Oxaliplatino-AAR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OXALIPLATINO-AAR (OXALIPLATIN-AAR)

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore, limpida, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino. Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Oxaliplatino-AAR è un agente antineoplastico appartenente ad una nuova classe di composti del platino, in cui l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diamminocicloesano (DACH) e ossalato.

Oxaliplatino-AAR è l'enantiomero unico (cis-[(1R,2R)-1,2-cicloesandi-ammina-N,N'] ossalato(2-)-O,O') platino.

Oxaliplatino-AAR mostra un ampio spettro di attività citotossica in vitro e attività antineoplastica in vivo in diversi modelli tumorali, compresi modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino-AAR mostra inoltre attività in vitro e in vivo su diverse linee cellulari resistenti al cisplatino.

In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un'azione citotossica sinergica in vitro e in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiariti, indicano che i derivati acquosi formati a seguito della biotrasformazione dell'oxaliplatino-AAR interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- ed intercatena. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, determinando effetti citotossici e antineoplastici.

L'efficacia dell'oxaliplatino-AAR (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-FU/acido folinico (AF) in pazienti con cancro colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

• nello studio EFCT2962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III per il trattamento di prima linea, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: quelli trattati solo con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) (LV5FU2, N=210) e quelli trattati con la combinazione di oxaliplatino-AAR e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210);
• nello studio EFCT4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III su 821 pazienti precedentemente trattati con irinotecano (CPT-11) in combinazione con 5-FU/AF e risultati non responsivi. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), solo oxaliplatino-AAR (N=275) e combinazione di oxaliplatino-AAR con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271);
• nello studio EFCT2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo su pazienti precedentemente trattati con 5-FU/AF e risultati non responsivi, ai quali è stata somministrata la terapia combinata con oxaliplatino-AAR e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFCT2962 su pazienti trattati in prima linea ed EFCT4584 su pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato una percentuale significativamente più elevata di risposta terapeutica e un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS – progression free survival) / tempo alla progressione (TTP – time to progression) rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EFCT4584, condotto su pazienti precedentemente trattati e non responsivi, la differenza nel tempo mediano di sopravvivenza globale (OS – overall survival) tra la combinazione di oxaliplatino-AAR e 5-FU/AF non ha raggiunto la significatività statistica.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con il regime FOLFOX4 rispetto al regime LV5FU2

Frequenza di insorgenza della risposta terapeutica % (IC = 95%) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti inclusi nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino-AAR
Terapia di prima linea EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	Criterio P = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (non sensibili a CPT-11 + 5-FU/FA)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	Criterio P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (non sensibili a 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza senza progressione della malattia (SSP) / mediana del tempo alla progressione (TTP): regime FOLFOX4 confrontato con regime LV5FU2

Mediana PFS/TTP (mesi) (CI = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino-AAR
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio log-rank P = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (TTP) (non sensibili a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio log-rank P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (non sensibili a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG): confronto tra lo schema FOLFOX4 e lo schema LV5FU2

Mediana di Sopravvivenza (IC = 95%) Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino-AAR
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank P = 0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank P = 0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – non applicabile.

Nei pazienti che presentavano sintomi all'inizio dello studio e che avevano precedentemente ricevuto terapie antineoplastiche (EFSC4584), un miglioramento significativo dei sintomi è stato osservato principalmente nel gruppo trattato con oxaliplatino in associazione a 5-FU/FA, rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (27,7% contro 14,6%; p≤0,0033).

Nei pazienti che non avevano ricevuto trattamenti precedenti (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda gli indicatori di qualità della vita.

Tuttavia, gli indicatori di qualità della vita relativi allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono stati complessivamente migliori nel gruppo di controllo e peggiori nel gruppo trattato con oxaliplatino, a causa di nausea e vomito.

Nell'ambito di una terapia adiuvante in uno studio di fase III comparativo MOSAIC (EFC3313), 2246 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi (899 pazienti con stadio II di malattia (Duke’s B2) e 1347 pazienti con stadio III di malattia (Duke’s C)) per sottoporsi a resezione completa della neoplasia primaria nel cancro colorettale e successiva terapia con 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) oppure con il trattamento combinato di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per l'intera popolazione di pazienti

Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio stratificato del log-rank	P = 0,0008

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (disease free survival) con la terapia combinata di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per stadio di malattia

Stadio della malattia	Stadio II (stadio B2 secondo la classificazione di Duke)		Stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke)
Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95%)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95%)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Test log-rank	P=0,151		P=0,002

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT). Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni, endpoint primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti è rimasto in vita nel gruppo terapeutico FOLFOX4 rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo terapeutico LV5FU2. Ciò ha indicato una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto una differenza statisticamente significativa (hazard ratio = 0,90).

I valori numerici erano rispettivamente del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (Duke’s B2) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (Duke’s C) (hazard ratio = 0,87) nei regimi di trattamento FOLFOX4 e LV5FU2.

La monoterapia con oxaliplatino è stata valutata nei bambini in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e in 2 studi di Fase II (166 pazienti). Un totale di 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi ha ricevuto il trattamento. L'efficacia della monoterapia con oxaliplatino nei bambini trattati non è stata dimostrata. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa della mancata risposta terapeutica da parte delle neoplasie.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata definita. La farmacocinetica della platino ultrafilatrato, ovvero della miscela di tutte le forme non coniugate di platino attivo e inattivo nel plasma, dopo somministrazione endovenosa di oxaliplatino in dosi di 130 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane per 1–5 cicli e di oxaliplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riassunto dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato del plasma dopo somministrazione ripetuta di oxaliplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane oppure in dosi di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose	Cmаx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg.h/ml	mcg.h/ml	hours	hours	hours	liters	l/h
85 mg/m² (mean standard deviation)	0.814 0.193	4.19 0.647	4.68 1.40	0.43 0.35	16.8 5.74	391 406	440 199	17.4 6.35
130 mg/m² (mean standard deviation)	1.21 0.10	8.20 2.40	11.9 4.60	0.28 0.06	16.3 2.90	273 19.0	582 261	10.1 3.07

I valori medi di AUC 0–48 e Cmax sono stati determinati al 3° ciclo (85 mg/m²) o al 5° ciclo (130 mg/m²).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al 1° ciclo.

I valori di Cmax, AUC, AUC 0–48, Vss e CL sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale, mentre t1/2α, t1/2β, t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Alla fine dell'infusione di 2 ore, il 15% della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine.

Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un'emivita di queste matrici simile alla durata naturale del ciclo degli eritrociti e dell'albumina sierica. Il periodo emivita terminale medio dal sangue e dalle cellule ematiche

è stato anch'esso valutato in questi due studi (85 mg/m² ogni due settimane o 130 mg/m² ogni tre settimane), risultando rispettivamente di 771 ore e da 589 a 1296 ore. Non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno sia con il regime di 85 mg/m² ogni 2 settimane che con quello di 130 mg/m² ogni 3 settimane; l'equilibrio stazionario in questa matrice veniva raggiunto già durante il primo ciclo di trattamento. I parametri mostrano in generale scostamenti modesti tra pazienti diversi e nello stesso paziente.

La biotrasformazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate evidenze di metabolismo dell'anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450. L'ossalipratino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno alla fine dell'infusione di 2 ore. Successivamente, nel circolo sistemico sono stati rilevati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaquo della platina-DACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

La platina viene escretata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il quinto giorno, circa il 54% della dose totale viene ritrovato nelle urine e meno del 3% nelle feci.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L'impatto di una grave insufficienza renale sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato.

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica dell'ossalipratino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione renale. L'ossalipratino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m² a pazienti del gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12), a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50-80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr 30-49 ml/min, n=11), e alla dose di 65 mg/m² a pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana di esposizione al farmaco è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti rispettivamente da 11, 13, 10 e 4 pazienti.

È stata osservata un'aumentata AUC della platina nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno (UFP) e una riduzione della clearance totale e renale (CL) e di Vss all'aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (IC 90%) del rapporto medio stimato in funzione dello stato renale, rispetto alla funzione renale normale, per l'AUC è stata rispettivamente di 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L'escrezione dell'ossalipratino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. L'indice di clearance totale della platina nell'UFP è stato rispettivamente di 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), mentre per Vss di 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pertanto, la clearance totale dal corpo della platina nell'UFP è diminuita rispettivamente del 26% nell'insufficienza lieve, del 57% in quella moderata e del 79% in quella grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

La clearance renale della platina nell'UFP è diminuita nei pazienti con compromissione renale del 30% nell'insufficienza lieve, del 65% in quella moderata e dell'84% in quella grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

È stata osservata un'aumentata emivita beta della platina nell'UFP all'aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati quando si prescrive ossalipratino a pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da utilizzare in combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e l'acido folinico per:

• terapia adiuvante del cancro colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke’s), dopo resezione completa del tumore primitivo;
• trattamento del cancro colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità all'oxaliplatino.
• durante l'allattamento al seno.
• con mielosoppressione (numero di neutrofili < 2 × 10⁹/l e/o numero di piastrine < 100 × 10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento.
• con neuropatia sensoriale periferica con alterazioni funzionali prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento.
• con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di oxaliplatino 85 mg/m² immediatamente prima della somministrazione del 5-FU, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stato osservato un significativo spostamento dell'oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche da parte di medicinali come eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando si utilizza oxaliplatino in associazione con altri medicinali noti per allungare l'intervallo QT, si raccomanda prudenza e un accurato monitoraggio dell'intervallo QT (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Quando si utilizza oxaliplatino in associazione con altri medicinali che possono essere associati al rischio di rabdomiolisi, si raccomanda prudenza (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti in trattamento con oxaliplatino (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche dell'uso.

Oxaliplatino deve essere utilizzato solo in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato è necessario un monitoraggio attento al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reazioni di ipersensibilità

È necessario garantire un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci a base di platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione, l'amministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. La somministrazione ripetuta di oxaliplatino in questi pazienti è controindicata. Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici

È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica da oxaliplatino, in particolare quando il farmaco viene somministrato in combinazione con altri medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l'infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente.

Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringofaringea durante o entro poche ore dall'infusione di oxaliplatino della durata di 2 ore (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), la successiva somministrazione del farmaco deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire l'insorgenza di tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire alimenti o bevande freschi/freddi per alcune ore dopo la somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'adeguamento della dose di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sul grado di gravità di tali sintomi:

• Se i sintomi persistono per più di 7 giorni e causano disagio al paziente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• Se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo di trattamento, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• Se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;
• Se tali sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia sensoriale periferica possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata moderata o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la conclusione della terapia adiuvante.

Sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS)

Sono stati riportati casi di sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS, nota anche come PRES, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino nell'ambito di una chemioterapia combinata. La RPLS è una rara condizione neurologica reversibile che si sviluppa rapidamente e può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche

La tossicità gastrointestinale da oxaliplatino, manifestata da nausea e vomito, richiede l'uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

La diarrea grave e/o il vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare quando oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU.

Sono stati segnalati casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, durante il trattamento con oxaliplatino. In caso di comparsa di ischemia intestinale, è necessario interrompere il trattamento con oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di insorgenza di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5x10⁹/l o numero di piastrine <50x10⁹/l), l'inizio del ciclo successivo deve essere posticipato fino al raggiungimento di valori ematologici accettabili. È necessario eseguire un emocromo completo con formula leucocitaria prima dell'inizio della terapia con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di infezioni è elevato. Sono stati riportati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, anche con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, oxaliplatino deve essere sospeso.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, devono rivolgersi immediatamente al medico per ricevere un trattamento adeguato.

In caso di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la successiva somministrazione del farmaco deve essere posticipata fino a quando i segni di mucosite/stomatite non si riducono a grado I o inferiore e/o fino al raggiungimento di un numero di neutrofili >1,5x10⁹/l. Quando oxaliplatino viene associato a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-fluorouracile, di solito è raccomandata la riduzione della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1x10⁹/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea di origine sconosciuta senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con numero assoluto di neutrofili <1,0x10⁹/l), aumento isolato della temperatura corporea >38,3°C o aumento persistente della temperatura corporea >38°C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50x10⁹/l), oltre alla riduzione della dose di 5-fluorouracile, è necessario ridurre la dose di oxaliplatino del 25%.

Manifestazioni polmonari

In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, è necessario interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a escludere la presenza di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni ematiche

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). L'uso di oxaliplatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, nonché in caso di rapido calo dell'emoglobina associato a trombocitopenia, aumento di bilirubina, creatinina, azotemia e lattato deidrogenasi (LDH) nel siero. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l'interruzione del farmaco e può richiedere dialisi.

Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi casi con esito fatale. In caso di comparsa di DIC, è necessario interrompere oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con condizioni predisponenti alla DIC, come infezioni, sepsi, ecc.

Prolungamento dell'intervallo QT

Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia torsione de pointes, che può avere esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È necessario un rigoroso monitoraggio periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione al suo prolungamento, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi

Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi con esito fatale. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento delle urine, oxaliplatino deve essere interrotto. In caso di diagnosi confermata di rabdomiolisi, deve essere avviato un trattamento appropriato. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci associati al rischio di rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente accurato (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» ed «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale / emorragia e perforazione delle ulcere del tratto gastrointestinale

Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcerazioni gastrointestinali, è necessario interrompere oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Azione immunosoppressiva/aumentata suscettibilità alle infezioni

L'amministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario compromesso da chemioterapia può causare infezioni gravi o letali. I pazienti in trattamento con oxaliplatino devono evitare la vaccinazione con vaccini vivi.

È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Manifestazioni epatiche

In caso di alterazioni della funzionalità epatica riscontrate negli esami del sangue, splenomegalia o ipertensione portale non dovute a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari indotte da farmaci nel fegato.

Controindicazione per uomini e donne in età fertile

A causa degli effetti genotossici potenziali di oxaliplatino, è necessario adottare adeguate misure contraccettive durante e dopo la fine della terapia. Considerando l'eliminazione prolungata del farmaco (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»), come misura precauzionale, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare un contraccettivo per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento e agli uomini per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Fertilità negli uomini e nelle donne

Si raccomanda agli uomini di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché oxaliplatino può avere un effetto antifertile potenzialmente irreversibile (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre precauzioni

L'amministrazione intraperitoneale di oxaliplatino (che non è una via raccomandata) può causare emorragia peritoneale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Controindicazione per uomini e donne in età fertile

A causa dell'effetto genotossico potenziale di oxaliplatino, durante e dopo la fine del trattamento devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Considerando l'eliminazione prolungata della sostanza attiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»), come misura precauzionale, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare un contraccettivo per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento e agli uomini per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di oxaliplatino nel trattamento di donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Pertanto, oxaliplatino non deve essere somministrato a donne in gravidanza né a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. L'uso di oxaliplatino deve essere considerato solo dopo un'adeguata valutazione da parte della paziente del rischio per il feto e con il suo consenso.

Allattamento. Non sono disponibili dati sull'escrezione di oxaliplatino nel latte materno. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con oxaliplatino.

Fertilità in pazienti di sesso femminile e maschile. Oxaliplatino può avere effetti negativi sulla fertilità.

Si raccomanda agli uomini, prima dell'inizio del trattamento, di consultare un medico per la criopreservazione dello sperma, poiché oxaliplatino può avere effetti negativi sulla fertilità, i cui effetti possono essere irreversibili (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Alle pazienti trattate con oxaliplatino che pianificano una gravidanza si raccomanda di sottoporsi a consulenza genetica.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'effetto sulle capacità di guida non è stato studiato. Tuttavia, poiché l'assunzione di oxaliplatino aumenta il rischio di vertigini, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che possono influire sulla deambulazione e sull'equilibrio, il trattamento può avere un impatto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore.

La capacità dei pazienti di guidare veicoli e di lavorare con macchinari può essere influenzata da disturbi visivi, in particolare perdita temporanea della vista (che si risolve dopo l'interruzione della terapia). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dell'eventuale impatto di tali manifestazioni sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti

La dose raccomandata di ossaliplatino nella terapia adiuvante è di 85 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa ogni due settimane per un totale di 12 cicli (durata complessiva del trattamento: 6 mesi).

La dose raccomandata di ossaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa ogni due settimane fino all'arresto del progresso della malattia o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere aggiustata in base alla tollerabilità individuale del farmaco (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’ossaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-FU

L’ossaliplatino deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 2-6 ore, dopo diluizione in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml; la concentrazione di 0,7 mg/ml rappresenta la più elevata utilizzata in pratica clinica per la dose di ossaliplatino di 85 mg/m2 di superficie corporea.

L’ossaliplatino è generalmente utilizzato in terapia combinata con il 5-fluorouracile, somministrato come infusione prolungata. Per i regimi terapeutici ripetuti ogni due settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo con l’infusione continua di 5-FU.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale. L’ossaliplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossaliplatino è di 85 mg/m2 (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. In uno studio di Fase I condotto su pazienti con insufficienza epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate al progredire della malattia e al deterioramento della funzionalità epatica.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossaliplatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-FU nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una correzione specifica della dose nei pazienti anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso dell’ossaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione, l’ossaliplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato: soluzione glucosata al 5%.

L’ossaliplatino deve essere somministrato come infusione endovenosa. La somministrazione del farmaco non richiede iperidratazione.

L’ossaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena centrale o periferica nell’arco di 2–6 ore.

L’infusione di ossaliplatino deve sempre essere effettuata prima dell’infusione di 5-FU.

In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento

Nella preparazione delle soluzioni di ossaliplatino devono essere osservate le precauzioni previste per le sostanze potenzialmente tossiche.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale sanitario adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell’ambiente circostante.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, familiarizzato con le caratteristiche di impiego di questi medicinali, e deve avvenire in condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e, in particolare, del personale che manipola tali farmaci. È necessaria la disponibilità di un’area appositamente designata per le operazioni di preparazione. Nell’area dedicata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale, tra cui camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, rivestimenti protettivi per la postazione di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le escrezioni e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite del rischio di evitare il contatto con sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

Precauzioni speciali per la somministrazione

• Non somministrare mai il medicinale senza diluizione.
• Utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato.

Istruzioni per l’uso dell’ossaliplatino con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio)

L’infusione endovenosa di ossaliplatino a 85 mg/m2 in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. La somministrazione dura da 2 a 6 ore ed è effettuata mediante un sistema di infusione a Y con diramazione immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e non deve mai essere utilizzato con soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per l’uso con 5-FU

L’ossaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-FU.

Dopo la somministrazione dell’ossaliplatino, il sistema di infusione deve essere lavato prima di iniziare la somministrazione del 5-FU.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con l’ossaliplatino, consultare il foglio illustrativo del produttore del medicinale corrispondente.

Prima della somministrazione, eseguire un controllo visivo del concentrato per soluzione per infusione. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale contenuto nel flacone è destinato a un solo uso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere distrutte.

Diluizione prima dell’infusione.

Prelievarre dal flacone la quantità necessaria di concentrato per la preparazione della soluzione e diluirla in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossaliplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’ossaliplatino è stata dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml. Somministrare come infusione endovenosa.

Dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 24 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente.

Qualora la soluzione non venga somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e della durata di conservazione ricade esclusivamente sul professionista che utilizza la soluzione. Il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata rispettando le norme di asepsi e in condizioni controllate e standardizzate.

Prima della somministrazione, eseguire un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di inclusioni meccaniche.

Non utilizzare mai soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di ossaliplatino è stata testata con i comuni sistemi in PVC per somministrazione.

Infusione

La somministrazione dell’ossaliplatino non richiede preidratazione. L’ossaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2–6 ore. Quando l’ossaliplatino viene somministrato in combinazione con il 5-FU, l’infusione di ossaliplatino deve precedere la somministrazione del 5-FU.

Smaltimento

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell’ossaliplatino devono essere distrutti secondo le procedure standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini. Il medicinale è indicato solo per l’uso negli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso dell’ossaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per l’ossaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’intensificazione degli effetti indesiderati. È necessario un monitoraggio ematologico regolare. Il trattamento degli altri sintomi da intossicazione è di tipo sintomatico.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossalipiatino e 5-FU/FA, gli effetti indesiderati più frequenti sono quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), del sistema emopoietico (neutropenia, trombocitopenia) e del sistema nervoso (neuropatia sensoriale periferica acuta, dipendente dalla dose e neuropatia cumulativa). In generale, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati con la terapia combinata ossalipiatino e 5-FU/FA sono superiori rispetto alla terapia con solo 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza sconosciuta (non può essere determinata con i dati disponibili).

Classi di sistemi e organi	Reazioni avverse per frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni*	Infezioni	Rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica	Sepsi+
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia	Neutropenia febbrile		Trombocitopenia immunologica allergica, anemia emolitica***
Patologie del sistema immunitario*	Allergia/ reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, iperglicemia, ipokaliemia, ipernatriemia	Disidratazione, ipocalcemia	Acidosi metabolica
Patologie psichiatriche		Depressione, insonnia	Agitazione
Patologie del sistema nervoso*	Neuropatia sensoriale periferica, disturbi sensoriali, alterazioni del gusto, cefalea	Vertigini, neurite del nervo motorio, meningismo		Disartria; sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Patologie dell'occhio		Congiuntivite, disturbi visivi		Diminuzione temporanea dell'acutezza visiva, disturbi del campo visivo, neurite ottica; perdita temporanea della vista, che si risolve dopo l'interruzione della terapia
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Otossicità	Sordità
Patologie vascolari		Emorragia, iperemia, tromboflebite venosa profonda, ipertensione arteriosa, tromboembolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, tosse, epistassi	Eruttazione, embolia polmonare		Malattie polmonari interstiziali acute, talvolta con esito fatale; fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	Nausea, diarrea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, costipazione	Dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale	Paralisi intestinale, ostruzione intestinale	Colite, inclusa diarrea causata da Clostridium difficile; diarrea, pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Disturbi cutanei, alopecia,	Desquamazione cutanea (ad esempio, sindrome mano-piede), eruzioni eritematose, eruzioni cutanee, iperidrosi, disturbi ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Dolore alla schiena	Artralgia, dolore osseo
Patologie renali e urinarie		Ematuria, disuria, alterazioni della frequenza urinaria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, febbre+++, astenia, dolore, reazione nel sito di iniezione++++
Esami di laboratorio	Aumento degli enzimi epatici; aumento della fosfatasi alcalina nel sangue; aumento della bilirubina nel sangue; aumento del LDH nel sangue; aumento del peso corporeo (con terapia adiuvante)	Aumento della creatinina; perdita di peso corporeo (nel trattamento del cancro metastatico)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure		Cadute

* Vedere informazioni dettagliate nella sezione riportata più avanti.

** Vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego».

*** Anemia emolitica microangiopatica associata al sindrome emolitico-uremico (SEU), oppure anemia emolitica con test di Coombs positivo (vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego»).

• Neutropenia settica spesso osservata, anche con esito fatale.

++ Allergia/reazione allergica molto comuni, che si sono verificate prevalentemente durante l’infusione e talvolta concluse in modo letale. Tra le reazioni allergiche comuni figurano eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, dolore toracico e shock anafilattico, oppure reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si sono manifestate dopo alcune ore o addirittura giorni dall’infusione.

+++ Aumento molto frequente della temperatura corporea e brividi (tremori), sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile), sia eventualmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L’extravasazione può anch’essa causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, in particolare con somministrazione endovenosa periferica di oxaliplatino (vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Dal sistema emolinfopoietico

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Raramente (da ≥1/10000 a <1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC), anche con esito fatale (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria.

Infezioni e parassitosi.

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%)

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi (tutti i gradi)	Terapia adiuvante (tutti i gradi)
Setticemia (inclusa la setticemia e la setticemia neutropenica)	1,5	1,7

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): shock settico, anche con esito fatale.

Dal sistema immunitario

Oxaliplatino-AAR in combinazione con 5-FU/FK 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza non nota): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Dal sistema nervoso

È noto che la tossicità neurologica dell'oxaliplatino è dipendente dalla dose. Principalmente si manifesta con neuropatie sensoriali periferiche caratterizzate da disestesia e/o parestesia degli arti, con o senza crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo di trattamento e l'altro, aumenta con il numero crescente di cicli terapeutici.

A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), potrebbe essere necessaria una modifica della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un possibile effetto di alterazione funzionale è la difficoltà nell’eseguire movimenti precisi, conseguente a un disturbo delle funzioni sensoriali. È stato riportato che il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, mentre con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva una progressiva miglioramento della sintomatologia neurologica o la completa scomparsa dei sintomi al termine del trattamento.

È stato riportato che, a 6 mesi dall’interruzione della terapia adiuvante per il cancro colorettale, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o li presentava in forma lieve. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) oppure parestesia che interferisce con l’attività funzionale (0,5%).

Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute. Tali sintomi iniziano entro poche ore dall’infusione del farmaco e spesso sono indotte dal freddo. Si caratterizzano per parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringo-laringea, la cui frequenza stimata è tra l’1 e il 2%, si manifesta con una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (non accompagnata da cianosi o ipossia); oppure laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante).

Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, tali sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi contribuisce a ridurre la frequenza di comparsa di tale sindrome (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri sintomi osservati includono: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonus, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell’equilibrio, sensazione di costrizione in gola o nel torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, possono verificarsi contemporaneamente o separatamente coinvolgimenti dei nervi cranici, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del nervo trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acutezza visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, sono stati osservati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza non nota): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche, cadute.

Dal sistema cardiaco

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza non nota): allungamento dell’intervallo QT, che può portare a insorgenza di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente letale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo delle arterie coronarie e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU o bevacizumab.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza non nota): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità:

Oxaliplatino-AAR in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicato il trattamento o l’assunzione profilattica di potenti agenti antiemetici.

Gravi diarrea/vomito possono portare a disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino con 5-FU (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): ischemia intestinale, anche con esito fatale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), esofagite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi epatobiliari

Molto raramente (< 1/10 000): sindrome di ostruzione dei sinusoidi epatici, nota anche come sindrome epatica da occlusione venosa, o alterazioni patologiche associate, tra cui peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): rabdomiolisi, anche con esito fatale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi renali e urinari

Molto raramente (< 1/10 000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuto e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): vasculite leucocitoclastica.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare mai il medicinale diluito con altri farmaci nello stesso flacone o nel sistema di infusione, se non specificato nelle istruzioni per l’uso medico.

Non somministrare contemporaneamente con farmaci o soluzioni alcaline (in particolare con 5-FU, soluzioni alcaline, trometamolo e farmaci contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Soluzioni alcaline e farmaci influenzano negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri farmaci nello stesso flacone per infusione o nel sistema di somministrazione endovenosa.

Non utilizzare dispositivi per iniezione contenenti alluminio.

Confezione.

10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) in un flacone; 1 o 10 flaconi insieme al foglio illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VENUSS REMEDIES LIMITED/VENUS REMEDIES LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

AAR PHARMA FZ-LLC/AAR PHARMA FZ-LLC.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.