliplatino puede provocar la aparición de úlceras gastrointestinales y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones gastrointestinales, que pueden tener desenlace fatal. En caso de desarrollarse úlceras gastrointestinales, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Acción inmunosupresora/aumento de la susceptibilidad a infecciones

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado por la quimioterapia puede provocar infecciones graves o fatales. Los pacientes que reciben oxaliplatino deben evitar la vacunación con vacunas vivas.

Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida.

Manifestaciones hepáticas

En caso de alteraciones de la función hepática en los análisis, esplenomegalia o hipertensión portal no relacionadas con metástasis hepáticas, debe considerarse la posibilidad de alteraciones vasculares inducidas por medicamentos, aunque muy raras.

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad reproductiva

Debido a los posibles efectos genotóxicos del oxaliplatino, deben adoptarse medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de la finalización del tratamiento. Debido a la eliminación prolongada del medicamento (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»), como medida de precaución, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar anticoncepción durante 15 meses tras la interrupción del tratamiento y a los hombres durante 12 meses tras la finalización del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fertilidad en hombres y mujeres

Se recomienda a los pacientes de sexo masculino conservar el esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede tener un efecto antifértil que podría ser irreversible (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otras advertencias

La administración intraperitoneal de oxaliplatino (no recomendada) puede provocar hemorragia peritoneal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad reproductiva

Debido al potencial efecto genotóxico del oxaliplatino durante y tras la finalización del tratamiento, deben adoptarse medidas anticonceptivas adecuadas.

Debido a la eliminación prolongada del principio activo (ver sección «Propiedades farmacológicas»), como medida de precaución, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar anticoncepción durante 15 meses tras la interrupción del tratamiento y a los hombres durante 12 meses tras la finalización del tratamiento.

Embarazo. Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Por tanto, no debe administrarse oxaliplatino a mujeres embarazadas ni a mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente tras una evaluación adecuada del riesgo para el feto y con el consentimiento de la paciente.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Fertilidad en pacientes de sexo femenino y masculino. El oxaliplatino puede afectar negativamente la fertilidad.

Debe recomendarse a los hombres antes del inicio del tratamiento que consulten sobre criopreservación del esperma, ya que el oxaliplatino puede afectar negativamente la fertilidad, y los efectos pueden ser irreversibles (ver sección «Instrucciones de uso»).

Después del tratamiento con oxaliplatino, se recomienda a las pacientes que planeen un embarazo que acudan a una consulta genética.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino aumenta el riesgo de vértigo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, el tratamiento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir.

La capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada por trastornos visuales, especialmente pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento). Por tanto, debe advertirse a los pacientes sobre el posible impacto de estos efectos sobre su capacidad para conducir y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos

La dosis recomendada de oxaliplatino en tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa cada 2 semanas, durante un total de 12 ciclos (duración total del tratamiento: 6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual al medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinos, por ejemplo antes de 5-FU

Oxaliplatino debe administrarse como infusión intravenosa de 2 a 6 horas, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml), para obtener una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; la concentración de 0,7 mg/ml es la máxima empleada en la práctica clínica para la dosis de 85 mg/m² de superficie corporal.

Oxaliplatino se utiliza generalmente en terapia combinada con 5-fluorouracilo, que se administra mediante infusión prolongada. Para los esquemas de tratamiento que se repiten cada dos semanas, se recomienda combinar la administración en bolo con infusión continua de 5-FU.

Pacientes de grupos especiales

Pacientes con alteración de la función renal. Oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Contraindicaciones»).

Para pacientes con alteración leve o moderada de la función renal, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. En un estudio de Fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones de la función hepática.

Durante los estudios clínicos no se realizó una corrección específica de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad de oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con 5-FU en pacientes mayores de 65 años. Por lo tanto, no es necesaria una corrección específica de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Antes de la administración, oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado para preparar la solución de infusión, solo debe utilizarse el diluyente recomendado: solución glucosada al 5 %.

Oxaliplatino debe administrarse como infusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena central o periférica durante 2–6 horas.

La infusión de oxaliplatino debe realizarse siempre antes que la infusión de 5-FU.

En caso de formación de hematoma en el sitio de inyección, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones para la preparación y eliminación

Al preparar las soluciones de oxaliplatino, deben observarse precauciones, como con cualquier otra sustancia potencialmente tóxica.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico adopte todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del trabajador y de su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por un especialista experimentado, familiarizado con las particularidades del uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, del personal que manipula estos fármacos. Debe existir un área designada específicamente para estas operaciones preparatorias. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

El personal debe disponer de materiales adecuados para trabajar con el medicamento: batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recogida de residuos.

Debe tenerse especial precaución al manipular excrementos y vómitos del paciente.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manejarse con las mismas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la etiqueta correspondiente (ver «Eliminación»).

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Precauciones especiales para la administración

• Nunca administre el medicamento sin diluir.
• Utilice únicamente el diluyente recomendado.

Instrucciones para la administración de oxaliplatino con ácido fólico (folinato sódico o folinato cálcico)

La infusión intravenosa de oxaliplatino 85 mg/m² en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % se realiza simultáneamente con la infusión intravenosa de ácido fólico en solución glucosada al 5 %. La infusión dura entre 2 y 6 horas y se administra mediante un sistema de infusión en Y con bifurcación inmediatamente antes del sitio de infusión.

Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de inyección. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse únicamente con solución glucosada al 5 % y nunca deben usarse soluciones alcalinas, cloruro sódico ni soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones para la administración con 5-FU

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinos, por ejemplo antes de la administración de 5-FU.

Tras la administración de oxaliplatino, el sistema de infusión debe lavarse antes de administrar 5-FU.

Para obtener información adicional sobre los medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, consulte la instrucción de uso del medicamento correspondiente del fabricante.

Antes de la administración, realice un control visual del concentrado para solución de infusión. Solo deben usarse soluciones transparentes, sin partículas.

El contenido del frasco está destinado únicamente para uso único. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución previa a la infusión.

Extraiga del frasco la cantidad necesaria de concentrado para preparar la solución y dilúyala en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química de oxaliplatino ha sido demostrada en concentraciones entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml. Administre mediante infusión intravenosa.

Después de la dilución con solución glucosada al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 24 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad del cumplimiento de las condiciones y del período de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que la utiliza. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas y en un entorno controlado y estandarizado.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo deben usarse soluciones transparentes sin inclusiones mecánicas.

Nunca utilice soluciones que contengan cloruros ni solución de cloruro sódico para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión se ha evaluado con sistemas de infusión estándar de PVC.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. Oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2–6 horas. Cuando se administra oxaliplatino en combinación con 5-FU, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-FU.

Eliminación

Cualquier residuo del medicamento y todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración de oxaliplatino deben destruirse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa vigente sobre la destrucción de residuos tóxicos.

Pacientes pediátricos. El medicamento está indicado únicamente para uso en adultos. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

No se conoce un antídoto específico para oxaliplatino. En caso de sobredosis, puede esperarse un aumento en la intensidad de los efectos adversos. Es necesario un monitoreo hemático regular. El tratamiento de otros síntomas de intoxicación es sintomático.

Efectos adversos.

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA, los efectos adversos más frecuentes son los de origen gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), los hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y los neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda, dependiente de la dosis y acumulativa). En general, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos no deseados durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA son superiores a las observadas con el tratamiento exclusivo con 5-FU/FA.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han observado durante estudios clínicos y se han obtenido a partir de la experiencia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

* Véase información detallada en la sección que figura más abajo.

** Véase la sección «Características de uso».

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con el síndrome hemolítico-urémico (SHU), o anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva (véase la sección «Características de uso»).

• Neutropenia séptica frecuente, incluyendo casos con desenlace fatal.

++ Alergia/reacción alérgica muy frecuentes, que se presentaron principalmente durante la infusión y en ocasiones terminaron en desenlace fatal. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico, o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecieron varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Frecuente aparición de fiebre y escalofríos (temblores), ya sea de origen infeccioso (con aparición de neutropenia febril o sin ella), o posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación localizados, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente con la administración intravenosa de oxaliplatino en una vena periférica (véase la sección «Características de uso»).

Descripción de reacciones adversas individuales

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), según grados de gravedad

Raramente (de ≥1/10 000 a <1/1000): coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Instrucciones especiales»).

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): síndrome urémico hemolítico, pancitopenia autoinmune, pancitopenia, leucemia secundaria.

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%)

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace fatal.

Trastornos del sistema inmunitario

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Del sistema nervioso

Se sabe que la toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales, caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, que frecuentemente son provocadas por el frío. Estos síntomas se observan aproximadamente en el 95 % de los pacientes en tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el incremento del número de ciclos.

Dependiendo de la duración de los síntomas, como dolor y/o alteraciones funcionales (ver sección «Instrucciones de uso»), puede ser necesaria la modificación de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento. Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de la alteración de las funciones sensoriales. Se ha informado que el riesgo de aparición de síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es de aproximadamente el 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es de aproximadamente el 20 %.

En la mayoría de los casos se observa una evolución positiva de la sintomatología neurológica o desaparición completa de los síntomas al finalizar el tratamiento.

Se ha informado que seis meses después de la finalización del tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían en forma leve. A los tres años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %), o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %).

Se han descrito trastornos neurosensoriales agudos. Estos síntomas comienzan dentro de las primeras horas tras la administración del medicamento y suelen desencadenarse por el frío. Se caracterizan por parestesia, disestesia e hipostesia transitorias. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya frecuencia estimada es del 1 al 2 %, se caracteriza por sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de ahogo sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia); o bien por laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias).

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas desaparecen rápidamente incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores reduce la frecuencia de aparición de este síndrome (ver sección «Instrucciones de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmo de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación, trastornos de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, pueden presentarse de forma simultánea o aislada afectaciones de los nervios craneales, como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera (a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales), disestesia lingual o disartria (a veces denominada afasia), neuralgia del trigémino, dolor en la cara o en los ojos, disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida de los reflejos tendinosos profundos y el signo de Lhermitte se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han descrito casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): convulsiones, trastornos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos, caídas.

Del corazón

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): alargamiento del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), pudiendo tener consecuencias fatales (ver sección «Instrucciones de uso»), síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterial coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), según grados de severidad:

Tratamiento indicado o administración profiláctica de potentes medicamentos antieméticos.

La diarrea grave o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-FU (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Instrucciones de uso»), esofagitis.

Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal que pueden ser mortales (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares

Muy raras (< 1/10 000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático venoso oclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con este, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Del riñón y del sistema urinario

Muy raras (< 1/10 000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

De la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): vasculitis leucocitoclástica.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

Nunca mezclar el medicamento diluido con otros medicamentos en el mismo frasco o sistema de perfusión si no están especificados en el prospecto para uso médico.

No administrar simultáneamente con medicamentos o medios alcalinos (especialmente con 5-FU, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contengan ácido fólico y trometamol como excipientes).

Las soluciones alcalinas y los medicamentos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na).

No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco de perfusión o sistema de administración intravenosa.

No utilizar medicamentos inyectables que contengan aluminio.

Envase.

10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) en un frasco; 1 o 10 frascos junto con el prospecto en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titular del registro.

AAR Pharma FZ-LLC.

Dirección del titular del registro.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates / Local 702, 7.ª planta, Edificio: DSC Tower, Apartado postal: 478837, Dubái, Emiratos Árabes Unidos.