Окревус

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ОКРЕВУС® (OCREVUS®)

Состав:

действующее вещество: окрелізумаб;

1 флакон (10 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 300 мг (30 мг/мл) окрелізумаба;

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветной до слегка коричневой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Моноклональные антитела.

Код АТХ L04А G08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Окрелізумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на В-клетки, экспрессирующие CD20. Окрелізумаб представляет собой гликозилированный иммуноглобулин G1 (IgG1) с молекулярной массой около 145 кДа.

Точный механизм, с помощью которого окрелізумаб оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20 — рецептором, присутствующим на поверхности пре-B- и зрелых B-лимфоцитов.

После связывания с этим рецептором на поверхности B-лимфоцитов окрелізумаб вызывает антителозависимый клеточный цитолиз и комплемент-опосредованный лизис.

Для определения количества В-клеток используется анализ CD19+ В-клеток, поскольку присутствие препарата Окравус® влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом Окравус® приводит к снижению количества CD19+ В-клеток в крови уже через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях количество В-клеток повышалось выше нижней границы нормы (НГН) или выше исходного уровня в период между инфузиями препарата Окравус® по крайней мере один раз у 0,3–4,1 % пациентов. В клиническом исследовании с участием 51 пациента средняя продолжительность восстановления количества В-клеток до исходного уровня или НГН составляла 72 недели (диапазон 27–175 недель) после последней инфузии препарата Окравус®. В течение 2,5 лет после последней инфузии количество В-клеток увеличилось до исходного уровня или НГН у 90 % пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) препарата Окравус® в клинических исследованиях рассеянного склероза соответствует двухкамерной модели с зависящим от времени клиренсом. Общая экспозиция в равновесном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозирования) для препарата Окравус® составляла 3510 мкг·ч/мл. В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелізумаба составляли 600 мг каждые 6 месяцев (пациенты с рецидивирующим течением) или две инфузии по 300 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом). Средняя максимальная концентрация составляла 212 мкг/мл у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (инфузия 600 мг в течение 3,5 часа) и 141 мкг/мл у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (две инфузии по 300 мг в течение 2,5 часа с интервалом 2 недели). Средняя максимальная пиковая концентрация (C_max) окрелізумаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, наблюдавшаяся после 3,5-часовой и 2-часовой инфузии, составляла 202 ± 42 (среднее ± стандартное отклонение) и 200 ± 46 мкг/мл соответственно, по сравнению с ранее сообщённой C_max 212 мкг/мл. Фармакокинетика окрелізумаба была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400–2000 мг.

Распределение

По данным популяционной ФК-оценки центральный объём распределения составлял 2,78 л. Периферический объём и межкамерный клиренс — 2,68 л и 0,29 л/сут соответственно.

Выведение

Постоянный клиренс составлял 0,17 л/сут, а начальный зависящий от времени клиренс — 0,05 л/сут с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составлял 26 дней.

Метаболизм

Метаболизм препарата Окравус® непосредственно не изучался, поскольку клиренс антител в основном происходит путём катаболизма.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с лёгкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окравус®.

Печёночная недостаточность

Пациенты с лёгкой печёночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окравус®.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с:

• рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующее течение заболевания и активное вторично прогрессирующее заболевание;
• первично прогрессирующей формой рассеянного склероза.

Противопоказания.

Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Реакции на инфузию препарата Окревус®, угрожающие жизни, в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Иммунносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что одновременное применение препарата Окревус® и других иммуномодулирующих или иммунносупрессивных препаратов, включая иммунносупрессивные дозы кортикостероидов, приведет к риску иммунносупрессии. Следует учитывать риск аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при одновременном применении иммунносупрессивных препаратов и препарата Окревус®. При переходе с терапии препаратами, которые оказывают длительное иммунное действие, такими как даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон, на лечение препаратом Окревус® следует учитывать продолжительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммунносупрессивными эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании фазы 3b изучалось одновременное применение препарата Окревус® и нескольких неживых вакцин у взрослых в возрасте 18–55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза (68 пациентов получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации и 34 пациента не получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации). Одновременное применение препарата Окревус® ослабляло гуморальный иммунный ответ на вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, пневмококковый полисахарид, конъюгированные пневмококковые вакцины и сезонные ослабленные вакцины против гриппа.

Влияние наблюдаемого ослабления эффективности вакцинации в этой популяции пациентов неизвестно. Безопасность и эффективность живых или ослабленных живых вакцин при одновременном применении с препаратом Окревус® не изучались (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Инфузионные реакции препарата Окревус®

Окревус® может вызывать инфузионные реакции, которые могут включать зуд, сыпь, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензию, повышение температуры, слабость, головную боль, головокружение, тошноту, тахикардию и анафилаксию. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, получавших Окревус® [которым вводили метилпреднизолон (или эквивалентный кортикостероид) и, возможно, другие препараты для премедикации с целью снижения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией], составляла от 34 до 40 %, при этом наибольшая частота наблюдалась при первой инфузии. Летальных инфузионных реакций не наблюдалось, однако у 0,3 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших Окревус®, наблюдались инфузионные реакции, которые были серьезными, и некоторые пациенты требовали госпитализации.

Следует наблюдать за пациентами, получающими лечение препаратом Окревус®, на предмет возникновения инфузионных реакций во время инфузии и в течение как минимум одного часа после завершения инфузии. Пациентов следует информировать о том, что инфузионные реакции могут возникать в течение 24 часов после инфузии.

Меры по снижению риска возникновения инфузионных реакций и лечение инфузионных реакций

Следует провести премедикацию (метилпреднизолон или эквивалентный кортикостероид и антигистаминный препарат) с целью снижения частоты возникновения и тяжести инфузионных реакций. Также можно рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например, ацетаминофена) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций, угрожающих жизни, следует немедленно и навсегда прекратить применение препарата Окревус® и провести соответствующую поддерживающую терапию. При возникновении менее тяжелых инфузионных реакций лечение должно включать временное прекращение инфузии, снижение скорости инфузии и/или назначение симптоматического лечения.

Инфекции

Сообщалось о серьезных, включая угрожающие жизни или летальные, бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекциях у пациентов, получавших препарат Окревус®. Повышенный риск развития инфекций (включая серьезные и летальные бактериальные, грибковые и новые или реактивированные вирусные инфекции) наблюдался у пациентов во время и после завершения лечения анти-CD20 препаратами, которые приводят к истощению В-клеток.

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, развивались инфекции по сравнению с теми, кто получал Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 58 % пациентов, получавших препарат Окревус®, развилась одна или несколько инфекций по сравнению с 52 % пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследовании первично-прогрессирующего рассеянного склероза у 70 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, развилась одна или несколько инфекций по сравнению с 68 % пациентов, получавших плацебо. Применение препарата Окревус® повышает риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и инфекций, связанных с вирусом герпеса (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Окревус® не ассоциировалось с повышенным риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом в контролируемых исследованиях.

Следует отложить введение препарата Окревус® пациентам с активной инфекцией до выздоровления от инфекции.

Инфекции дыхательных путей

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции дыхательных путей по сравнению с пациентами, получавшими Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 40 % пациентов, получавших Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 33 % пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф, и у 8 % пациентов, получавших Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 5 % пациентов, получавших Ребиф. В исследованиях первично-прогрессирующего рассеянного склероза у 49 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 43 % пациентов, получавших плацебо, и у 10 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 9 % пациентов, получавших плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и преимущественно представляли собой инфекции со стороны верхних дыхательных путей и бронхит.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) о герпетических инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших Окревус®, чем у пациентов, получавших Ребиф, включая опоясывающий герпес (2,1 % по сравнению с 1 %), простой герпес (0,7 % по сравнению с 0,1 %), герпес полости рта (3 % по сравнению с 2,2 %), генитальный герпес (0,1 % по сравнению с 0 %) и герпесвирусную инфекцию (0,1 % по сравнению с 0 %). В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести.

В плацебо-контролируемом (первично-прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпесе полости рта сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, чем у пациентов, получавших плацебо (2,7 % по сравнению с 0,8 %).

В пострегистрационный период у пациентов, получавших препарат Окревус®, сообщалось о серьезных случаях инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом опоясывающего герпеса, включая инфекции центральной нервной системы (энцефалит и менингит), внутриглазные инфекции и диссеминированные инфекции кожи и мягких тканей. Серьезные герпетические инфекции могут возникать в любое время во время лечения препаратом Окревус®. Некоторые случаи представляли угрозу для жизни.

При возникновении серьезной герпетической инфекции следует отменить или отложить лечение препаратом Окревус® до устранения инфекции и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом Окревус®.

ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), которая обычно поражает только пациентов со сниженным иммунитетом и, как правило, приводит к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ развивалась у пациентов, лечившихся препаратом Окревус®, которые ранее не получали натализумаб (применение которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ), которые до или одновременно с лечением препаратом Окревус® не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих лекарственных средств, ассоциированных с риском ПМЛ, и не имели никаких известных текущих системных нарушений, которые могли бы привести к ослаблению функции иммунной системы.

Инфекция, вызванная вирусом JC, приведшая к ПМЛ, также наблюдалась у пациентов, получавших лечение другими антителами к CD20 и другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

При возникновении первых признаков или симптомов, которые могут указывать на ПМЛ, следует отменить Окревус® и провести необходимое обследование. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение дней/недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неловкость конечностей, нарушение зрения и мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

Отклонения, выявленные с помощью МРТ, могут наблюдаться до появления клинических признаков или симптомов. О случаях ПМЛ, диагностированных на основании отклонений, выявленных с помощью МРТ, и обнаружения ДНК вируса Джона Каннингема в спинномозговой жидкости при отсутствии специфических для ПМЛ клинических признаков и симптомов, сообщалось у пациентов, получавших другие лекарственные средства для терапии рассеянного склероза, применение которых ассоциируется с ПМЛ. У многих из этих пациентов впоследствии появились симптомы ПМЛ. Поэтому может быть полезным МРТ-мониторинг при наличии признаков, которые могут указывать на ПМЛ, и любые подозрительные отклонения должны инициировать дальнейшее обследование, чтобы диагноз ПМЛ был установлен как можно раньше. После прекращения терапии рассеянного склероза другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с ПМЛ, сообщалось о более низких показателях связанной с ПМЛ смертности и заболеваемости у изначально бессимптомных пациентов на момент установления этого диагноза по сравнению с пациентами, у которых на момент установления диагноза наблюдались характерные клинические признаки и симптомы.

Неизвестно, связаны ли эти различия с ранним выявлением ПМЛ и прекращением лечения рассеянного склероза или они обусловлены различием в течении заболевания у этих пациентов.

При подтверждении ПМЛ лечение препаратом Окревус® необходимо прекратить.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом Окревус® в пострегистрационный период. Наблюдались случаи фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации ВГВ у пациентов, получавших лечение антителами к CD20. Следует провести скрининговое обследование на ВГВ у всех пациентов до начала лечения препаратом Окревус®. Не следует применять препарат Окревус® пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестах. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами, специализирующимися на заболеваниях печени, до начала и во время лечения.

Возможное усиление иммуносупрессивного эффекта при комбинации с другими иммуносупрессантами

При применении препарата Окревус® после иммуносупрессивной терапии или в случае проведения иммуносупрессивной терапии после лечения препаратом Окревус® следует учитывать потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не изучалось применение препарата Окревус® в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

Вакцинация

Все иммунизации следует проводить в соответствии с рекомендациями по вакцинации и не менее чем за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®.

Препарат Окревус® может влиять на эффективность неживых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность иммунизации живыми или ослабленными живыми вакцинами после терапии препаратом Окревус® не изучалась, и вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления числа В-клеток.

Вакцинация младенцев, матери которых получали лечение препаратом Окревус® во время беременности

Младенцам, матери которых получали препарат Окревус® во время беременности, не следует применять живые или ослабленные живые вакцины до подтверждения восстановления числа В-клеток по результатам определения числа CD19+ B-клеток. Деплетирование числа В-клеток у таких младенцев может повышать риски, связанные с применением живых или ослабленных живых вакцин.

По показаниям возможно применение неживых вакцин до восстановления числа В-клеток. При этом следует рассмотреть вопрос об оценке иммунного ответа на вакцинацию, в том числе проконсультироваться с квалифицированным специалистом, чтобы оценить, была ли достигнута защитная иммунная защита (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Снижение уровня иммуноглобулинов

Как и ожидается при применении любой анти-В-клеточной терапии, при лечении препаратом Окревус® наблюдается снижение уровня иммуноглобулинов. Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция приблизительно до 7 лет) показали связь между снижением уровня иммуноглобулина G (IgG < нижней границы нормы) и увеличением частоты серьезных инфекций. Необходим мониторинг количественного уровня сывороточных иммуноглобулинов во время и после лечения препаратом Окревус® до восстановления числа В-клеток, особенно при наличии рецидивирующих серьезных инфекций. Необходимо рассмотреть вопрос о досрочном прекращении терапии препаратом Окревус® у пациентов с серьезными оппортунистическими или рецидивирующими серьезными инфекциями и в случае, когда длительная гипогаммаглобулинемия требует внутривенного введения иммуноглобулинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск злокачественных новообразований при применении препарата Окревус®. В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. Рак молочной железы возник у 6 из 781 женщины, получавших лечение препаратом Окревус®, и ни у одной женщины из 668 пациенток, получавших лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует соблюдать стандартные рекомендации по скринингу с целью выявления рака молочной железы.

Иммуноопосредованный колит

В пострегистрационный период сообщалось о случаях иммуноопосредованного колита с течением от тяжелой формы колита с острым началом у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. Некоторые случаи колита были серьезными, требовали госпитализации, и некоторые пациенты нуждались в хирургическом вмешательстве. Многим из этих пациентов требовались системные кортикостероиды. Время от начала лечения до появления симптомов в этих случаях составляло от нескольких недель до лет. Во время лечения препаратом Окревус® необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения иммуноопосредованного колита и при наличии признаков и симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованный колит, таких как новая или постоянная диарея или другие признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, немедленно их проанализировать.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Окревус® и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата Окревус®.

Окревус® является гуманизированным моноклональным антителом (иммуноглобулин, подтипа G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Нет соответствующих данных о риске для развития плода, связанном с применением препарата Окревус® беременными женщинами. Однако сообщалось о транзиторной деплетировании периферических В-клеток и лимфопении у младенцев, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности. Число В-клеток у младенцев после применения препарата Окревус® матерям не изучалось в клинических исследованиях. Потенциальная продолжительность деплетирования В-клеток у таких младенцев, а также влияние деплетирования В-клеток на эффективность и безопасность вакцинации неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

После введения окрелизумаба беременным макакам в дозах, сопоставимых или превышающих те, которые применялись в клинических условиях, наблюдались увеличение перинатальной смертности, деплетирование популяций В-клеток, токсическое воздействие на почки, костный мозг и яички потомства, при этом токсичности у матери не наблюдалось.

В общей популяции в США расчетный базовый риск значительных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Базовый риск значительных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в этой популяции неизвестен.

После внутривенной инфузии препарата Окревус® макакам во время органогенеза (нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг в дни гестации 20, 21 и 22 с последующим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг/кг) деплетирование В-лимфоцитов в лимфоидной ткани (селезенка и лимфатические узлы) наблюдалось у плодов при применении обеих доз. Внутривенное введение препарата Окревус® (три ежедневные нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг с последующим еженедельным введением доз 20 или 100 мг/кг) беременным макакам в течение периода органогенеза и в течение неонатального периода привело к перинатальной смерти (в некоторых случаях ассоциированной с бактериальными инфекциями), почечной токсичности (гломерулопатия и воспаление), образованию лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженному снижению числа циркулирующих В-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей неясна; однако у обоих новорожденных была выявлена бактериальная инфекция. Снижение массы яичек наблюдалось у новорожденных при применении высокой дозы.

Доза без побочных эффектов в отношении развития плода не была идентифицирована; дозы, изучавшиеся у макак, в 2 и 10 раз превышают рекомендованную дозу для человека (600 мг) в пересчете на мг/кг массы тела.

Лактация

Нет данных о присутствии окрелизумаба в молоке человека, влиянии на младенцев, которых кормят грудью, или влиянии препарата на выработку молока. Окрелизумаб выделялся в грудное молоко макак, получавших окрелизумаб. Человеческий IgG экскретируется в грудное молоко человека. Неизвестно, существует ли вероятность того, что всасывание окрелизумаба приведет к деплетированию В-клеток у младенцев. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Окревус® для матери, а также риск побочных эффектов у младенца при грудном вскармливании в результате применения препарата Окревус® или в результате основного заболевания матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Окревус® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Обследование до получения первой дозы препарата Окревус®

Скрининг на вирус гепатита B

Перед началом применения препарата Окревус® следует провести скрининг на вирус гепатита B (ВГВ). Препарат Окревус® противопоказан пациентам с активным ВГВ, подтверждённым положительными результатами исследования на HBsAg и антитела к ВГВ. Пациентам с отрицательным результатом определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительным результатом определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+] или пациентам, являющимся носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени до начала и во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сывороточные иммуноглобулины

Перед началом лечения препаратом Окревус® необходимо провести количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с низким уровнем сывороточных иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Окревус® следует проконсультироваться со специалистом по иммунологии.

Вакцинация

Поскольку вакцинация живыми аттенуированными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и после его прекращения до восстановления числа В-клеток, все вакцинации следует проводить в соответствии с рекомендациями по иммунизации и не позднее чем за 6 недель до начала применения препарата Окревус® при вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами и, по возможности, не позднее чем за 2 недели до начала лечения препаратом Окревус® при вакцинации неживыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Подготовка перед каждой инфузией

Обследование на инфекции

Перед началом каждой инфузии препарата Окревус® следует проверить наличие у пациента активных инфекций. При наличии активной инфекции введение препарата Окревус® следует отложить до выздоровления (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая премедикация

Необходимо проводить премедикацию с использованием 100 мг метилпреднизолона (или эквивалентного кортикостероида) внутривенно примерно за 30 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Премедикацию антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) следует проводить примерно за 30–60 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью дальнейшего уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Также можно рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например, ацетаминофена).

Рекомендации по дозировке и введению

Препарат Окревус® следует вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала при наличии доступа к надлежащей медицинской помощи в случае возникновения тяжёлых реакций, таких как серьёзные инфузионные реакции.

• Начальная доза — 300 мг в виде внутривенной инфузии. Вторую дозу 300 мг в виде внутривенной инфузии вводят через 2 недели.
• Последующие дозы — 600 мг в виде внутривенной инфузии каждые 6 месяцев.
• Пациента следует наблюдать не менее одного часа после окончания инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Если у пациента не возникла серьёзная инфузионная реакция во время любой из предыдущих инфузий препарата Окревус®, при введении последующих доз продолжительность инфузии может быть сокращена (2 часа) (см. таблицу 1, вариант 2) (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблица 1

Рекомендуемые дозы, скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов с рецидивирующим и первично прогрессирующим рассеянным склерозом

Дозы	Инфузии	Количество и объем1	Скорость и продолжительность инфузии3
Начальная доза (две инфузии)	Инфузия 1	300 мг в 250 мл	Начать с 30 мл/час Увеличивать на 30 мл/час каждые 30 минут Максимально – 180 мл/час Продолжительность – 2,5 часа или более
	Инфузия 2 (через 2 недели)	300 мг в 250 мл
Последующие дозы (одна инфузия каждые 6 месяцев2)	Вариант 1 Инфузия продолжительностью около 3,5 часов3	600 мг в 500 мл	Начать с 40 мл/час Увеличивать на 40 мл/час каждые 30 минут Максимально – 200 мл/час Продолжительность – 3,5 часа или более
	ИЛИ
	Вариант 2 (при отсутствии предыдущих инфузионных реакций во время любой из предыдущих инфузий препарата Окревус®)4 Инфузия продолжительностью около 2 часов3	600 мг в 500 мл	Начать с 100 мл/час в течение первых 15 минут Увеличить до 200 мл/час в течение следующих 15 минут Увеличить до 250 мл/час в течение следующих 30 минут Увеличить до 300 мл/час в течение следующих 60 минут Продолжительность – 2 часа или более

1 Раствор препарата Окревус® для внутривенного введения готовят путем разведения лекарственного средства в инфузионном пакете, содержащем 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций, до достижения концентрации препарата приблизительно 1,2 мг/мл.

2 Первую последующую дозу следует вводить через 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.

3 Длительность инфузии может быть увеличена в случае прерывания инфузии или замедления скорости введения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

4 См. раздел «Побочные реакции».

Отсроченные или пропущенные дозы

Если запланированная инфузия препарата Окревус® пропущена, инфузию препарата Окревус® следует провести как можно скорее, не дожидаясь времени проведения следующей запланированной дозы. Необходимо пересмотреть график дозирования и вводить следующую дозу через 6 месяцев после введения пропущенной дозы. Дозы препарата Окревус® должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Коррекция дозы при инфузионных реакциях

Коррекция дозы при инфузионных реакциях зависит от их тяжести.

Инфузионные реакции, угрожающие жизни

Следует немедленно прекратить инфузию и навсегда прекратить лечение препаратом Окревус® при возникновении признаков инфузионных реакций, угрожающих жизни, или приводящих к потере трудоспособности (см. раздел «Особенности применения»). Провести соответствующую поддерживающую терапию.

Тяжелые инфузионные реакции

Следует немедленно прервать инфузию и при необходимости применить соответствующую поддерживающую терапию (см. раздел «Особенности применения»). Возобновлять инфузию следует только после исчезновения всех симптомов. При возобновлении инфузии ее следует начать со скоростью, составляющей половину от той, что была на момент возникновения инфузионной реакции. Если эта скорость переносится хорошо, следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не повлияет на общую дозу.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести

Следует уменьшить скорость инфузии до половины от той, что была на момент возникновения инфузионной реакции, и продолжать инфузию со сниженной скоростью не менее 30 минут (см. раздел «Особенности применения»). Если эта скорость переносится хорошо, следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не повлияет на общую дозу.

Приготовление и хранение разведенного инфузионного раствора

Приготовление

Окревус® должен разводить медицинский работник с соблюдением правил асептики. Для приготовления разведенного инфузионного раствора следует использовать стерильную иглу и шприц.

Перед введением препарат следует осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Не используйте раствор с измененным цветом или содержащий видимые частицы. Не взбалтывать.

Наберите необходимую дозу и далее разведите ее в инфузионном пакете, содержащем 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций, до концентрации препарата приблизительно 1,2 мг/мл.

• Наберите 10 мл (300 мг) препарата Окревус® и введите в 250 мл.
• Наберите 20 мл (600 мг) препарата Окревус® и введите в 500 мл.

Не используйте другие растворители для разведения препарата Окревус®, поскольку применение других растворителей не изучалось. Препарат во флаконе не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Хранение инфузионного раствора

Перед началом внутривенной инфузии содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру.

Приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если приготовленный инфузионный раствор не используется немедленно, его можно хранить в течение 24 часов в холодильнике при температуре 2–8 °C и в течение 8 часов при комнатной температуре до 25 °C, при этом данный период должен включать время инфузии. Если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшийся раствор следует утилизировать.

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Окревус® и пакетами из поливинилхлорида (PVC) и полиолефина (PO), а также с инфузионными системами для внутривенного введения.

Введение

Разведенный инфузионный раствор следует вводить через отдельную инфузионную систему с встроенным фильтром с размером пор 0,2 или 0,22 мкм.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства с истекшим сроком годности

Попадание лекарственных средств в окружающую среду следует минимизировать. Лекарственные средства не следует утилизировать через канализацию и необходимо избегать утилизации с бытовыми отходами.

Следует использовать установленные системы сбора (если они доступны).

Что касается использования и утилизации шприцев и других медицинских острых предметов, следует строго соблюдать следующие рекомендации:

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно.
• Все использованные иглы и шприцы следует помещать в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер, защищенный от проколов).

Следует соблюдать местные требования к процессу утилизации неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства с истекшим сроком годности.

Применение у пожилых пациентов

В клинические исследования препарата Окревус® не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на терапию от пациентов более молодого возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у детей не установлены.

Передозировка

Имеется ограниченный опыт клинических исследований применения доз, превышающих утвержденные дозы для внутривенного введения препарата Окревус®. Наибольшая доза, изученная у пациентов с рассеянным склерозом, составляла 2000 мг, которую вводили в виде двух отдельных доз по 1000 мг внутривенно инфузионно с интервалом 2 недели (исследование II фазы по подбору дозы при рецидивирующем рассеянном склерозе). Побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Окревус® в базовых исследованиях. Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента на предмет инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

О следующих побочных реакциях подробнее говорится в разделе «Особенности применения»:

• Инфузионные реакции.
• Инфекции.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
• Снижение уровня иммуноглобулинов.
• Злокачественные новообразования.
• Иммуноопосредованный колит.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и она может не соответствовать частоте, наблюдаемой в клинической практике.

Безопасность препарата Окревус® изучалась у 1311 пациентов в клинических исследованиях рассеянного склероза: 825 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза участвовали в активно контролируемых клинических исследованиях и 486 пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом участвовали в плацебо-контролируемом исследовании.

Побочные реакции у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза

В клинических исследованиях с активным контролем (исследования 1 и 2) 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом получали Окревус® в дозе 600 мг внутривенно каждые 24 недели (начальное лечение вводилось в виде двух отдельных инфузий по 300 мг на неделе 0 и неделе 2). Общая продолжительность экспозиции в 96-недельных контролируемых периодах лечения составила 1448 пациенто-лет. Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10 %) были инфекции верхних дыхательных путей и инфузионные реакции. В таблице 2 приведено резюме побочных реакций, возникавших в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (исследования 1 и 2).

Таблица 2

Побочные реакции у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, возникавшие с частотой не менее 5 %, которая была выше, чем при применении препарата Ребиф

Побочные реакции	Исследования 1 и 2
	Ocrevus® 600 мг внутривенно каждые 24 недели1 (n = 825), %	Ребиф 44 мкг подкожно 3 раза в неделю (n = 826), %
Инфекции верхних дыхательных путей	40	33
Инфузионные реакции	34	10
Депрессия	8	7
Инфекции нижних дыхательных путей	8	5
Боль в спине	6	5
Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса	6	4
Боль в конечностях	5	4

1 Первую дозу применяли в виде двух отдельных инфузий по 300 мг в 0 и 2 неделях.

Побочные реакции у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 3) 486 пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом получали один курс препарата Окревус® (600 мг препарата Окревус® в виде двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом 2 недели) внутривенно каждые 24 недели, а 239 пациентов получали плацебо внутривенно. Общая экспозиция в контролируемый период лечения составила 1416 пациенто-лет, при этом средняя продолжительность лечения составляла 3 года.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (частота ≥ 10 %) были инфекции верхних дыхательных путей, реакции на инфузию, инфекции кожи и инфекции нижних дыхательных путей. В таблице 3 приведено сводное описание побочных реакций, возникавших в исследовании при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (исследование 3).

Таблица 3

Побочные реакции у взрослых пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом, возникавшие с частотой не менее 5 %, которая была выше, чем при применении плацебо

Побочные реакции	Исследование 3
	Ocrevus® 600 мг внутривенно каждые 24 недели1 (n = 486), %	Плацебо (n = 239), %
Инфекции верхних дыхательных путей	49	43
Инфузионные реакции	40	26
Инфекция кожи	14	11
Инфекции нижних дыхательных путей	10	9
Кашель	7	3
Диарея	6	5
Периферические отеки	6	5
Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса	5	4

1 Одна доза препарата Окревус® (600 мг вводили как две инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели).

Побочные реакции у пациентов, получавших инфузии продолжительностью 2 часа

Исследование 4 было разработано с целью определения профиля безопасности более коротких (2 часа) инфузий препарата Окревус® у пациентов с ремиттирующим течением рассеянного склероза, у которых ранее не наблюдалось серьёзных реакций на инфузию препарата Окревус®. В этом исследовании частота, интенсивность и симптомы инфузионных реакций соответствовали таковым при инфузиях продолжительностью 3,5 часа.

Отклонения лабораторных показателей

Снижение уровня иммуноглобулинов

Препарат Окревус® снижал общий уровень иммуноглобулинов, при этом наиболее выраженным было снижение уровня IgM, а снижение уровня IgG ассоциировалось с повышенным риском серьёзных инфекций.

В активно контролируемых (рецидивирующий рассеянный склероз) исследованиях (исследования 1 и 2) начальный уровень IgG, IgA и IgM ниже нижней границы нормы (НГН) отмечался соответственно у 0,5 %, 1,5 % и 0,1 % пациентов, получавших Окревус®. После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НГН через 96 недель составила 1,5 %, 2,4 % и 16,5 % соответственно.

В плацебо-контролируемом (первично-прогрессирующий рассеянный склероз) исследовании (исследование 3) начальный уровень IgG, IgA и IgM ниже НГН отмечался соответственно у 0,0 %, 0,2 % и 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НГН через 120 недель составила 1,1 %, 0,5 % и 15,5 % соответственно.

Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция до 7 лет) показали связь между сниженным уровнем IgG и увеличением частоты серьёзных инфекций. Тип, тяжесть, время от начала терапии до развития нежелательного явления, продолжительность и исход серьёзных инфекций, наблюдавшихся во время эпизодов уровней иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы, соответствовали таковым при серьёзных инфекциях в целом, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®.

Снижение числа нейтрофилов

В клиническом исследовании первично-прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3) снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 13 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, по сравнению с 10 % пациентов в группе плацебо. Снижение числа нейтрофилов, как правило, отмечалось только однократно у отдельных пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, и находилось в диапазоне между НГН – 1,5 × 10⁹/л и 1 × 10⁹/л.

В целом у 1 % пациентов в группе лечения препаратом Окревус® число нейтрофилов составляло менее 1 × 10⁹/л и это не ассоциировалось с инфекциями.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Данные об иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов в тестах могут влиять несколько факторов, таких как обращение с образцами, время отбора образцов, медикаментозная интерференция, одновременное применение других лекарственных средств и основное заболевание. Поэтому сравнение частоты образования антител к препарату Окревус® с частотой образования антител к другим препаратам может привести к ложной интерпретации.

Пациентов в исследованиях рассеянного склероза (исследования 1, 2, 3) обследовали в разное время (в начале исследования и каждые 6 месяцев после начала лечения в ходе исследования) на наличие антител к препарату (АТА). Из 1311 пациентов, получавших препарат Окревус®, у 12 (~1 %) обследованных пациентов были выявлены положительные результаты на АТА, из которых у 2 пациентов были выявлены положительные результаты определения нейтрализующих антител. Эти данные недостаточны для оценки влияния АТА на безопасность и эффективность применения препарата Окревус®.

Опыт после регистрации

В период после регистрации были выявлены следующие побочные реакции при применении препарата Окревус®. Поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно от популяции неопределённой численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Желудочно-кишечные расстройства: иммуноопосредованный колит (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции и инвазии: тяжёлая герпесвирусная инфекция, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»), бабезиоз.

Расстройства со стороны кожи: гангренозная пиодермия.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и 8 часов при комнатной температуре.

Упаковка.

По 10 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария