Ocrevus®

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OCREVUS® (OCREVUS®)

Composición:

Principio activo: ocrelizumab;

1 frasco (10 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 300 mg (30 mg/ml) de ocrelizumab;

Excipientes: acetato de sodio, trihidrato; ácido acético glacial; trehalosa dihidratada α,α; polisorbato 20; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: el medicamento es un líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Anticuerpos monoclonales.

Código ATC L04AG08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado cuya acción se dirige contra las células B que expresan CD20. Ocrelizumab es una inmunoglobulina G1 (IgG1) glicosilada con una masa molecular de aproximadamente 145 kDa.

El mecanismo exacto mediante el cual ocrelizumab ejerce su efecto terapéutico en la esclerosis múltiple no se conoce, sin embargo, se cree que el mecanismo de acción consiste en la unión a CD20, un receptor presente en la superficie de las células B precursores y maduras.

Tras unirse a este receptor en la superficie celular de los linfocitos B, ocrelizumab induce la citólisis celular mediada por anticuerpos y la lisis mediada por complemento.

Para determinar el número de células B se utiliza el análisis de células B CD19+, ya que la presencia del medicamento Ocrevus® afecta los resultados de la determinación de CD20. El tratamiento con Ocrevus® provoca una reducción del número de células B CD19+ en sangre a los 14 días tras la infusión. En estudios clínicos, el número de células B aumentó por encima del límite inferior normal (LIN) o por encima del valor basal entre infusiones de Ocrevus® al menos una vez en el 0,3-4,1 % de los pacientes. En un estudio clínico con 51 pacientes, la duración media del retorno del número de células B al valor basal o al LIN fue de 72 semanas (rango: 27-175 semanas) tras la última infusión de Ocrevus®. En un período de 2,5 años tras la última infusión, el número de células B aumentó hasta el valor basal o al LIN en el 90 % de los pacientes.

Farmacocinética

La farmacocinética (FK) de Ocrevus® en estudios clínicos de esclerosis múltiple sigue un modelo de dos compartimentos con aclaramiento dependiente del tiempo. La exposición total en estado de equilibrio (AUC en intervalos de dosificación de 24 semanas) para Ocrevus® fue de 3.510 µg/ml por día. En estudios clínicos con pacientes con esclerosis múltiple, las dosis de mantenimiento de ocrelizumab fueron de 600 mg cada 6 meses (pacientes con esclerosis múltiple recidivante) o dos infusiones de 300 mg con un intervalo de 14 días cada 6 meses (pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva). La concentración máxima media fue de 212 µg/ml en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple (infusión de 600 mg durante 3,5 horas) y de 141 µg/ml en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (dos infusiones de 300 mg durante 2,5 horas con un intervalo de 2 semanas). La concentración máxima media en pico (Cmax) de ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple recidivante, observada tras una infusión de 3,5 horas y otra de 2 horas, fue de 202 ± 42 (media ± desviación estándar) y 200 ± 46 µg/ml, respectivamente, en comparación con la Cmax previamente informada de 212 µg/ml. La farmacocinética de ocrelizumab fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 400-2000 mg.

Distribución

Según cálculos farmacocinéticos poblacionales, el volumen de distribución central fue de 2,78 l. El volumen periférico y el aclaramiento intercompartimental fueron de 2,68 l y 0,29 l/día, respectivamente.

Eliminación

El aclaramiento constante fue de 0,17 l/día, y el aclaramiento inicial dependiente del tiempo fue de 0,05 l/día, con un período de semieliminación de 33 semanas. El período terminal de semieliminación fue de 26 días.

Metabolismo

El metabolismo de Ocrevus® no se ha estudiado directamente, ya que el aclaramiento de los anticuerpos se produce principalmente mediante catálisis.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve fueron incluidos en los estudios clínicos. En estos pacientes no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de Ocrevus®.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve fueron incluidos en los estudios clínicos. En estos pacientes no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de Ocrevus®.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes adultos con:

• formas recidivantes de esclerosis múltiple, incluyendo síndrome clínicamente aislado, curso recidivante-remisivo y enfermedad secundariamente progresiva activa;
• forma primaria progresiva de esclerosis múltiple.

Contraindicaciones.

Infección activa causada por el virus de la hepatitis B (VHB) (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Reacciones a la infusión de Ocrevus® que pongan en peligro la vida en la historia clínica (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Terapia inmunosupresora o inmunomoduladora

Se espera que la administración concomitante de Ocrevus® y otros medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores, incluyendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides, aumente el riesgo de inmunosupresión. Debe tenerse en cuenta el riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune al administrar conjuntamente Ocrevus® con otros medicamentos inmunosupresores. Al pasar del tratamiento con fármacos que producen efectos inmunes prolongados, como daclizumab, fingolimod, natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona, al tratamiento con Ocrevus®, debe considerarse la duración y el mecanismo de acción de estos fármacos en relación con posibles efectos inmunosupresores aditivos (ver sección «Precauciones de uso»).

Vacunación

En un estudio aleatorizado, abierto, de Fase 3b, se evaluó la administración concomitante de Ocrevus® junto con varias vacunas inactivadas en adultos de 18 a 55 años con formas recidivantes de esclerosis múltiple (68 pacientes recibieron Ocrevus® durante la vacunación y 34 pacientes no recibieron Ocrevus® durante la vacunación). La administración concomitante de Ocrevus® redujo la respuesta inmune humoral frente a vacunas que contienen toxoide tetánico, polisacárido neumocócico, vacunas neumocócicas conjugadas y vacunas estacionales atenuadas contra la gripe.

El impacto clínico de esta reducción observada en la eficacia de la vacunación en esta población de pacientes no se conoce. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de vacunas vivas o vivas atenuadas cuando se administran junto con Ocrevus® (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento del uso del medicamento biológico, el nombre comercial y el número de lote del fármaco administrado deben documentarse claramente.

Reacciones a la infusión de Ocrevus®

Ocrevus® puede provocar reacciones a la infusión que pueden incluir picazón, erupción cutánea, urticaria, eritema, broncoespasmo, irritación de garganta, dolor orofaríngeo, disnea, edema de garganta o laringe, sofocos, hipotensión, fiebre, debilidad, cefalea, mareo, náuseas, taquicardia y anafilaxia. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia de reacciones a la infusión en pacientes que recibieron Ocrevus® [que recibieron metilprednisolona (o un corticosteroide equivalente) y posiblemente otros medicamentos para premedicación con el fin de reducir el riesgo de reacciones a la infusión antes de cada infusión] fue del 34 al 40 %, siendo la mayor frecuencia durante la primera infusión. No se han observado reacciones a la infusión con desenlace letal; sin embargo, en un 0,3 % de los pacientes con esclerosis múltiple que recibieron Ocrevus®, se presentaron reacciones a la infusión graves, y algunos pacientes requirieron hospitalización.

Se debe observar a los pacientes que reciben tratamiento con Ocrevus® para detectar posibles reacciones a la infusión durante la infusión y al menos durante una hora después de finalizarla. Los pacientes deben ser informados de que las reacciones a la infusión pueden ocurrir hasta 24 horas después de la infusión.

Medidas para reducir el riesgo de reacciones a la infusión y tratamiento de las mismas

Se debe realizar una premedicación (metilprednisolona o un corticosteroide equivalente y un antihistamínico) con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión. También se puede considerar el uso adicional de medicamentos antipiréticos (por ejemplo, acetaminofén) (ver sección «Posología y forma de administración»).

Las recomendaciones para el tratamiento de las reacciones a la infusión dependen del tipo y gravedad de la reacción (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de reacciones a la infusión que pongan en peligro la vida, se debe interrumpir inmediata y permanentemente el uso de Ocrevus® y se debe proporcionar tratamiento de soporte adecuado. En caso de reacciones a la infusión menos graves, el tratamiento debe incluir la interrupción temporal de la infusión, la reducción de la velocidad de infusión y/o la administración de tratamiento sintomático.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, incluyendo infecciones potencialmente mortales o letales, bacterianas, virales, parasitarias y fúngicas en pacientes que recibieron Ocrevus®. Se ha observado un riesgo aumentado de infecciones (incluyendo infecciones bacterianas, fúngicas y virales nuevas o reactivadas, graves o letales) en pacientes durante y después del tratamiento con fármacos anti-CD20 que provocan la depleción de linfocitos B.

Un número mayor de pacientes que recibieron tratamiento con Ocrevus® presentaron infecciones en comparación con aquellos que recibieron Rebif o placebo. En estudios de esclerosis múltiple recidivante, el 58 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® desarrollaron una o más infecciones en comparación con el 52 % de los pacientes que recibieron Rebif. En el estudio de esclerosis múltiple primaria progresiva, el 70 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® desarrollaron una o más infecciones en comparación con el 68 % de los pacientes que recibieron placebo. El uso de Ocrevus® incrementa el riesgo de infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones de la piel e infecciones relacionadas con el virus del herpes (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de Ocrevus® no se asoció con un riesgo aumentado de infecciones graves en pacientes con esclerosis múltiple en estudios controlados.

Se debe posponer la administración de Ocrevus® en pacientes con infección activa hasta que la infección haya sido tratada.

Infecciones respiratorias

Un número mayor de pacientes que recibieron tratamiento con Ocrevus® presentaron infecciones respiratorias en comparación con los pacientes que recibieron Rebif o placebo. En estudios de esclerosis múltiple recidivante, el 40 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® presentaron infecciones de las vías respiratorias superiores en comparación con el 33 % de los pacientes que recibieron Rebif, y el 8 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® presentaron infecciones de las vías respiratorias inferiores en comparación con el 5 % de los pacientes que recibieron Rebif. En estudios de esclerosis múltiple primaria progresiva, el 49 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® presentaron infecciones de las vías respiratorias superiores en comparación con el 43 % de los pacientes que recibieron placebo, y el 10 % de los pacientes que recibieron Ocrevus® presentaron infecciones de las vías respiratorias inferiores en comparación con el 9 % de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderada intensidad y principalmente correspondieron a infecciones de las vías respiratorias superiores y bronquitis.

Herpes

En estudios clínicos con control activo (esclerosis múltiple recidivante), se notificaron infecciones por herpes con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Ocrevus® que en aquellos que recibieron Rebif, incluyendo herpes zóster (2,1 % frente a 1 %), herpes simple (0,7 % frente a 0,1 %), herpes oral (3 % frente a 2,2 %), herpes genital (0,1 % frente a 0 %) e infección por virus del herpes (0,1 % frente a 0 %). La mayoría de las infecciones fueron de intensidad leve o moderada.

En un estudio clínico controlado con placebo (esclerosis múltiple primaria progresiva), se notificó herpes oral con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Ocrevus® que en aquellos que recibieron placebo (2,7 % frente a 0,8 %).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos graves de infecciones por virus del herpes simple y virus del herpes zóster en pacientes que recibieron Ocrevus®, incluyendo infecciones del sistema nervioso central (encefalitis y meningitis), infecciones intraoculares e infecciones diseminadas de la piel y tejidos blandos. Las infecciones graves por herpes pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Ocrevus®. Algunos casos fueron potencialmente mortales.

En caso de infección por herpes grave, se debe suspender o posponer el tratamiento con Ocrevus® hasta la resolución de la infección y se debe administrar tratamiento adecuado.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de LMP en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron tratamiento con Ocrevus®.

La LMP es una infección vírica oportunista del cerebro causada por el virus de John Cunningham (JC), que normalmente afecta solo a pacientes con el sistema inmunitario debilitado y que generalmente conduce a la muerte o a una discapacidad grave. La LMP se desarrolló en pacientes tratados con Ocrevus® que previamente no habían recibido natalizumab (cuyo uso se sabe que se asocia con LMP), que no habían recibido ningún medicamento inmunosupresor o inmunomodulador asociado con riesgo de LMP antes o durante el tratamiento con Ocrevus®, y que no tenían alteraciones sistémicas conocidas actuales que pudieran conducir a una disfunción inmunitaria.

La infección por el virus JC que condujo a LMP también se ha observado en pacientes que recibieron tratamiento con otros anticuerpos anti-CD20 y con otros medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

En caso de presentarse los primeros signos o síntomas que sugieran LMP, se debe suspender Ocrevus® y realizar las pruebas diagnósticas necesarias. Los síntomas típicos asociados con LMP son variados, progresan durante días/semanas e incluyen debilidad progresiva de un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteraciones visuales y cognitivas, memoria y orientación, que conducen a confusión mental y cambios de personalidad.

Las alteraciones detectadas mediante resonancia magnética (RM) pueden observarse antes de la aparición de signos o síntomas clínicos. Se han notificado casos de LMP diagnosticados mediante alteraciones detectadas en RM y detección del ADN del virus de John Cunningham en el líquido cefalorraquídeo, en ausencia de signos y síntomas clínicos específicos de LMP, en pacientes que recibieron otros medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple cuyo uso se asocia con LMP. En muchos de estos pacientes, posteriormente aparecieron síntomas de LMP. Por lo tanto, puede ser útil el monitoreo mediante RM en caso de signos que puedan indicar LMP, y cualquier alteración sospechosa debe desencadenar una evaluación adicional para diagnosticar LMP lo antes posible. Tras la interrupción del tratamiento de la esclerosis múltiple con otros medicamentos asociados con LMP, se ha notificado una menor tasa de mortalidad y morbilidad relacionadas con LMP en pacientes inicialmente asintomáticos al momento del diagnóstico, en comparación con pacientes que presentaban signos y síntomas clínicos característicos al momento del diagnóstico.

No se sabe si estas diferencias están relacionadas con la detección temprana de LMP y la interrupción del tratamiento de la esclerosis múltiple, o si se deben a diferencias en la evolución de la enfermedad en estos pacientes.

En caso de confirmación de LMP, se debe interrumpir el tratamiento con Ocrevus®.

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

Se han notificado reactivaciones de hepatitis B en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron tratamiento con Ocrevus® durante el período poscomercialización. Se han observado casos de hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte como consecuencia de la reactivación del VHB en pacientes que recibieron tratamiento con anticuerpos anti-CD20. Se debe realizar un cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus®. No se debe utilizar Ocrevus® en pacientes con VHB activo, confirmado por resultados positivos en las pruebas de HBsAg y anti-VHB. Los pacientes con resultado negativo en la detección del antígeno de superficie [HBsAg] y resultado positivo en la detección de anticuerpos contra el antígeno nuclear del VHB [HBcAb+] o pacientes portadores de VHB [HBsAg+] deben ser evaluados por especialistas en enfermedades hepáticas antes y durante el tratamiento.

Potencial aumento del efecto inmunosupresor en combinación con otros inmunosupresores

Al utilizar Ocrevus® tras una terapia inmunosupresora o al administrar terapia inmunosupresora tras el tratamiento con Ocrevus®, se debe considerar la posibilidad de efectos inmunosupresores potencialmente aumentados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se ha estudiado el uso de Ocrevus® en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Vacunación

Todas las inmunizaciones deben realizarse de acuerdo con las recomendaciones de vacunación y al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus®.

Ocrevus® puede afectar la eficacia de las vacunas inactivadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas o vivas atenuadas tras el tratamiento con Ocrevus®, y no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas o vivas durante el tratamiento ni hasta que se recupere el recuento de linfocitos B.

Vacunación de lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con Ocrevus® durante el embarazo

No se deben administrar vacunas vivas o vivas atenuadas a lactantes cuyas madres recibieron Ocrevus® durante el embarazo hasta que se confirme la recuperación del recuento de linfocitos B mediante la determinación del recuento de linfocitos B CD19+. La depleción del recuento de linfocitos B en estos lactantes puede aumentar los riesgos asociados con el uso de vacunas vivas o vivas atenuadas.

Puede considerarse la administración de vacunas inactivadas antes de la recuperación del recuento de linfocitos B. En tal caso, se debe considerar la evaluación de la respuesta inmunitaria a la vacunación, incluyendo la consulta con un especialista calificado para evaluar si se logró una respuesta inmunitaria protectora (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Disminución de los niveles de inmunoglobulinas

Como se espera con cualquier terapia anti-linfocitos B, el tratamiento con Ocrevus® se asocia con una disminución de los niveles de inmunoglobulinas. Los datos acumulados de los estudios clínicos con Ocrevus® (formas recidivantes de esclerosis múltiple y forma primaria progresiva de esclerosis múltiple) y sus extensiones abiertas (exposición de aproximadamente 7 años) mostraron una relación entre niveles bajos de inmunoglobulina G (IgG < límite inferior normal) y un aumento en la frecuencia de infecciones graves. Es necesario monitorear los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas séricas durante y después del tratamiento con Ocrevus® hasta la recuperación del recuento de linfocitos B, especialmente en caso de infecciones graves recurrentes. Debe considerarse la interrupción prematura del tratamiento con Ocrevus® en pacientes con infecciones oportunistas graves o infecciones graves recurrentes y cuando la hipogammaglobulinemia prolongada requiera administración intravenosa de inmunoglobulinas (ver sección «Reacciones adversas»).

Neoplasias malignas

Existe un posible riesgo aumentado de neoplasias malignas con el uso de Ocrevus®. En estudios controlados, las neoplasias malignas, incluyendo cáncer de mama, se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Ocrevus®. El cáncer de mama ocurrió en 6 de 781 mujeres que recibieron Ocrevus® y en ninguna de las 668 mujeres que recibieron Rebif o placebo. Los pacientes deben seguir las recomendaciones estándar de cribado para detectar cáncer de mama.

Colitis inmuno-mediada

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de colitis inmuno-mediada, que incluyen colitis grave con inicio agudo, en pacientes que recibieron Ocrevus®. Algunos casos de colitis fueron graves, requirieron hospitalización y algunos pacientes necesitaron cirugía. Muchos de estos pacientes requirieron corticosteroides sistémicos. El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de síntomas en estos casos varió desde varias semanas hasta años. Durante el tratamiento con Ocrevus®, se debe observar a los pacientes para detectar posibles signos de colitis inmuno-mediada, y ante la presencia de signos o síntomas como diarrea nueva o persistente u otros síntomas gastrointestinales, se deben evaluar inmediatamente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Ocrevus® y durante 6 meses después de la última infusión.

Ocrevus® es un anticuerpo monoclonal humanizado (inmunoglobulina, subtipo G1), y se sabe que las inmunoglobulinas atraviesan la barrera placentaria. No existen datos adecuados sobre el riesgo para el desarrollo fetal asociado con el uso de Ocrevus® en mujeres embarazadas. Sin embargo, se han notificado depleción transitoria de linfocitos B periféricos y linfopenia en lactantes cuyas madres recibieron otros anticuerpos anti-CD20 durante el embarazo. El recuento de linfocitos B en lactantes tras el uso de Ocrevus® en madres no se ha estudiado en ensayos clínicos. La duración potencial de la depleción de linfocitos B en estos lactantes, así como el impacto de esta depleción en la eficacia y seguridad de la vacunación, son desconocidos (ver sección «Características de uso»).

Tras la administración de ocrelizumab a monos embarazados en dosis similares o superiores a las utilizadas clínicamente, se observó un aumento de la mortalidad perinatal, depleción de las poblaciones de linfocitos B, toxicidad renal, médula ósea y testículos en la descendencia, sin toxicidad observada en la madre.

En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente. El riesgo basal de malformaciones congénitas importantes y abortos espontáneos en esta población no se conoce.

Tras la infusión intravenosa de Ocrevus® en monos durante la organogénesis (dosis de carga de 15 o 75 mg/kg en los días de gestación 20, 21 y 22, seguida de dosis semanales de 20 o 100 mg/kg), se observó depleción de linfocitos B en tejidos linfoides (bazo y ganglios linfáticos) en los fetos con ambas dosis. La administración intravenosa de Ocrevus® (tres dosis de carga diarias de 15 o 75 mg/kg seguidas de dosis semanales de 20 o 100 mg/kg) a monos embarazados durante el período de organogénesis y el período neonatal provocó mortalidad perinatal (en algunos casos asociada con infecciones bacterianas), toxicidad renal (glomerulopatía e inflamación), formación de folículos linfoides en la médula ósea y marcada disminución del número de linfocitos B circulantes en recién nacidos. La causa de las muertes neonatales es desconocida; sin embargo, en ambos recién nacidos se detectó infección bacteriana. Se observó una reducción del peso testicular en recién nacidos tras la administración de la dosis alta.

No se identificó una dosis sin efectos adversos sobre el desarrollo fetal; las dosis estudiadas en monos fueron 2 y 10 veces superiores a la dosis recomendada para humanos (600 mg), calculadas en mg/kg de peso corporal.

Lactancia

No existen datos sobre la presencia de ocrelizumab en la leche materna humana, su impacto en lactantes amamantados o su efecto sobre la producción de leche. Ocrelizumab se excretó en la leche de monos que recibieron ocrelizumab. La IgG humana se excreta en la leche materna humana. No se sabe si existe la posibilidad de que la absorción de ocrelizumab provoque depleción de linfocitos B en lactantes. Se debe considerar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, la necesidad clínica del tratamiento con Ocrevus® para la madre y el riesgo de efectos adversos en el lactante por la lactancia debido al uso de Ocrevus® o a la enfermedad subyacente de la madre.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

Ocrevus® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Evaluación antes de la primera dosis de Ocrevus®

Tamizaje para el virus de la hepatitis B

Antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus® se debe realizar un tamizaje para el virus de la hepatitis B (VHB). Ocrevus® está contraindicado en pacientes con infección activa por VHB confirmada mediante resultados positivos en las pruebas de HBsAg y anti-VHB. En pacientes con resultado negativo en la detección del antígeno de superficie [HBsAg] y resultado positivo en la detección de anticuerpos contra el antígeno nuclear del VHB [HBcAb+] o en pacientes portadores del VHB [HBsAg+], se debe consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar y durante el tratamiento (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Inmunoglobulinas séricas

Antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus® se debe realizar la determinación cuantitativa de inmunoglobulinas séricas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus®, los pacientes con niveles bajos de inmunoglobulinas séricas deben consultar con un especialista en inmunología.

Vacunación

Dado que la vacunación con vacunas vivas atenuadas o vacunas vivas no se recomienda durante el tratamiento ni después de su interrupción hasta que se haya recuperado el recuento de células B, todas las vacunaciones deben administrarse de acuerdo con las recomendaciones de inmunización y al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento con Ocrevus® en caso de vacunas vivas o vivas atenuadas, y si es posible, al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con Ocrevus® en caso de vacunas inactivadas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Preparación antes de cada infusión

Evaluación de infecciones

Antes del inicio de cada infusión de Ocrevus® se debe verificar si el paciente presenta infecciones activas. Si existe una infección activa, la administración de Ocrevus® debe posponerse hasta la recuperación del paciente (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Premedicación recomendada

Se debe administrar una premedicación con 100 mg de metilprednisolona (o un corticoide equivalente) por vía intravenosa aproximadamente 30 minutos antes del inicio de cada infusión de Ocrevus® con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión (ver sección «Propiedades farmacológicas»). También se debe administrar una premedicación con antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina) aproximadamente entre 30 y 60 minutos antes del inicio de cada infusión de Ocrevus® para reducir aún más la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Asimismo, se puede considerar la administración adicional de medicamentos antipiréticos (por ejemplo, paracetamol).

Recomendaciones sobre dosificación y administración

Ocrevus® debe administrarse bajo estricta supervisión de personal médico experimentado y con acceso a los recursos médicos adecuados en caso de presentarse reacciones graves, tales como reacciones graves relacionadas con la infusión.

• Dosis inicial: 300 mg como infusión intravenosa. La segunda dosis de 300 mg como infusión intravenosa se administra 2 semanas después.
• Dosis siguientes: 600 mg como infusión intravenosa cada 6 meses.
• Se debe observar al paciente durante al menos una hora tras finalizar la infusión (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Si el paciente no ha presentado ninguna reacción grave relacionada con la infusión durante ninguna infusión previa de Ocrevus®, la duración de las infusiones posteriores puede reducirse (2 horas) (ver tabla 1, variante 2) (ver sección «Reacciones adversas»).

Tabla 1

Dosis recomendadas, velocidad de infusión y duración de la infusión para pacientes con esclerosis múltiple recidivante y progresiva primaria

1 El solución del medicamento Ocrevus® para perfusión intravenosa se prepara diluyendo el medicamento en una bolsa de perfusión que contiene solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, hasta alcanzar una concentración del medicamento de aproximadamente 1,2 mg/ml.

2 La siguiente dosis subsiguiente debe administrarse a los 6 meses tras la perfusión de la primera dosis inicial.

3 La duración de la perfusión puede prolongarse si se interrumpe o se reduce la velocidad de perfusión (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

4 Véase la sección «Reacciones adversas».

Dosis retrasadas o perdidas

Si se omite una perfusión programada de Ocrevus®, la perfusión de Ocrevus® debe administrarse tan pronto como sea posible, sin esperar la fecha de la siguiente dosis programada. Debe revisarse el calendario de dosificación y la siguiente dosis administrarse a los 6 meses tras la administración de la dosis omitida. Las dosis de Ocrevus® deben administrarse con un intervalo mínimo de 5 meses (véase «Instrucciones de uso y dosis»).

Modificación de la dosis por reacciones de perfusión

La modificación de la dosis por reacciones de perfusión depende de su gravedad.

Reacciones de perfusión que pongan en peligro la vida

Debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y debe suspenderse definitivamente el tratamiento con Ocrevus® si aparecen signos de reacciones de perfusión que pongan en peligro la vida o que causen discapacidad (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe administrarse el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones de perfusión graves

Debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y, si es necesario, administrarse el tratamiento de soporte adecuado (véase «Precauciones de uso»). La perfusión solo debe reanudarse tras la desaparición de todos los síntomas. Al reanudar la perfusión, debe iniciarse a la mitad de la velocidad con la que se produjo la reacción de perfusión. Si esta velocidad es bien tolerada, debe aumentarse la velocidad de perfusión según se describe en la tabla 1. Este cambio en la velocidad de administración provocará un aumento en la duración total de la perfusión, pero no alterará la dosis total.

Reacciones de perfusión leves o moderadas

Debe reducirse la velocidad de perfusión a la mitad de la velocidad con la que se produjo la reacción de perfusión y continuar la perfusión a esta velocidad reducida durante al menos 30 minutos (véase la sección «Precauciones de uso»). Si esta velocidad es bien tolerada, debe aumentarse la velocidad de perfusión según se indica en la tabla 1. Este cambio en la velocidad de administración provocará un aumento en la duración total de la perfusión, pero no alterará la dosis total.

Preparación y almacenamiento de la solución perfusible diluida

Preparación

Ocrevus® debe diluirse por personal sanitario siguiendo las normas de asepsia. Para la preparación de la solución perfusible diluida deben utilizarse una aguja y una jeringa estériles.

Antes de la administración, el medicamento debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas mecánicas y cambios de color. No utilice la solución si presenta un color alterado o si contiene partículas visibles. No agite.

Extraiga la dosis necesaria y dilúyala en una bolsa de perfusión que contenga solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, hasta alcanzar una concentración del medicamento de aproximadamente 1,2 mg/ml.

• Extraiga 10 ml (300 mg) de Ocrevus® e introdúzcalos en 250 ml.
• Extraiga 20 ml (600 mg) de Ocrevus® e introdúzcalos en 500 ml.

No utilice otros disolventes para diluir Ocrevus®, ya que no se ha estudiado el uso de otros disolventes. El medicamento en el vial no contiene conservantes y está destinado únicamente para uso único.

Almacenamiento de la solución para perfusión

Antes de comenzar la perfusión intravenosa, el contenido de la bolsa de perfusión debe estar a temperatura ambiente.

La solución para perfusión preparada debe usarse inmediatamente. Si la solución para perfusión preparada no se utiliza inmediatamente, puede almacenarse durante 24 horas en refrigerador a una temperatura de 2-8 °C y durante 8 horas a temperatura ambiente hasta 25 °C, incluyendo el tiempo de perfusión. Si la perfusión intravenosa no puede completarse el mismo día, la solución restante debe desecharse.

Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

No se ha observado incompatibilidad entre Ocrevus® y bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) y poliolefina (PO), ni con sistemas de perfusión intravenosa.

Administración

La solución perfusible diluida debe administrarse a través de un sistema de perfusión independiente con filtro integrado de poro 0,2 o 0,22 micrómetros.

Eliminación del medicamento no utilizado/medicamento cuyo periodo de validez ha expirado

Debe minimizarse la entrada de medicamentos al medio ambiente. Los medicamentos no deben eliminarse por las aguas residuales ni desecharse con la basura doméstica.

Debe utilizarse un sistema de recogida establecido (si está disponible).

En cuanto al uso y eliminación de jeringas y otros objetos médicos punzantes, deben seguirse estrictamente las siguientes recomendaciones:

• Las agujas y las jeringas nunca deben reutilizarse.
• Todas las agujas y jeringas usadas deben colocarse en un contenedor para objetos punzantes (contenedor desechable resistente a perforaciones).

Debe seguirse la normativa local sobre el procedimiento de eliminación del medicamento no utilizado/medicamento cuyo periodo de validez ha expirado.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con Ocrevus® no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes.

Pediátricos

La seguridad y eficacia de Ocrevus® en niños no han sido establecidas.

Sobredosis

Existe una experiencia limitada en estudios clínicos con dosis superiores a las dosis aprobadas para la administración intravenosa de Ocrevus®. La dosis más alta estudiada en pacientes con esclerosis múltiple fue de 2000 mg, administrada como dos dosis separadas de 1000 mg cada una, por vía intravenosa en perfusión con un intervalo de 2 semanas (ensayo de fase II de selección de dosis en esclerosis múltiple recurrente). Las reacciones adversas observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad de Ocrevus® en los estudios fundamentales. No existe antídoto específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y debe vigilarse al paciente en busca de reacciones a la perfusión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se describen con mayor detalle en la sección «Precauciones de uso»:

• Reacciones de infusión.
• Infecciones.
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Disminución de los niveles de inmunoglobulinas.
• Neoplasias malignas.
• Colitis inmuno-mediada.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia observada en estudios clínicos de otro fármaco, y puede no reflejar la frecuencia observada en la práctica clínica habitual.

La seguridad del medicamento Ocrevus® se ha evaluado en 1311 pacientes en estudios clínicos de esclerosis múltiple: 825 pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple participaron en estudios clínicos controlados con tratamiento activo y 486 pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva participaron en un estudio controlado con placebo.

Reacciones adversas en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple

En los estudios clínicos controlados con tratamiento activo (estudio 1 y 2), 825 pacientes con esclerosis múltiple recidivante recibieron Ocrevus® a una dosis de 600 mg por vía intravenosa cada 24 semanas (el tratamiento inicial se administró como dos infusiones separadas de 300 mg en las semanas 0 y 2). La exposición total durante los períodos controlados de 96 semanas de tratamiento fue de 1448 paciente-años. Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios de esclerosis múltiple recidivante (frecuencia ≥ 10 %) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores y reacciones de infusión. En la tabla 2 se presenta un resumen de las reacciones adversas que se presentaron en los estudios de esclerosis múltiple recidivante (estudio 1 y 2).

Tabla 2

Reacciones adversas en adultos con esclerosis múltiple recidivante que ocurrieron con una frecuencia de al menos 5 % y superior a la observada con el fármaco Rebif

1 La primera dosis se administró como dos infusiones separadas de 300 mg en las semanas 0 y 2.

Reacciones adversas en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva

En un estudio clínico controlado con placebo (estudio 3), 486 pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva recibieron un ciclo del medicamento Ocrevus® (600 mg de Ocrevus® en forma de dos infusiones separadas de 300 mg cada una con un intervalo de 2 semanas) por vía intravenosa cada 24 semanas, y 239 pacientes recibieron placebo por vía intravenosa. La exposición total durante el período controlado del tratamiento fue de 1416 pacientes-año, con una duración media del tratamiento de 3 años.

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio de esclerosis múltiple primaria progresiva (frecuencia ≥ 10 %) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, reacciones relacionadas con la infusión, infecciones de la piel e infecciones de las vías respiratorias inferiores. En la tabla 3 se presenta un resumen de las reacciones adversas observadas en el estudio de esclerosis múltiple primaria progresiva (estudio 3).

Tabla 3

Reacciones adversas en pacientes adultos con esclerosis múltiple primaria progresiva que ocurrieron con una frecuencia de al menos 5 % y que fueron más altas que con el placebo

1 Dosis del medicamento Ocrevus® (600 mg administrados como dos infusiones de 300 mg con un intervalo de 2 semanas).

Reacciones adversas en pacientes que recibieron infusiones de 2 horas de duración

El estudio 4 fue diseñado para determinar el perfil de seguridad de infusiones más cortas (2 horas) del medicamento Ocrevus® en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente que no habían experimentado reacciones de infusión graves durante la infusión previa de Ocrevus®. En este estudio, la frecuencia, intensidad y síntomas de las reacciones de infusión fueron similares a los observados con infusiones de 3,5 horas de duración.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

Disminución de los niveles de inmunoglobulinas

El medicamento Ocrevus® redujo los niveles totales de inmunoglobulinas, siendo la disminución más pronunciada en los niveles de IgM. La reducción de los niveles de IgG se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves.

En los estudios controlados activamente (esclerosis múltiple recidivante) (estudios 1 y 2), los niveles basales de IgG, IgA e IgM por debajo del límite inferior del rango normal (LIR) se observaron en 0,5 %, 1,5 % y 0,1 % de los pacientes tratados con Ocrevus®, respectivamente. Tras el tratamiento, la frecuencia de disminución de los niveles de IgG, IgA e IgM por debajo del LIR a las 96 semanas fue del 1,5 %, 2,4 % y 16,5 %, respectivamente.

En el estudio controlado con placebo (esclerosis múltiple primaria progresiva) (estudio 3), los niveles basales de IgG, IgA e IgM por debajo del LIR se observaron en 0,0 %, 0,2 % y 0,2 % de los pacientes tratados con Ocrevus®, respectivamente. Tras el tratamiento, la frecuencia de disminución de los niveles de IgG, IgA e IgM por debajo del LIR a las 120 semanas fue del 1,1 %, 0,5 % y 15,5 %, respectivamente.

Los datos combinados de los estudios clínicos con Ocrevus® (formas recidivantes de esclerosis múltiple y forma primaria progresiva de esclerosis múltiple) y sus extensiones abiertas (exposición de aproximadamente 7 años) mostraron una relación entre la disminución de los niveles de IgG y el aumento de la frecuencia de infecciones graves. El tipo, gravedad, momento de aparición desde el inicio del tratamiento, duración y resultado de las infecciones graves observadas durante episodios con niveles de inmunoglobulinas por debajo del LIR fueron similares a los de las infecciones graves en general observadas en pacientes tratados con Ocrevus®.

Disminución del número de neutrófilos

En el estudio clínico de esclerosis múltiple primaria progresiva (estudio 3), la disminución del número de neutrófilos se observó en el 13 % de los pacientes tratados con Ocrevus®, en comparación con el 10 % de los pacientes del grupo placebo. La disminución del número de neutrófilos se observó principalmente una sola vez en pacientes individuales tratados con Ocrevus®, y se mantuvo en el rango entre el LIR – 1,5 × 10⁹/l y 1 × 10⁹/l.

En general, en el 1 % de los pacientes del grupo tratado con Ocrevus® el número de neutrófilos fue inferior a 1 × 10⁹/l, sin que esto se asociara con infecciones.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de desarrollo de inmunogenicidad. Los datos sobre inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad de los métodos de ensayo utilizados. Además, varios factores, como el manejo de las muestras, el momento de la toma de muestras, interferencias medicamentosas, uso concomitante de otros medicamentos y la enfermedad subyacente, pueden influir en la frecuencia de resultados positivos en las pruebas. Por lo tanto, la comparación de la frecuencia de formación de anticuerpos contra Ocrevus® con la de otros medicamentos podría llevar a interpretaciones erróneas.

Los pacientes en los estudios de esclerosis múltiple (estudios 1, 2 y 3) fueron evaluados en diferentes momentos (al inicio del estudio y cada 6 meses tras el inicio del tratamiento durante el estudio) respecto a la presencia de anticuerpos contra el medicamento (ATA). De los 1311 pacientes que recibieron Ocrevus®, aproximadamente 12 (~1 %) presentaron resultados positivos para ATA, de los cuales 2 pacientes tuvieron resultados positivos para anticuerpos neutralizantes. Estos datos son insuficientes para evaluar el impacto de los ATA sobre la seguridad y eficacia del uso de Ocrevus®.

Experiencia tras la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso poscomercialización de Ocrevus®. Dado que los informes sobre estas reacciones se reciben de forma voluntaria en una población de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Alteraciones gastrointestinales: colitis mediada por inmunidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Infecciones e infestaciones: infección grave por virus del herpes, leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver sección «Precauciones de uso»), babesiosis.

Alteraciones de la piel: pioderma gangrenoso.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

24 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de entre 2 y 8 °C en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Mantener fuera del alcance de los niños.

La solución preparada debe conservarse durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C y durante 8 horas a temperatura ambiente.

Envase.

10 ml de concentrado para solución para infusión en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza